宋田利 張一帆 張穎超 王 丹 張金香 徐景偉

(吉林大學白求恩第二醫(yī)院乳腺外科，長春 130041)

隨著器官移植技術(shù)的提高以及免疫抑制劑的廣泛應用，很大意義上增加移植器官或受者移植物的存活率。同時免疫抑制劑的廣泛應用卻增加了移植術(shù)后惡性腫瘤發(fā)生的風險。目前腎移植術(shù)后乳腺癌(Posttransplant breast cancer,PTBC)的發(fā)生率逐年升高,引起了學界的廣泛關(guān)注。由于其治療需同時考慮到乳腺癌和移植腎的功能，缺乏理論基礎，因此PTBC的治療成為臨床醫(yī)師們的棘手問題。有關(guān)此類群體的臨床研究較少，其治療策略尚未形成共識，亟需積累針對性的大規(guī)模臨床觀察和研究。本文擬探討和總結(jié)近年來腎移植術(shù)后乳腺癌的臨床特點、免疫抑制劑應用、治療等相關(guān)問題。

1 腎移植與乳腺惡性腫瘤

1.1腎移植術(shù)后惡性腫瘤 有學者提出腎移植術(shù)后患者惡性腫瘤的風險高于一般人群，腎移植患者的總體癌癥風險是一般群體的2.1倍，其中實體腫瘤風險是一般群體的1.6倍[1]。有研究報道1997年至2009年間7 153例腎移植患者，隨訪5年發(fā)現(xiàn)467(6.5%)例患有癌癥，最常見的癌癥類型是泌尿生殖器(124例，31.5%)，其次是移植后淋巴增生性疾病(n=79,20.1%)，黑素瘤(n=68,17.3%)，結(jié)直腸癌(n=37,9.4%)，前列腺癌(n=32，8.1%)，肺癌(26例，6.6%)和乳腺癌(15例，3.8%)[2]。Vegso等[3]研究報道了1973年至2007年間2 535例腎移植患者，188例(7.6%)患者發(fā)現(xiàn)195個惡性腫瘤，其中卡波西肉瘤、淋巴瘤、皮膚癌等腫瘤發(fā)生率較高于一般群體，肝、腎、甲狀腺等部位腫瘤分別可達3.25、6.77、8.95倍。Cheung等[4]統(tǒng)計分析了1972年至2011年間4 895腎移植患者，移植后腫瘤的整體標化發(fā)病率為2.94%，其中非霍奇金淋巴瘤、腎癌、膀胱癌較高。由此可見腎移植術(shù)后腫瘤的發(fā)病率高于一般群體，且存在某種類型的腫瘤高發(fā)傾向性。在英國，常見的是淋巴瘤、腎細胞癌等[5]。在澳大利亞地區(qū)皮膚癌的發(fā)生率非常高[6]。我國公開報道的1974年至2014年間 30 632例腎移植患者，術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤671例，惡性腫瘤發(fā)病率約2.19%，是一般人群的11.86倍，明顯高于一般人群，以泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)腫瘤高發(fā)[7]。由表1可見，腎移植術(shù)后惡性腫瘤的發(fā)病率各地區(qū)有所差別，我國惡性腫瘤發(fā)病率明顯低于西方等其他國家，這可能與我國免疫抑制劑使用劑量相對減低相關(guān)。腎移植術(shù)后惡性腫瘤的發(fā)病率及發(fā)病類型各地區(qū)報道不同，這可能與不同種族及免疫抑制劑需求量產(chǎn)生的差異性相關(guān)。

1.2腎移植術(shù)后乳腺癌 關(guān)于腎移植術(shù)后發(fā)生乳腺癌的臨床研究鮮見報道。Kasiske等[8]研究者調(diào)查了美國35 765例腎移植患者，發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后患者腫瘤發(fā)病率為14.9%，其中乳腺癌的發(fā)病率與一般群體相比高出2倍。Kato等[9]對750例腎移植患者進行長期隨訪發(fā)現(xiàn)9例確診為乳腺癌，從腎移植至確診間隔時間為148.7±37.1個月，腎移植術(shù)后確診乳腺癌的患者與一般群體比較隨著時間延長乳腺癌發(fā)生率無明顯改變，與免疫抑制劑持續(xù)使用導致惡性腫瘤發(fā)病率增加相矛盾，研究者認為每年體檢篩查對于乳腺癌的早期確診至關(guān)重要，腎移植術(shù)后乳腺癌患者早期治療可有良好預后。Buell等[10]回顧分析114例腎移植術(shù)后乳腺癌患者，認為腎移植術(shù)后乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與一般群體相比無明顯增高，免疫抑制劑可能沒有增加乳腺癌的發(fā)生率，可能是增加了乳腺癌的生物學侵襲性。由此可見，PTBC的發(fā)病率是否升高各研究觀點不一，亟需針對此類疾病的大規(guī)模臨床觀察和研究。

