胡憲清 傅慎文 程鍵

經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療是急性ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）最有效的再灌注治療方式[1]。然而，缺血心肌在接受再灌注治療后，可發(fā)生心律失常、心肌舒縮功能障礙、代謝異常以及心肌超微結(jié)構的改變，即心肌缺血再灌注損傷[2]。缺血后適應改善可減少心肌梗死面積，改善左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），降低心力衰竭風險[3-6]。但新近的研究未能證實缺血后適應的裨益[7-8]。本項前瞻性隨機對照研究進一步評價缺血后適應對接受直接PCI治療的STEMI患者心功能及預后的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月至2015年3月金華市中心醫(yī)院心內(nèi)科行直接PCI治療的STEMI患者164例。采用Excel軟件按1∶1比率將患者分為缺血后適應組和對照組。STEMI診斷參照第三版心肌梗死全球統(tǒng)一定義[9]。直接PCI指征參照中華醫(yī)學會心血管病學分會急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[10]。納入標準：發(fā)病至就診時間＜12h；年齡＞18歲；冠狀動脈造影證實梗死相關血管（infarction-related artery，IRA）血流為心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流0～1級。排除標準：既往發(fā)生心肌梗死；造影時IRA已有TIMI1級以上血流或存在側(cè)支循環(huán)；心源性休克；左主干為IRA。

1.2 方法

1.2.1 治療 所有患者如無禁忌證均給予阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、他汀類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療。由手術者決定是否應用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑、血栓抽吸、主動脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）、直接支架以及是否后擴張。缺血后適應組在IRA恢復TIMI3級血流后1min 內(nèi)在病變處 4～6atm（1atm=101.325kPa）充盈原先的預擴球囊使IRA閉塞30s（如直接支架則用支架球囊），再回抽球囊灌注IRA30s，循環(huán)4次[6]。如后適應過程出現(xiàn)需要緊急處理的臨床情況則中止操作。對照組開通IRA恢復TIMI3級血流4min內(nèi)不給予其它干預。觀察術中惡性心律失常、無復流、夾層發(fā)生情況。記錄冠狀動脈病變、IRA、術前及術后TIMI血流、缺血時間（發(fā)病至血管開通時間）、植入支架個數(shù)、長度、直徑、后擴張壓力。

1.2.2 觀察指標 所有患者均經(jīng)仔細詢問病史和體格檢查。記錄年齡、性別、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、腦卒中、吸煙、既往PCI、Killip分級、肌鈣蛋白I峰值、血脂、血糖、肌酐、藥物治療等基線資料。主要觀察終點為心力衰竭（住院期間急性左心衰竭或因心力衰竭住院），次要終點觀察指標包括發(fā)生主要心血管不良事件（major adverse cardiac events，MACE）、血漿腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平和LVEF水平。MACE定義為死亡、心力衰竭、非致死性心肌梗死、靶血管再次血運重建（TVR）、明確的支架內(nèi)血栓（造影或病理證實的支架內(nèi)血栓）的復合終點。BNP水平測試時間點為入院即刻，術后7d、1年；選擇美國BIOSITE（博適）公司Triage診斷儀，測定BNP的血樣本從外周靜脈中采取，立即放入依地酸鈣鈉抗凝試管中，儲存于2～6℃冰箱中，在4h內(nèi)測定，測定時樣本和試紙均處于常溫下。LVEF測定時間點為術后7d、1年；由指定醫(yī)師使用HPSONOS 5500多普勒超聲診斷儀以Simpson法測定。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 缺血后適應組和對照組各失訪2例，最終完成隨訪患者160例。兩組患者一般資料比較見表1。

由表1可見，缺血后適應組女性患者比例較對照組低，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組年齡、冠心病危險因素、KillipⅢ級比例、肌鈣蛋白I峰值、血脂、空腹血糖、術前 BNP、肌酐、ACEI/ARB、β受體阻滯劑比較，差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組患者冠狀動脈病變及PCI資料比較 見表2。

