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      梗阻性肥厚型心肌病的治療進(jìn)展

      2018-08-15 03:07:22黃愷悅綜述許勇審校
      心血管病學(xué)進(jìn)展 2018年4期
      關(guān)鍵詞:室間隔消融術(shù)消融

      黃愷悅 綜述 許勇 審校

      (成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科,四川 成都 610072)

      1 肥厚型心肌病概述

      肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是一種以室間隔非對(duì)稱(chēng)性肥厚為主要特征的常染色體顯性遺傳病,人群中發(fā)病率約為1/500[1],目前已確定至少14個(gè)致病基因1 400個(gè)基因突變位點(diǎn)。雖一個(gè)基因位點(diǎn)突變即可致病,然而約5%的HCM患者有≥2個(gè)位點(diǎn)突變。60%的青少年與成人患者是心臟肌球蛋白基因突變引起的[2],其他可能的發(fā)病機(jī)制包括:(1)心肌細(xì)胞鈣通道數(shù)量增加導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增高,鈣負(fù)荷過(guò)重;(2)機(jī)體分泌兒茶酚胺增多致交感異常興奮;(3)原癌基因表達(dá)增強(qiáng)等。HCM常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有心絞痛、呼吸困難、頭暈、乏力、暈厥、心悸、猝死等;體格檢查可見(jiàn)心尖搏動(dòng)向左下移位,心濁音界向左擴(kuò)大,胸骨左緣下段或心尖內(nèi)側(cè)可聞及因左室流出道(LVOT)梗阻引起的收縮中期或晚期粗糙的吹風(fēng)樣雜音,可伴有震顫,洋地黃類(lèi)藥物和Valsalva動(dòng)作可使雜音增強(qiáng)。HCM根據(jù)有無(wú)LVOT梗阻分為梗阻性肥厚型心肌病(HOCM)和非HOCM,約70%的患者在休息或運(yùn)動(dòng)中出現(xiàn)LVOT梗阻[3]。至今,在外科手術(shù)、介入治療、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、猝死預(yù)防、新藥研究及基因領(lǐng)域取得的研究進(jìn)展,為HOCM的治療提供了更多選擇和希望。

      2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及猝死預(yù)防

      HCM是心源性猝死(SCD)的常見(jiàn)原因,青年人群年猝死率為1%~2%。HOCM患者應(yīng)避免競(jìng)技類(lèi)體育活動(dòng)和高強(qiáng)度體力勞動(dòng),因其會(huì)加重LVOT梗阻、低血壓導(dǎo)致SCD[4]??剐穆墒СK幬镌诮档外缆史矫娴寞熜Р⑽幢蛔C實(shí)。準(zhǔn)確識(shí)別SCD高風(fēng)險(xiǎn)的患者,早期予植入型心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)是預(yù)防猝死的關(guān)鍵。2014年ESC指南提出HCM患者5年內(nèi)SCD事件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型——HCM Risk-SCD,根據(jù)公式計(jì)算若5年SCD風(fēng)險(xiǎn)≥6%的患者應(yīng)植入ICD。國(guó)際上對(duì)該公式的準(zhǔn)確性和普適性尚存爭(zhēng)議,Vriesendorp等[5]的研究顯示該公式預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性高,而Maron等[6]的研究結(jié)果則相反。最近的研究[7]顯示對(duì)于中國(guó)人群,應(yīng)用HCM Risk-SCD預(yù)測(cè)的事件率比2011年ACCF/AHA指南的危險(xiǎn)分層模型更接近真實(shí),盡管預(yù)測(cè)率仍低于實(shí)際發(fā)生率。

      3 治療進(jìn)展

      3.1 藥物治療

      藥物治療的主要目的是緩解臨床癥狀,現(xiàn)主要包括β受體阻滯劑、非二氫吡啶類(lèi)鈣離子通道阻滯劑、丙吡胺等,但總體療效有限。

      3.2 外科室間隔切除術(shù)

