38例西酞普蘭及相關(guān)制劑致不良反應(yīng)文獻分析

王勝鵬 ，郗昊，姚蕾

（中國食品藥品檢定研究院，北京 100050）

西酞普蘭是一種二環(huán)氫化酞類衍生物，為5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑，主要用于各種類型抑郁障礙（包括卒中后抑郁）的急性和長程治療。1998年9月在美國上市，1999年引入我國[1]。西酞普蘭由R-西酞普蘭和S-西酞普蘭以1∶1的比例組合而成，草酸艾司西酞普蘭片是從西酞普蘭中剔除R-對映體，僅含S 型對映體，2002年引自美國[2]，對5-HT轉(zhuǎn)運體（SERT）選擇性更強[3]。西酞普蘭及相關(guān)制劑可用于老年患者，也用于合并軀體疾病包括心血管病患者[4]。隨著研究的深入，西酞普蘭及相關(guān)制劑的臨床應(yīng)用進一步擴大，有關(guān)其不良反應(yīng)的報道也在增多。本文對西酞普蘭及相關(guān)制劑致不良反應(yīng)的文獻進行統(tǒng)計、歸納和分析，以探討其發(fā)生的一般規(guī)律和特點，供臨床用藥參考。

1 資料與方法

以“西酞普蘭”、“不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）和維普數(shù)據(jù)庫（VIP）1998年至2017年11月收錄的相關(guān)國內(nèi)期刊文獻。剔除資料不詳?shù)膱蟮?、重?fù)報道、二次文獻或綜述、試驗研究（動物實驗、毒理學(xué)研究、藥動學(xué)及藥效學(xué)研究），以及不符合我國不良反應(yīng)診斷標準的病例報道，共收集到西酞普蘭及相關(guān)制劑致不良反應(yīng)相關(guān)文獻34篇，共計38例患者。對納入文獻的ADR相關(guān)情況進行分析、歸納和總結(jié)，分析西酞普蘭及相關(guān)制劑致不良反應(yīng)與患者性別、年齡、原患疾病、給藥途徑與劑量、發(fā)生時間等的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 患者情況

2.1.1 性別與年齡分布

38例患者中，男16例，女22例，男女比例為1:1.35，最小年齡為18歲，最大為95歲。年齡分布見表1。

2.1.2 患者藥物過敏史

38例患者均無藥物過敏史。

2.2 用藥情況

2.2.1 給藥途徑

38例患者均采用口服給藥方式。

2.2.2 給藥劑量

38例患者中，最小給藥劑量為5mg，1/日（草酸艾司西酞普蘭），最大給藥劑量為40mg，1/日（氫溴酸西酞普蘭）。所有患者的給藥劑量均按照藥品說明書給予，沒有超劑量用藥情況。

2.2.3 合并用藥

38例患者中，有4例患者同時服用阿普唑侖，有1例患者同時服用頭孢呋辛鈉，有1例患者同時服用勞拉西泮，其余患者為單獨給藥。

2.2.4 用藥原因

38例患者應(yīng)用西酞普蘭及相關(guān)制劑的原因，以各種類型的抑郁癥、焦慮癥等疾病問題居多。詳見表2。

表2 38例患者原患疾病分布

2.3 不良反應(yīng)情況

2.3.1 不良反應(yīng)發(fā)生時間

西酞普蘭及相關(guān)制劑致不良反應(yīng)發(fā)生的時間長短不一，近半數(shù)患者在用藥2周內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)，時間分布見表3。

表3 38例患者不良反應(yīng)發(fā)生時間分布

2.3.2 不良反應(yīng)累及器官系統(tǒng)和臨床表現(xiàn)

西酞普蘭及相關(guān)制劑致不良反應(yīng)可以累及多個器官和系統(tǒng)，詳見表4。

2.3.3 不良反應(yīng)結(jié)果

表4 不良反應(yīng)累及器官系統(tǒng)和臨床表現(xiàn)

所有患者在不良反應(yīng)發(fā)生后，均逐步減量至停藥，換用舍曲林、文拉法辛、阿米替林、鹽酸丁螺環(huán)酮等抗抑郁和抗焦慮藥物，給予抗炎、抗過敏和糾正電解質(zhì)失衡等支持治療，所有患者在給與上述治療后均恢復(fù)正常。除2例患者未載明具體恢復(fù)時間外，其余36名患者均報道轉(zhuǎn)歸時間。其中，21例患者在7日內(nèi)恢復(fù)正常。相關(guān)數(shù)據(jù)詳見表5。

表5 不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸時間

3 討論

3.1 重點人群

統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，女性比例高于男性，但是目前沒有資料顯示西酞普蘭及相關(guān)制劑致不良反應(yīng)發(fā)生與性別有關(guān)，本文結(jié)果可能與病例數(shù)過少有關(guān)。中老年患者藥物清除率下降且多合并有基礎(chǔ)疾病，在給予抗抑郁藥物治療時，應(yīng)格外予以關(guān)注。而不良反應(yīng)報道病例中，50歲以上的患者有28例（71.79%），提示臨床應(yīng)用中可重點關(guān)注此類用藥人群。此外，西酞普蘭及相關(guān)制劑說明書中要求，西酞普蘭及相關(guān)制劑不推薦用于兒童及18歲以下少年，對于青少年（＜24歲）、肝腎功能不全者，有驚厥史或心臟病、甲狀腺疾病、電解質(zhì)紊亂及其他精神疾?。p相情感障礙）或自殺念頭者，應(yīng)慎用該藥。