由表2可見，兩組IRA為前降支、合并非IRA病變、造影時TIMI血流、缺血時間比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。對照組因心力衰竭經(jīng)藥物、無創(chuàng)輔助通氣效果欠佳植入IABP1例。兩組患者術中使用Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑、直接支架、支架數(shù)量、長度和直徑、后擴張比例及最大后擴張壓力、術后TIMI血流Ⅲ級比例差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。缺血后適應組發(fā)生術中惡性心律失常3例（造影時發(fā)生心室顫動，除顫成功2例，擴張后出現(xiàn)一過性三度房室傳導阻滯1例）。對照組心室顫動2例，分別于導絲通過病變和球囊預擴張后發(fā)生，除顫成功。缺血后適應組無復流2例，對照組無復流1例，均為后擴張后發(fā)生，經(jīng)抽吸導管冠狀動脈內(nèi)注射硝酸甘油、維拉帕米后恢復TIMIⅢ級血流。兩組均未出現(xiàn)C型和D型夾層。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者冠狀動脈病變及PCI資料比較

2.3 兩組患者BNP、LVEF、心力衰竭和MACE比較見表3。

由表3可見，缺血后適應組住院天數(shù)少于對照組，住院期間急性左心衰竭和MACE發(fā)生率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。缺血后適應組術后7d血漿BNP水平低于對照組，LVEF高于對照組（P＜0.05）。兩組住院期間均未發(fā)生死亡、再次心肌梗死、TVR和明確的支架內(nèi)血栓。缺血后適應組術后1年心力衰竭事件發(fā)生率、MACE發(fā)生率均低于對照組，其中兩組心力衰竭事件發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。缺血后適應組術后1年血漿BNP水平仍低于對照組，LVEF提高更為顯著，與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。兩組術后1年死亡、非致死性心肌梗死、支架內(nèi)血栓、TVR比較，差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

表3 兩組患者BNP、LVEF、心力衰竭和MACE比較

3 討論

本研究入選發(fā)病12h內(nèi)的STEMI患者，以急性左心衰竭或因心力衰竭入院、血漿BNP、LVEF等客觀指標評價心功能。發(fā)現(xiàn)與常規(guī)PCI相比，缺血后適應可顯著減少接受直接PCI治療的STEMI患者心力衰竭風險，降低血漿BNP水平，改善LVEF，上述效應至隨訪1年時仍持續(xù)存在。

近年來STEMI的治療取得了長足的進步，但病死率和心力衰竭發(fā)病率仍居高不下[11]。直接PCI治療是縮小梗死面積，降低心力衰竭和死亡風險最有效的治療方式[1]。然而，缺血心肌在接受再灌注治療后，可發(fā)生心律失常、心肌舒縮功能障礙、代謝異常以及心肌超微結(jié)構的改變，即心肌缺血再灌注損傷，部分抵消了直接PCI的獲益[2]。2003年Zhao等[12]首次在犬急性心肌梗死在體模型上證實缺血后適應能減少梗死面積，其保護強度與缺血預適應相當。2005年Staat等[3]首次在臨床研究中證實缺血后適應可以降低心肌梗死面積。與缺血預適應相比，缺血后適應更具操作性和潛在的臨床應用價值，為STEMI再灌注治療提供了新的補充，成為近年來研究的熱點。截至目前，關于缺血后適應是否改善STEMI患者預后的研究結(jié)果報道不一[4-8，13]。其原因考慮與入選標準、是否使用血栓抽吸、后適應方案、樣本含量及隨訪時間有關。

多數(shù)關于缺血后適應的臨床研究樣本量較小，近期發(fā)表的薈萃分析認為缺血后適應能改善LVEF，降低心力衰竭風險[14-15]。遺憾的是，較大樣本的隨機對照研究并不支持這一結(jié)論（700例及272例）[16-17]，但隨訪時間較短（分別為1月和4個月）。DANAMI3-iPOST研究是迄今為止樣本量最大（1 234例）、隨訪時間最長（平均隨訪38個月）的關于缺血后適應的多中心隨機對照研究，采用30s×4方案。發(fā)現(xiàn)缺血后適應未能降低全因死亡和因心力衰竭住院的聯(lián)合終點，對替代終點如梗死面積、ST段壓低幅度、心肌挽救亦無影響。但后適應組LVEF顯著改善（52.7%vs 50.8%，P=0.05），尤其當IRA為前降支時更為明顯（49.5%vs 45.9%，P=0.04）[13]。筆者指出缺血后適應操作必須在恢復灌注后再進行，而此時再灌注損傷已經(jīng)發(fā)生。遠程缺血后適應或者兩者的結(jié)合可能更有助于降低再灌注損傷[18-19]。本研究缺血后適應組LVEF顯著改善，和DANAMI 3-iPOST研究一致。但本組資料顯示缺血后適應降低心力衰竭風險，和DANAMI3-iPOST研究結(jié)果不一。其原因可能與兩者IRA為前降支比例差異有關：DANAMI3-iPOST研究中前降支為IRA比例為37.5%，本文為46.4%。前降支供血范圍大，閉塞后發(fā)生心力衰竭風險更高，對前降支進行缺血后適應操作可能臨床獲益更顯著（該研究中IRA為前降支的患者LVEF改善更為顯著亦支持這一觀點）。