      自1958年Cleland第一次使用室間隔切除術(shù)(SM)治療HOCM開(kāi)始,手術(shù)方式幾經(jīng)改進(jìn),發(fā)展為現(xiàn)常用的經(jīng)主動(dòng)脈入路的擴(kuò)大心肌切除術(shù),又稱(chēng)改良Morrow術(shù)。手術(shù)是在體外循環(huán)條件下,經(jīng)切開(kāi)左心室或主動(dòng)脈進(jìn)入左心腔,直視下切除心室間隔肥厚的心肌和/或做縱深的切開(kāi),以消除或松解LVOT的梗阻。術(shù)后患者血流動(dòng)力學(xué)改善包括二類(lèi)瓣前葉收縮期前向運(yùn)動(dòng)(SAM)現(xiàn)象減輕或消失,二尖瓣反流減輕,臨床癥狀好轉(zhuǎn)。研究顯示患者術(shù)后1年、5年和10年生存率分別是99%、98%和95%。由于其并發(fā)癥少、療效確切,長(zhǎng)期以來(lái),SM都是作為治療HOCM的“金標(biāo)準(zhǔn)”[8-9]。在介入診療技術(shù)高速發(fā)展的今天,相比需開(kāi)胸和體外循環(huán)的SM,介入手術(shù)具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、醫(yī)療費(fèi)用低等優(yōu)勢(shì),外科治療的地位正在逐漸下降。

      3.3 室間隔化學(xué)消融術(shù)

      3.3.1 乙醇室間隔消融術(shù)

      1995年Sigwart[10]率先于冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入乙醇栓塞間隔支,緩解LVOT梗阻并改善癥狀,開(kāi)啟了經(jīng)皮穿刺腔內(nèi)間隔心肌消融術(shù)又名乙醇室間隔消融術(shù)(alcohol septal ablation,ASA)治療HOCM的先河。ASA是利用介入導(dǎo)管選擇性注入無(wú)水乙醇栓塞靶血管(常為第一間隔支),造成梗阻部位心肌缺血、壞死、變薄、收縮力下降,從而減輕LVOT梗阻,降低左心室流出道壓力階差(left ventricular outflow tract gradients,LVOTG),改善臨床癥狀。手術(shù)死亡率1%~4%,約25%發(fā)生心臟傳導(dǎo)阻滯,其他并發(fā)癥包括冠狀動(dòng)脈夾層、室間隔穿孔、心力衰竭、由于側(cè)支循環(huán)或無(wú)水乙醇向非靶血管滲漏導(dǎo)致的大面積心肌壞死等。選擇合適的靶血管并控制乙醇用量在1~2 mL時(shí)安全性和有效性最佳[11-13]。隨訪6周~6個(gè)月的心臟重構(gòu),壞死處心肌變薄,梗阻進(jìn)一步緩解。近年來(lái),國(guó)際上規(guī)模較大、隨訪時(shí)間較長(zhǎng)的如Sorajja等[14]、Veselka等[15]的研究顯示其長(zhǎng)期病死率與常人沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,最近國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究獲得類(lèi)似結(jié)果[16]。而過(guò)去擔(dān)心因ASA造成心肌梗死后瘢痕形成繼發(fā)惡性心律失常的情況,在實(shí)際的臨床觀察中并未被證實(shí)[17]。由于側(cè)支循環(huán)血管的形成,已經(jīng)消融的室間隔可能繼續(xù)增生肥厚致癥狀復(fù)發(fā),此時(shí)可行二次ASA治療[18]。

      3.3.2 室間隔心肌隧道化學(xué)消融

      因間隔支變異,并不總與梗阻部位匹配,限制了患者的選擇和治療效果,有學(xué)者提出“室間隔心肌隧道化學(xué)消融”[19]。以大于血管直徑型號(hào)的球囊擴(kuò)張間隔支,造出一個(gè)合適注入無(wú)水乙醇的“心肌隧道”后再予消融。有報(bào)道稱(chēng)其安全性高且療效肯定,因病例數(shù)少,尚待更大樣本的研究。