3.2 不良反應(yīng)發(fā)生時間

分析統(tǒng)計結(jié)果顯示，17例（44.74%）患者的不良反應(yīng)發(fā)生在開始治療的第1～2周，提示在給藥初期，需要謹慎觀察患者臨床反應(yīng)；一般抗抑郁藥物起效緩慢，多數(shù)患者需要長療程給藥，而17例（44.74%）患者在給藥3周以后發(fā)生不良反應(yīng)，提示臨床應(yīng)用應(yīng)關(guān)注長期用藥的潛在不良反應(yīng)。

3.3 給藥途徑和給藥劑量

西酞普蘭相關(guān)制劑口服吸收良好，38例患者均采用口服給藥?？挂钟羲幬锲鹦枰欢ǖ臅r間，需要注意長療程用藥可能帶來的蓄積毒性。4例患者給藥初期即給予最大劑量，很快發(fā)生不良反應(yīng)，5例患者在增加給藥劑量后，先后出現(xiàn)不良反應(yīng)，提示臨床應(yīng)用該型抗抑郁藥物時，應(yīng)從小劑量開始，逐增劑量。中老患者受肝腎功能減退、藥物清除率下降，體脂分布導(dǎo)致藥物分布容積相應(yīng)改變等因素影響，需依據(jù)患者個體情況適當(dāng)調(diào)整給藥劑量。15例（39.47%）患者年齡在65歲以上，而西酞普蘭相關(guān)制劑說明書明確要求，65歲以上患者采用常規(guī)起始劑量的半量開始治療，每日最大劑量不應(yīng)超過常規(guī)起始劑量。

3.4 西酞普蘭及相關(guān)制劑致不良反應(yīng)發(fā)生的機制

西酞普蘭及相關(guān)制劑主要通過選擇性抑制5-HT的再攝取，增加突觸間隙5-HT濃度，從而增強中樞5-HT能神經(jīng)的功能，發(fā)揮抗抑郁作用，其與膽堿受體、組胺受體和腎上腺素受體幾乎無親和力。選擇性5-HT再攝取抑制劑類抗抑郁藥的主要副作用是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腸胃癥狀和性功能障礙[2]，西酞普蘭及相關(guān)制劑的不良反應(yīng)通常短暫而輕微，常見的不良反應(yīng)有口干便秘、惡心嘔吐、腹瀉、視物模糊、頭暈頭痛等，也可引起激素分泌紊亂及直立性低血壓等[1]。西酞普蘭通過阻斷 5-HT再攝取而擬5-HT 能，通過激動5-HT2A受體而抑制黒質(zhì)-紋狀體通路上的多巴胺釋放，引起諸如錐體外系和泌乳等不良反應(yīng)，但具體機制有待進一步研究[5]。西酞普蘭致癲癇的發(fā)生機理可能與其影響神經(jīng)元的酶代謝，使其不能維持膜電位的穩(wěn)定，腦內(nèi) GABA等抑制性遞質(zhì)減少，神經(jīng)元的興奮性增高有關(guān)[6]。西酞普蘭可致QTC 間期延長3.9ms，但是其機制尚不明確[2]。于彪等[7]研究表明，艾司西酞普蘭通過調(diào)節(jié)T淋巴細胞亞群比例，提高老年抑郁癥患者的免疫力，提高患者生活質(zhì)量，因此艾司西酞普蘭可能對血液系統(tǒng)其他血小板具有調(diào)節(jié)作用。艾司西酞普蘭所致血小板減少也可能與免疫機制有關(guān)，但相關(guān)機制尚未闡明[5,8]。

3.5 西酞普蘭及相關(guān)制劑致不良反應(yīng)的防治措施

為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，降低西酞普蘭及相關(guān)制劑用藥風(fēng)險，應(yīng)當(dāng)重點做好下述幾項工作：（1）應(yīng)個體化用藥，要全面考慮患者癥狀特點、年齡、軀體狀況、藥物耐受性、有無合并用藥等情況；（2）應(yīng)從小劑量開始給藥，逐漸增量，以減少不良反應(yīng)發(fā)生，提高患者依從性。如果小劑量療效不佳，可考慮依據(jù)不良反應(yīng)和患者情況，逐漸增至足量；（3）在用藥期間，應(yīng)予以患者情感關(guān)懷和密切觀察，以便及早發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。在不良反應(yīng)發(fā)生后，應(yīng)采取必要的治療措施，以改善癥狀；（4）因藥物不良反應(yīng)而需更換抗抑郁藥物時，應(yīng)當(dāng)逐漸減量，避免迅速停藥引發(fā)的不良反應(yīng)。（5）藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)加強藥物安全性研究工作，應(yīng)注意收集和研究臨床應(yīng)用中西酞普蘭及相關(guān)制劑的不良反應(yīng)及發(fā)生機制，必要時可采取修改說明書等方式，保證用藥安全。