宋 昱 隋 龍 汪 清 郭奇桑 高蜀君

(復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院宮頸科 上海 200011)

陰道上皮內(nèi)瘤變(vaginal intraepithelial neoplasia,VaIN)是陰道腫瘤的癌前病變,大多沒有癥狀,以往在臨床上并不多見,但近年來發(fā)病率呈上升趨勢[1]。其臨床診斷是難點之一,既往巴氏涂片檢查的設計針對宮頸而忽略了陰道,陰道的陰道鏡檢查也比宮頸困難。隨著液基細胞學和高危型人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)檢測的廣泛使用,在子宮切除的患者中也開始以液基細胞學來篩查陰道病變,但臨床上對于VaIN仍重視不足。目前國內(nèi)外僅有極少量文獻報道VaIN的細胞學和HPV篩查情況,缺乏兩者聯(lián)合篩查的大樣本研究。陰道鏡引導下陰道活檢是診斷VaIN的金標準,但不適合作為篩查手段。為進一步探討VaIN的細胞學和HPV篩查作用,評估其在VaIN診斷中的作用,以及VaIN合并宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)的情況,本文對在復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院近2年內(nèi)陰道鏡引導下活檢診斷VaIN的病例進行回顧性分析,現(xiàn)報道如下。

資 料 和 方 法

研究對象收集2014年1月至2015年12月在我院宮頸門診進行陰道鏡檢查并發(fā)現(xiàn)VaIN的患者。我院細胞學或HPV檢測結(jié)果異?；蛘呦律车啦∽冸S訪等患者予以安排在1個月內(nèi)進行陰道鏡檢查。陰道鏡檢查由宮頸科17名有經(jīng)驗的醫(yī)師進行操作,應用醋酸和碘試驗對下生殖道全面檢查,如有可疑病變則進行陰道鏡引導下活檢,標本送病理檢查。排除標準為臨床或病理學證實同時患有宮頸浸潤癌、陰道癌、陰道尖銳濕疣者。收集到陰道鏡下活檢為VaIN的患者共1 467例。

液基細胞學和HPV檢測使用美國豪洛杰公司新柏氏或美國碧迪醫(yī)療器械上海有限公司的液基細胞學檢測技術。液基細胞學結(jié)果包括正常、非典型鱗狀上皮細胞,不能明確意義(atypical squamous cells of undetermined significance,ASCUS)、非典型鱗狀上皮細胞,不能除外高度鱗狀上皮內(nèi)病變(atypical squamous cells,cannot rule out high-grade squamous intraepithelial lesions,ASC-H)、低度鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesions,LSIL)、高度鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesions,HSIL)。除結(jié)果為正常外,其他液基細胞學結(jié)果均視為陽性結(jié)果。HPV檢測使用的是德國凱杰公司的雜交捕獲2代法檢測16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68這13種高危HPV亞型。

收集資料(1)基本情況:年齡、陰道鏡前半年內(nèi)液基細胞學結(jié)果、陰道鏡前半年內(nèi)HPV結(jié)果、陰道鏡病理結(jié)果;(2)是否切除子宮,子宮切除患者的切除指征;(3)是否同時合并宮頸疾病和/或外陰疾病;(4)既往宮頸疾病史和/或外陰疾病史。

統(tǒng)計學方法采用SAS 9.3軟件處理數(shù)據(jù)。兩兩比較采用χ2檢驗,缺失值在統(tǒng)計時作刪除處理。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

陰道鏡資料陰道鏡檢查共56 819例,其中VaIN 1 467例,占2.6% (1 467/56 819)。VaIN患者中全子宮切除術后患者共310例,占VaIN病例總數(shù)的21.1% (310/1 467)。

病例分布及宮頸外陰合并癥情況陰道病變中VaINⅠ共1 227例,占陰道病變總數(shù)的83.6% (1 227/1 467);VaINⅡ～Ⅲ共240例,占陰道病變總數(shù)的16.4% (240/1 467)。VaIN患者中486例合并宮頸病變,18例合并外陰HSIL,其中10例為陰道、宮頸和外陰3部位病變。27.7% (407/1467)和5.4% (79/1467)的病例合并有CINⅠ、CINⅡ～Ⅲ。 表1為陰道鏡活檢病理診斷分布情況。

表1 VaIN患者陰道鏡活檢病理診斷分布Tab 1 Pathologic diagnosis under colposcopy directed biopsy of VaIN patients [n (%)]