關于后適應處理的最佳方案目前尚無定論。通常阻斷IRA時間常為30s或60s，一般由3～4個循環(huán)組成。30s方案能避免心肌組織pH值劇烈波動，減少活性氧簇的合成[20]。亦有學者認為短時間阻斷IRA方案比較適用于小動物，而長時間阻斷方案更適用于大的物種[21]。我們采用和Lonborg一致的30s×4的后適應方案，后者報道缺血后適應顯著降低心力衰竭發(fā)生率，值得一提的是該研究為更好的模擬臨床實際，未除外梗死前心絞痛、有側(cè)支循環(huán)、陳舊性心肌梗死、既往PCI的患者，而上述因素可能降低后適應的獲益[6]。而采用60s×4方案的研究未證實缺血后適應的益處[7，16-17，22]，提示 30s×4 可能優(yōu)于60s×4方案。

有學者認為血栓抽吸可能延誤后適應處理[7，22]，因后者要求在IRA恢復TIMI3級血流后1min內(nèi)在病變處用球囊阻斷血流。本研究中70%患者進行血栓抽吸，提示本組大部分患者病變血栓負荷重。血栓抽吸可防止遠端栓塞，改善心肌灌注，盡管未能改善總體臨床預后，但可顯著降低1年心源性死亡風險[23]。我們認為血栓抽吸后進行后適應處理是切實可行的，而且薈萃分析提示缺血后適應降低心力衰竭風險的作用在使用血栓抽吸時更為顯著[15]。

血漿BNP是由心室肌細胞合成及分泌的一種利鈉激素，大量研究表明BNP可作為心力衰竭的血漿標志物。早在2008年歐洲心臟病協(xié)會提出的心力衰竭指南已將血漿BNP水平作為心力衰竭診斷的客觀指標[24]。急性心肌梗死后，由于心室壁張力增加和左心室重塑，心室BNP分泌持續(xù)升高，且升高程度和心肌缺血的嚴重程度一致，其水平能較好地反映左心室功能和梗死面積[25-26]，BNP顯著升高提示預后不良[27]。直接PCI治療較溶栓顯著降低STEMI患者血漿BNP水平[28]。目前未見關于缺血后適應對STEMI患者BNP水平影響的相關研究。本文兩組患者術前血漿BNP水平無明顯差異，術后7d缺血后適應組BNP顯著低于對照組，至隨訪1年時上述差異仍有統(tǒng)計學意義。考慮缺血后適應可減輕心肌再灌注損傷，改善心肌缺血，持續(xù)抑制心室重構，降低室壁張力，抑制或中斷了產(chǎn)生BNP的強烈信號刺激，減少心室肌細胞BNP的合成和分泌，外周血BNP水平顯著下降。

本文不足之處在于：（1）樣本量偏小，但基線資料較為均衡，可部分抵消樣本量小導致的偏倚；（2）未評價心肌梗死面積；（3）隨訪1年時部分患者BNP和LVEF資料缺失，兩組缺失比例差異雖無統(tǒng)計學意義，仍會對結(jié)果產(chǎn)生一定影響；（4）后適應組患者平均年齡為62歲，盡管我們前期研究證實直接PCI在高齡患者（年齡≥75歲）中的有效性和安全性[29]，但缺血后適應在高齡人群中的應用有待進一步探討。

通過本研究我們認為缺血后適應能改善STEMI患者心功能，減少心力衰竭風險，總體MACE事件有降低趨勢。大樣本前瞻性隨機對照試驗將有助于進一步明確缺血后適應的臨床價值。