Agraharkar等[11]研究者分析了1 739例腎移植患者，發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后乳腺癌發(fā)病風險比一般群體略低，這可能是患者在器官移植前進行了詳細的醫(yī)學檢查導致排除高危險性患者所致。Kwak等[12]分析了2 139例腎移植患者數(shù)據(jù)，其研究資料顯示：11例發(fā)展成為乳腺癌，患者5年生存率：Ⅰ期97.7%、Ⅱ期92.9%、Ⅲ期78.6%、Ⅳ期49.9%，Ⅲ期患者預期5年生存率為66.7%，與總體乳腺癌患者比較無明顯統(tǒng)計學差異，因此研究者認為PTBC患者預后與一般群體相當，免疫抑制劑的使用并不會對乳腺癌產(chǎn)生不利影響。器官移植患者乳腺癌的發(fā)病率與同年齡階段的一般群體相當，但結(jié)果一般較差[13]。

2 免疫抑制劑與乳腺惡性腫瘤

大多數(shù)人認為隨著免疫抑制劑的總劑量和使用時間的增加，腎移植術(shù)后惡性腫瘤發(fā)生率增加，這可能因為免疫抑制劑引起了DNA的改變和阻止了機體免疫監(jiān)測機制。Kasiske等[8]認為免疫抑制劑可能引起移植后患者DNA破壞和干擾正常DNA修復；此外，多數(shù)腫瘤的發(fā)生也與移植術(shù)后的病毒感染有關(guān)。Hibberd等[23]認為免疫抑制劑的使用增加PTBC的發(fā)病率。乳腺癌發(fā)病率的差異性確切原因尚不明確，有學者認為移植術(shù)后患者乳腺癌發(fā)病率與免疫抑制劑直接相關(guān)[24]。

2.1環(huán)孢素A (CsA) 環(huán)孢素是目前腎移植術(shù)后免疫抑制劑的基石。它通過抑制機體免疫功能降低移植腎的免疫排斥反應，增加移植腎長期存活率。然而，CsA被發(fā)現(xiàn)具有致癌作用。研究顯示用CsA處理的動物中發(fā)生的腫瘤表現(xiàn)出細胞增殖增強和細胞凋亡減少，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)信號通路增強，(TGF-β)的表達增加，通過細胞自主性機制導致惡性腫瘤的產(chǎn)生[25,26]。此外，有研究證實環(huán)孢素A以鈣調(diào)磷酸酶非依賴性方式影響血管內(nèi)皮細胞以通過增加線粒體活性氧產(chǎn)生來促進腫瘤血管生成，促進腫瘤生長[27]。CsA通過CD8(+)T細胞降低T-bet依賴性癌癥免疫監(jiān)視可能導致移植受體的惡性腫瘤風險增加[28]。Seo等[29]研究了33例接受環(huán)孢素治療的女性腎移植患者，11例共發(fā)現(xiàn)46個乳房腫塊，通過病理學檢查發(fā)現(xiàn)腫物腺瘤或纖維囊性改變。某些研究比較分析了486例應用環(huán)孢素治療的腎移植患者和100例正常人群中乳腺腫瘤特點，發(fā)現(xiàn)腎移植患者中乳房腫瘤偏大、多發(fā)、密等特點[30]。由此可見，移植后惡性腫瘤的發(fā)生可能與環(huán)孢素的應用相關(guān)，環(huán)孢素可能同樣會作用于乳腺腺體導致腺瘤的危險性增加。