年齡所有患者平均年齡(45.8±12.6)歲。VaINⅠ患者平均年齡(45.0±12.6)歲,VaINⅡ～Ⅲ患者平均年齡(49.9±11.6)歲,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);單純VaINⅠ患者平均年齡(45.7±12.3)歲,單純VaINⅡ～Ⅲ患者平均年齡(51.9±10.2)歲,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

子宮切除子宮切除患者共310例,其中VaINⅠ203例,VaINⅡ～Ⅲ 107例,平均年齡(53.4±9.4)歲?？呻S訪到子宮切除指征的患者278例,其中VaINⅠ181例,VaINⅡ～Ⅲ97例。子宮切除指征見表2。VaINⅠ和VaINⅡ～Ⅲ患者因?qū)m頸癌前病變或婦科腫瘤切除子宮的比例分別為84.0% (152/181)和95.9% (93/97),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 310例子宮切除術后VaIN患者子宮切除指征Tab 2 Indication of hysterectomy in 310 cases of VaIN patients after hysterectomy

液基細胞學檢測情況總體液基細胞學檢測:共獲得1 296例(88.3%)患者的液基細胞學檢測結(jié)果,171例(11.7%)患者的結(jié)果不詳,靈敏度為67.7% (877/1 296)。

表3 VaIN患者液基細胞學結(jié)果Tab 3 Results of cytology in VaIN patients

單純VaINⅠ患者液基細胞學檢測靈敏度為62.7%(461/735),單純VaINⅡ～Ⅲ患者液基細胞學檢測靈敏度為69.8%(104/149),差異無統(tǒng)計學意義。合并CIN的VaINⅠ患者液基細胞學檢測靈敏度為75.7%(268/354),合并CIN的VaINⅡ～Ⅲ患者液基細胞學檢測靈敏度為75.9%(44/58),差異無統(tǒng)計學意義。子宮切除術后VaIN患者的液基細胞學檢測情況見表4。VaINⅠ患者靈敏度為70.3% (135/192),VaINⅡ～Ⅲ患者靈敏度為74.5%(70/94),差異無統(tǒng)計學意義。

HPV檢測情況共獲得1 125例(76.7%)患者的HPV檢測結(jié)果(表5),342例(23.3%)患者的結(jié)果不詳,靈敏度為87.8% (988/1 125)。VaIN患者液基細胞學檢測情況見表3。

表4 子宮切除術后VaIN患者的細胞學結(jié)果Tab 4 Results of cytology in VaIN patients after hysterectomy

單純VaINⅠ患者HPV檢測靈敏度為84.5% (549/650),單純VaINⅡ～Ⅲ患者HPV檢測靈敏度為88.7%(110/124),差異無統(tǒng)計學意義。

合并CIN的VaINⅠ患者HPV檢測靈敏度為93.29% (278/298),高于單純VaINⅠ患者(P<0.05)。合并CIN的VaINⅡ～Ⅲ患者HPV檢測靈敏度為96.23%(51/53),與單純VaINⅡ～Ⅲ患者相比差異無統(tǒng)計學意義。

表5 VaIN患者子宮HPV結(jié)果

子宮切除術后VaIN患者HPV檢測情況見表6,VaINⅠ患者靈敏度為85.0% (142/167)。VaINⅡ～Ⅲ患者靈敏度為91.4%(74/81),差異無統(tǒng)計學意義。

液基細胞學、HPV檢測及聯(lián)合篩查的靈敏度的比較單純VaINⅠ患者中同時有細胞學及HPV檢測聯(lián)合篩查者612例,靈敏度為94.4%(578/612);單純VaINⅡ～Ⅲ患者中有115例聯(lián)合篩查,靈敏度為93.9%(108/115);合并CIN的VaINⅠ患者中有282例聯(lián)合篩查,靈敏度為97.9%(276/282);合并CIN的VaINⅡ～Ⅲ患者中有48例聯(lián)合篩查,靈敏度為100% (48/48);子宮切除術后VaINⅠ患者中有162例聯(lián)合篩查,靈敏度為97.5%(158/162);子宮切除術后VaINⅡ～Ⅲ患者中有74例聯(lián)合篩查,靈敏度為95.9% (71/74)。在以上6組患者中,每組HPV檢測和聯(lián)合篩查的靈敏度均高于液基細胞學(P<0.05)。在單純VaINⅠ、合并CIN的VaINⅠ、子宮切除術后VaINⅠ患者中,聯(lián)合篩查的靈敏度均高于HPV檢測(P<0.05)。比較結(jié)果見表7。