      3.3.3 線圈與微球栓塞

      為避免乙醇的心肌毒性和一旦向非間隔支動(dòng)脈滲漏產(chǎn)生廣泛心肌壞死,近幾年提出用線圈或微球栓塞替代乙醇。線圈因并發(fā)癥較多已不再使用。微球栓塞是內(nèi)核為穩(wěn)定材料、外覆親水涂層的一種特殊制劑,與乙醇相比具備更好的操控性、更少的排異及炎性反應(yīng)。Vriesendorp等[20]、林國(guó)欽等[21]先后報(bào)道了微球栓塞室間隔的成功案例,但此替代材料的推廣使用尚需大規(guī)模、長(zhǎng)期的臨床對(duì)照研究證實(shí)。

      3.4 室間隔射頻導(dǎo)管消融術(shù)

      射頻導(dǎo)管消融術(shù)(RFCA)通過(guò)導(dǎo)管釋放射頻電流,使組織內(nèi)溫度升高,細(xì)胞內(nèi)外水分蒸發(fā),局部產(chǎn)生凝固性壞死,以降低LVOT梗阻,改善臨床癥狀。其作為SM或ASA失敗后的替代療法尚處于起步階段,短期療效確切[22-24],但具體作用機(jī)制未明。已報(bào)道的并發(fā)癥包括:惡性心律失常、永久起搏器植入和少見(jiàn)的消融后組織水腫致LVOT梗阻而死亡、心臟壓塞等。目前認(rèn)為惡性心律失常與導(dǎo)管在心腔內(nèi)操作相關(guān),術(shù)中處理及時(shí)不留后遺癥[25]。已證實(shí)能避免損傷傳導(dǎo)束、減少起搏器植入率的方式有使用三維電生理標(biāo)測(cè)系統(tǒng)或者超聲聯(lián)合X射線透視。有研究在圍手術(shù)期予地塞米松預(yù)防組織水腫,但因納入病例數(shù)少,療效未被證實(shí)。

      與ASA相比,RFCA因直接在靶目標(biāo)位置消融,不依賴(lài)血管解剖條件,而且很少破壞消融靶點(diǎn)周?chē)P募〖?xì)胞,不導(dǎo)致心功能惡化,普適性和安全性更高。查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn),開(kāi)展此類(lèi)手術(shù)的病例較少,國(guó)內(nèi)外心臟中心多采用三維建模下射頻消融術(shù)式,療效肯定(見(jiàn)表1);西京醫(yī)院曾行單獨(dú)使用超聲引導(dǎo)下經(jīng)心尖射頻消融治療HOCM,但病例數(shù)少,且無(wú)隨訪研究。成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心臟中心率先使用經(jīng)胸超聲聯(lián)合X射線透視的方法成功消融3例,皆于術(shù)中實(shí)時(shí)觀察消融電極與室間隔的貼靠位點(diǎn),精確消融室間隔最厚部位和二尖瓣SAM時(shí)與室間隔的接觸部位,同時(shí)避免誤傷希氏束、束支。術(shù)后導(dǎo)管測(cè)定壓力階差下降>50 %,超聲提示室間隔厚度稍變薄,SAM征明顯改善。無(wú)心臟壓塞、惡性心律失常、束支傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯等并發(fā)癥。隨訪6個(gè)月,胸痛、氣緊等癥狀明顯緩解,多次復(fù)查超聲無(wú)復(fù)發(fā)跡象。

      與三維電生理標(biāo)測(cè)系統(tǒng)相比,超聲聯(lián)合X射線透視下RFCA優(yōu)勢(shì)明顯。超聲引導(dǎo)下消融可連續(xù)監(jiān)測(cè)患者LVOTG及心功能改變,清晰顯示消融電極與肥厚的室間隔、瓣膜、腱索、乳頭肌等重要組織的空間關(guān)系,避免重復(fù)消融、過(guò)度消融,有助于減少瓣膜損傷、導(dǎo)管張力過(guò)大致使心臟穿孔等機(jī)械并發(fā)癥。另外,因?yàn)椴恍枰㈦娚砟P停瑴p少了手術(shù)時(shí)間、降低了技術(shù)難度、節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用,更符合中國(guó)國(guó)情,利于臨床推廣。不論是三維電生理標(biāo)測(cè)系統(tǒng)還是超聲聯(lián)合X射線透視,隨著病例數(shù)的進(jìn)一步累積,RFCA有望取代ASA成為治療HOCM的最佳方法。