表1不同地區(qū)腎移植術(shù)后惡性腫瘤發(fā)病率

Tab.1Incidenceofcancerafterkidneytransplantindifferentregistries

Country(registry)TransplantyearNumberAllkidneytransplantsAnycancerBreastcancersCancerincidenceSlovakia[14]20172007-2015142185-6%Australia，NewZealand[2]20141997-20097153467156 5%Italy[1]20171997-201273575710 20%Czech[15]20161980-201679786-10 80%Taiwan[16]20162001-2012284718486 46%Japan[17]20161972-201375077910 26%Turkey[18]20152008-201221003041 43%Andalusia[19]20151979-201514501941913 38%Korea[20]20141989-2009236514095 70%Germany[21]20131966-20051882257-13 70%Australia，NewZealand[22]20071963-20041518316427910 80%China[7]20141974-201430632671192 19%

2.2嗎替麥考酚酯(Mycophenolate，MMF) MMF是干擾核酸生物合成的免疫制劑，同樣應用于腎移植術(shù)后抗排斥反應中。Jiyad等[31]研究發(fā)現(xiàn)MMF有致癌作用，與其他免疫抑制劑比較，MMF對腫瘤的發(fā)生影響較小，卡波西肉瘤除外。也有研究認為MMF與腎移植術(shù)后淋巴組織增生性疾病(PTLD)發(fā)展的風險獨立相關(guān)，其發(fā)生可能與移植術(shù)后的EB病毒的感染相關(guān)[32]。Robson等[33]研究者分析比較了來自兩個器官移植中心13 502例平均分為接受MMF治療(250例惡性腫瘤)和未接受MMF治療(322例惡性腫瘤)的兩組腎移植患者，發(fā)現(xiàn)MMF并未增加淋巴瘤或其他惡性腫瘤的發(fā)生率，甚至可能降低惡性腫瘤的發(fā)生率[33]。

2.3雷帕霉素抑制劑 (mammalian target of rapamycin inhibitor，m-TOR) 雷帕霉素抑制劑(如西羅莫司、依維莫司)是一種哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑，通過阻斷T淋巴細胞增殖發(fā)揮強有力的免疫抑制作用。雷帕霉素抑制劑在抗腫瘤方面，作用于PI3K-AKt-mTOR信號通路，抑制m-TOR的過度表達從而發(fā)揮其生物活性，調(diào)節(jié)重要的細胞代謝過程如控制細胞周期、細胞凋亡、翻譯、轉(zhuǎn)錄，有良好的抗腫瘤作用[34]。m-TOR抑制劑可作為有效的抗血管生存劑，通過抑制m-TOR降低VEGF表達，顯著抑制血管內(nèi)皮細胞生長，從而達到抗腫瘤血管生成的作用[35]。Piselli等[36]統(tǒng)計分析了意大利1997年至2007年間7 217例腎移植患者，發(fā)現(xiàn)使用 m-TOR抑制劑的腎移植患者比未使用的腎移植患者腫瘤發(fā)生率降低46%。

PI3K-AKt-mTOR信號通路，可存在于多種癌和其他疾病中，其通路中某個信號失調(diào)可激活m-TOR導致細胞生長不受控制。研究發(fā)現(xiàn)m-TOR通路的紊亂與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，抑制m-TOR能夠靶向治療乳腺癌。Bachelot 等[37]對絕經(jīng)后雌激素受體陽性、HER-2受體陰性的乳腺癌患者進行Ⅲ期臨床研究，試驗組54例患者采用他莫昔芬聯(lián)合依維莫司治療，對照組57例患者僅采用他莫昔芬治療，結(jié)果顯示依維莫司聯(lián)合他莫昔芬治療可提高患者的總體臨床治愈率、PFS及OS。雷帕霉素靶點抑制劑作為新型免疫抑制劑，已應用于腎臟等器官移植中，作為抗腫瘤藥物，在治療乳腺癌的研究進展中同樣發(fā)揮很大的應用價值。