表7 VaIN患者細胞學、HPV檢測及聯(lián)合篩查的靈敏度比較Tab 7 Sensitivity of cytology,HPV and combined screening in VaIN patients [% (n/n)]

既往史VaIN患者的婦科既往史見表8。6.2% (91/1 467)、 14.0% (205/1 467)和 5.8% (85/1 467)的病例分別有CINⅠ、CINⅡ～Ⅲ和宮頸癌病史。

表8 VaIN患者婦科既往史Tab 8 Gynecological medical history of VaIN patients [n (%)]

討 論

VaIN的發(fā)病率相對CIN較低,但常與其并存。VaINⅠ又稱為LSIL,VaINⅡ～Ⅲ又稱為HSIL。美國曾報道VaIN的發(fā)病率為0.2～0.3/100 000,占所有下生殖道上皮內(nèi)瘤變的0.4%[2]。隨著HPV感染率增加、液基細胞學篩查的開展和陰道鏡技術的提高,VaIN的發(fā)病率呈上升趨勢[1-2]。在我院陰道鏡檢查中,VaIN在下生殖道上皮內(nèi)瘤變中的比率逐年遞增:2013年VaIN(包括陰道尖銳濕疣及合并宮頸癌的患者)在下生殖道上皮內(nèi)瘤變的比例為8.09% (372/4 598),2014年為12.45% (717/5 760),2015年為13.08% (834/6 374)[1]。陰道尖銳濕疣由低危型HPV感染所導致,而在合并宮頸癌的VaIN病例中細胞學和HPV檢測對發(fā)現(xiàn)VaIN的意義并不大,因此排除這些病例,2年內(nèi)共檢出VaIN 1 467例,占陰道鏡檢查總數(shù)的2.58%,檢出率顯著高于既往文獻報道。

由于VaIN較為少見,我們對其自然病程了解甚少。陰道上皮由非角化復層鱗狀上皮構(gòu)成,沒有腺上皮,沒有轉(zhuǎn)化區(qū),不易受HPV感染,因此目前認為HPV感染陰道壁可能與性交或使用衛(wèi)生棉條使陰道黏膜損傷有關。雖然VaINⅡ～Ⅲ常常是CINⅡ～Ⅲ向陰道壁的延伸,但也有不少VaINⅡ～Ⅲ是獨立存在的。在Dodge等[3]的研究中,65%的VaIN與CIN并存,10%的VaIN與VIN并存。在我們的研究中,VaINⅠ的患者中有33.83% (415/1 227)合并CIN,VaINⅡ～Ⅲ的患者中有29.58% (71/240)合并CIN,即使不考慮子宮切除的患者,仍有不少VaIN是獨立存在的。如果細胞學有異常,而宮頸檢查未發(fā)現(xiàn)病變,應考慮陰道鏡下陰道多點活檢以除外陰道病變[4]。

VaIN可影響各年齡段女性,常見于50歲以上者,年齡越大,陰道病變的級別越高[5]。He等[4]也認為,宮頸病變級別增加,陰道病變的級別也相應增加,并與年齡正相關。本研究中,VaINⅡ～Ⅲ患者平均年齡高于VaINⅠ患者,單純VaINⅡ～Ⅲ患者平均年齡高于VaINⅠ患者,結(jié)果與文獻相符。年齡增加給陰道鏡檢查帶來更多的困難,老年女性可考慮陰道涂抹雌激素軟膏2周后再進行檢查。

VaIN發(fā)病的危險因素與CIN相似,包括性生活開始年齡小、抽煙、HPV感染、性伴侶多、尖銳濕疣、免疫抑制、因?qū)m頸病變切除子宮等,而最重要的危險因素是CIN或?qū)m頸癌病史[5-6]。Schockaert等[7]隨訪了94例因CINⅡ、CINⅢ或?qū)m頸癌Ⅰa1期行全子宮切除的患者,其中7例(7.4%)在隨訪中出現(xiàn)VaINⅡ以上的病變。在我們既往的研究中,191例VaIN合并CIN患者中有133例(69.6 %)同時或先后診斷出宮頸病變,但樣本來源于接受激光治療的患者[8]。在本研究中,33.95%的病例同時合并或有CINⅠ史,19.36%合并或曾有CINⅡ～Ⅲ史,5.79%的病例有宮頸癌病史,與我們既往研究結(jié)果相近[8]。因此,He等[4]認為所有CIN患者應行常規(guī)多點陰道活檢(陰道上1/3),尤其是高級別CIN和50歲以上的患者。因?qū)m頸癌Ⅰ期和CINⅢ需要行全子宮切除的患者,建議術前常規(guī)檢查陰道壁上段并行活檢,所有因?qū)m頸病變而切除子宮的患者術后3年內(nèi)應常規(guī)隨訪[9]。我們的建議是對這些患者應尤其重視陰道檢查,但對陰道壁的活檢應在陰道鏡檢查有異常表現(xiàn)的情況下進行。

在Lamos等[5]對VaIN的研究中,63%的患者已切除子宮,其中69%由于CIN或?qū)m頸癌,31%由于異常出血或子宮肌瘤。在本文切除子宮的患者中,VaINⅠ和VaINⅡ～Ⅲ因?qū)m頸癌前病變或婦科腫瘤切除子宮的比例分別為83.98%和95.88%,差異有統(tǒng)計學意義。宮頸病變的患者切除子宮后雖然去除了病變,但HPV并未被根除,在隨訪過程中陰道細胞學出現(xiàn)異常的情況也較為普遍[10]。因此,相比因良性疾病切除子宮的患者,對因?qū)m頸病變切除子宮的患者應更加密切地隨訪。

文獻中對VaIN的細胞學篩查內(nèi)容極少,樣本量也小。在He等[4]的研究中,51例VaIN患者中90.2%細胞學異常,但其中包括合并CIN的患者。Frega等[11]發(fā)現(xiàn)30例VaINⅡ～Ⅲ患者的細胞學陽性率為83.3%。本文中液基細胞學結(jié)果總體陽性率為67.67%,細化統(tǒng)計后,細胞學陽性率在單純VaINⅠ、單純VaINⅡ～Ⅲ、子宮切除術后VaINⅠ、子宮切除術后VaINⅡ～Ⅲ的患者中分別是62.72%、69.8%、70.31%和74.47%。單純VaINⅠ和單純VaINⅡ～Ⅲ、子宮切除術后VaINⅠ和子宮切除術后VaINⅡ～Ⅲ相比較,差異無統(tǒng)計學意義,這與So等[6]所認為的細胞學結(jié)果與VaIN級別無關的結(jié)論相一致。我們的細胞學陽性率與文獻相比較低,這可能與既往文獻的樣本量較小及細胞學的判讀差異有關。

HPV不僅在宮頸病變中起主要作用,也是VaIN的主要病因。文獻中關于HPV在VaIN病變中的檢測結(jié)果存在爭議,可能與HPV檢測有多種方法有關。有些文獻報道陽性率較低,Lamos等[5]發(fā)現(xiàn)9例VaINⅠ患者HPV陽性率為66.7%,58例VaINⅡ～Ⅲ患者HPV陽性率為53.4%;Wee等[12]對21例VaIN患者的檢測發(fā)現(xiàn)61.9%的患者HPV陽性。有些文獻報道的HPV陽性率較高,So等[6]發(fā)現(xiàn)VaINⅠ、VaINⅡ、VaINⅢ中HPV檢出率分別是74.3%、85.7%和100%;De Vuyst等[13]的Meta分析發(fā)現(xiàn)107例VaINⅠ和191例VaINⅡ～Ⅲ的HPV檢出率分別是100%和90.1%;Frega等[11]評估了830例因良性或惡性疾病切除子宮的患者,44例在隨訪中檢出VaIN,HPV檢測為100%陽性,但這些研究的VaIN樣本量都較小。本文中VaIN患者的HPV陽性率為87.82%,細化統(tǒng)計后,單純VaINⅠ、單純VaINⅡ～Ⅲ、子宮切除術后VaINⅠ、子宮切除術后VaINⅡ～Ⅲ患者的HPV陽性率分別是84.46%、88.71%、85.03%和91.36%,單純VaINⅠ和單純VaINⅡ～Ⅲ、子宮切除術后VaINⅠ和子宮切除術后VaINⅡ～Ⅲ的HPV陽性率差異無統(tǒng)計學意義,這與Jentschke等[14]的研究中VaINⅠ、VaINⅡ、VaINⅢ患者的HPV陽性率無差異的結(jié)論一致;而每組HPV陽性率均高于相應的液基細胞學的陽性率,因此我們認為發(fā)現(xiàn)VaIN HPV檢測比細胞學更有效。

液基細胞學和HPV檢測在篩查VaIN中非常重要,HPV檢測敏感性高于液基細胞學,但兩者的結(jié)果應互相結(jié)合、建議聯(lián)合篩查。在子宮切除患者的隨訪中應尤其重視液基細胞學和HPV檢測。