3 腎移植術(shù)后乳腺癌死亡風險及預后

Ojo等分析美國腎移植患者的資料，1988年至1997年間死亡的腎移植患者中，36.1%死于心血管疾病，17.6%死于感染，9.2%死于腫瘤，隨著時間延長惡性腫瘤相關(guān)的死亡率則逐漸上升[38]。乳腺癌是全球女性常見實體腫瘤，亦是導致女性死亡的重要原因。實體器官移植患者乳腺癌的絕對風險和相對風險與一般人群相似，提示免疫抑制劑不一定會增加移植術(shù)后乳腺癌發(fā)生的風險[22]。然而，一旦發(fā)生癌癥，其預后往往較差[39]。Buell等[10]對114例腎移植術(shù)后乳腺癌患者進行長期隨訪，結(jié)果顯示：存活率：1年92%，3年74%，5年66%。5年生存率：Ⅰ期92%、Ⅱ期42%、Ⅲ期28%、Ⅳ期16%，研究者發(fā)現(xiàn)3期、4期乳腺癌比一般群體有更高的死亡率。一項臨床研究報告顯示：女性腎移植患者乳腺癌的死亡風險與同年齡段的一般乳腺癌患者群體相比至少增加兩倍[4]。腎移植患者較早出現(xiàn)晚期乳腺癌的可能性更大[39]。死亡風險增加及預后差等原因尚不清楚，很可能由于免疫抑制劑的使用提高癌癥的生物學侵襲性所致。

目前器官移植患者乳腺癌的篩查手段與一般群體相同。Kato等[17]隨訪了750例腎移植術(shù)后惡性腫瘤患者發(fā)現(xiàn)采取適當?shù)哪[瘤學的常規(guī)篩查是發(fā)現(xiàn)腫瘤早期階段的重要措施，同時采取及時的治療手段可降低患者死亡率，可見早期診斷、早期治療是改善預后的重要措施。

4 腎移植術(shù)后乳腺癌的處理

國內(nèi)研究者主張腎移植術(shù)后實體瘤應首選手術(shù)治療，輔以化療或放療[40]。KDIGO臨床實踐指南建議對于移植術(shù)后惡性腫瘤的治療可給予撤減免疫抑制劑處理[41]。免疫抑制劑在移植后惡性腫瘤的治療，應當在防止發(fā)生排斥反應的基礎上積極減少免疫抑制劑的劑量，國內(nèi)一般經(jīng)驗是減至原劑量的1/4～1/2[42]。部分研究者認為撤減免疫抑制劑可引起機體免疫力恢復，有助于機體殺滅腫瘤細胞，而且可引起對供體來源腫瘤細胞的排斥反應，從而殺滅腫瘤細胞；減量使用免疫抑制劑的治療效果和化療的效果無明顯差異[43]。有研究顯示正常劑量CsA對于低劑量CsA具有較高的致癌風險[44]。所以，適當減少環(huán)孢素的劑量可能降低移植后惡性腫瘤的發(fā)生風險。研究發(fā)現(xiàn)MMF在治療組織侵襲性巨細胞感染(CMV)的腫瘤可能性大，且MMF可阻止黏附受體依賴性腫瘤的進展[45,46]。雷帕霉素抑制劑通過抑制m-TOR的過度表達有良好的抗腫瘤作用，也可通過降低VEGF表達達到抗腫瘤血管生成的作用[34,35]。Piselli等[36]認為新型免疫抑制劑m-TOR抑制劑具有良好的抗腫瘤作用，可降低腎移植術(shù)后實體腫瘤的危險性。Alberu等[47]進行一項隨機多中心研究，將830名患者隨機分配為更換西羅莫司(n=555)或繼續(xù)CNI(n=275)，2年后發(fā)現(xiàn)更換西羅莫司組患者惡性腫瘤總數(shù)顯著低于CNI組(2.1比6.0，P<0.001)。ZEUS研究比較了環(huán)孢素和依維莫司為基礎的治療，發(fā)現(xiàn)使用環(huán)孢素組患者比依維莫司(1.6%)組惡性腫瘤發(fā)病率高(6.4%)[48]。因此，部分學者認為將免疫抑制劑更換為m-TOR免疫抑制劑可能降低腎移植術(shù)后患者惡性腫瘤的發(fā)生率。

僅有少數(shù)臨床研究報道PTBC的治療策略，目前腎移植術(shù)后乳腺癌患者的治療尚無統(tǒng)一的標準。Kwak等[12]研究者認為對于PTBC，其治療需要乳腺外科、器官移植中心、腎臟病科等多個學科共同參與。從表2中可見，腎移植術(shù)后乳腺癌的治療措施仍然是以外科手術(shù)為主，同時輔以化療、放療、內(nèi)分泌治療等的綜合治療。對于PTBC的化療，化療前需考慮移植腎的功能，化療藥物可能影響移植腎的功能。Luftner等[50]研究者認為化療藥物選擇中，沒有腎毒性使得紫杉類藥物成為腎功能不全患者的重要治療藥物。Gori等[51]研究者認為對于接受血液透析的慢性腎功能衰竭的乳腺癌患者，表柔比星可能是一種安全的輔助化療藥物的選擇。有文獻報道對于曾存在腎功能障礙的患者，抗HER-2的分子靶向治療通常不具有腎毒性，并且不會干擾免疫抑制劑的代謝或清除[52]。幾乎很少有文獻報道關(guān)于腎移植術(shù)后乳腺癌的內(nèi)分泌及放療的治療。

Self等[49]分析了PTBC患者14例,其中2例患者術(shù)后減少免疫抑制劑用量且未行化療，術(shù)后隨訪未發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)。然而，有學者總結(jié)分析了16 156例腎移植患者，隨機分為撤停、減量或更換m-TOR抑制劑組，發(fā)現(xiàn)撤停組和減量組增加了急性排斥反應發(fā)生率，撤停、減量免疫抑制劑對惡性腫瘤的發(fā)生無影響，m-TOR抑制劑使用雖然降低了感染率的發(fā)生，但也增加了急性排斥反應發(fā)生率[53]。Budde等[54]進行的一項多中心隨機對照試驗，實驗組154例患者于移植術(shù)后使用依維莫司，對照組146例患者使用環(huán)孢素，實驗發(fā)現(xiàn)依維莫司比環(huán)孢素更有效改善患者的腎小球濾過率，證實依維莫司有改善腎功能的作用，但移植后急性排斥反應的發(fā)生率高(10%比3%)。由此可見，撤停、減少或轉(zhuǎn)換免疫抑制方案可能增加機體對移植腎的急性排斥反應。Buell等[10]認為大量免疫抑制劑的使用可能沒有增加乳腺癌的發(fā)生率。部分研究者認為免疫抑制劑的使用對于乳腺癌的發(fā)生并沒有影響，改變免疫抑制的劑量對于腎移植術(shù)后的乳腺癌可能不是必要的，而且對于腎移植術(shù)后實體瘤減少免疫抑制劑的治療方案并沒有對照試驗[12,49]。截止目前，減少或撤停免疫抑制劑對于移植術(shù)后乳腺癌的治療效果仍然是未知，且撤停、減少或轉(zhuǎn)換免疫抑制的治療方案可能增加機體對移植腎的急性排斥反應。如果撤停免疫抑制劑必須不斷監(jiān)測移植物的功能，尤其術(shù)后早期，否則一旦爆發(fā)排斥反應，易造成移植物的喪失。

表2腎移植術(shù)后乳腺癌患者的治療

Tab.2Managementofbreastcancerinkidneytransplantrecipients

ReferencesNumberPatientsSurgeryChemotherapyEndocrinetherapyRadiotherapyBuell[10]114110 4726Self[49]14145-9Kwak[12]119652Kato[9]9804-Total148141---

綜上所述，腎移植術(shù)后惡性腫瘤的發(fā)病率高于一般群體，關(guān)于PTBC的發(fā)病率是否升高仍存在爭議。定期進行腫瘤篩查、早期診斷、早期治療是改善預后的重要措施。由于針對PTBC的臨床研究較少，其治療方案尚未形成共識，亟需積累針對性的大規(guī)模臨床觀察和研究。PTBC的治療需同時考慮到乳腺癌和移植腎功能，目前外科手術(shù)是主要治療手段，根據(jù)個體化治療輔以化療、放療、內(nèi)分泌治療等的綜合治療。免疫抑制劑在腎移植術(shù)后惡性腫瘤應用可根據(jù)個體化治療適當減少免疫抑制的劑量同時兼顧預防排斥反應的發(fā)生，免疫抑制劑在PTBC中的應用結(jié)論不一，有待進一步研究。PTBC的治療是多學科的，應有乳腺外科、器官移植中心、腎臟病科等多學科合作診斷，制定出個體化治療方案，將可能有效提高患者的治療效果。