      目前,RFCA在消融技術(shù)參數(shù)上面臨的主要問(wèn)題,如消融導(dǎo)管、消融能量及溫度的選擇、操作技巧、消融靶點(diǎn)、消融范圍、選擇三維電生理標(biāo)測(cè)系統(tǒng)引導(dǎo)消融還是善于實(shí)時(shí)顯示解剖結(jié)構(gòu)的超聲尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),且因病例數(shù)較少,遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。

      迄今為止,作為常規(guī)ASA實(shí)施受限或效果不佳的補(bǔ)充手段,心肌隧道化學(xué)消融、微球栓塞、射頻導(dǎo)管消融之間的有效性和安全性對(duì)比見(jiàn)表1,由于患者的基線特征、術(shù)式選擇、手術(shù)材料、術(shù)者操作技術(shù)等存在很大異質(zhì)性,且報(bào)道的樣本量少,缺乏長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)和病例對(duì)照研究,三者間的優(yōu)劣有待進(jìn)一步證實(shí)。

      表1 心肌隧道消融、微球栓塞、射頻導(dǎo)管消融術(shù)前后相關(guān)參數(shù)對(duì)比

      注:1 mm Hg=0.133 3 kPa

      3.5 起搏器治療

      起搏器治療HOCM的理論原理是通過(guò)改變心室起搏順序,造成室間隔不協(xié)調(diào)收縮達(dá)到降低LVOTG、緩解臨床癥狀的目的;但臨床觀察發(fā)現(xiàn)其療效類(lèi)似安慰劑效應(yīng),故2011年AHA和2014年ESC指南只予Ⅱb類(lèi)推薦,限于伴有ICD適應(yīng)證者,或藥物治療無(wú)效的、合并有ASA或室間隔切除術(shù)禁忌證或術(shù)后發(fā)生傳導(dǎo)阻滯風(fēng)險(xiǎn)較高者[26]。

      3.6 基因領(lǐng)域的進(jìn)展

      3.6.1 基因檢測(cè)

      HCM基因型和表現(xiàn)型之間關(guān)系復(fù)雜,目前尚無(wú)定論。近年來(lái),大的隊(duì)列研究報(bào)道了HCM的主要致病基因的基因頻率和基因分布情況在不同國(guó)家和地區(qū)間差異較大[27]。早期研究認(rèn)為肌鈣蛋白T(TNNT2)、β肌球蛋白重鏈(MYH7)為“惡性突變”,MYBPC3為“良性突變”的觀點(diǎn)并不合理[28]。

      3.6.2 新藥研究

      3.6.3 再生醫(yī)學(xué)

      心臟再生工程旨在HCM早期逆轉(zhuǎn)左心室肥厚、減少心肌纖維化、延緩病程,其技術(shù)難度大、成功率低,利用納米技術(shù)攜帶逆轉(zhuǎn)錄mRNA和轉(zhuǎn)錄因子靶向定位于成纖維細(xì)胞促其轉(zhuǎn)錄為正常細(xì)胞,是未來(lái)研究的方向之一。

      4 結(jié)語(yǔ)

      藥物治療、外科或介入手術(shù)可以改善HOCM患者的癥狀并提高生活質(zhì)量,準(zhǔn)確識(shí)別SCD高風(fēng)險(xiǎn)的患者并盡早植入ICD是預(yù)防SCD的關(guān)鍵,但上述治療手段均不能逆轉(zhuǎn)已病變的心肌?;驒z測(cè)、新藥研究、再生醫(yī)學(xué)等可能是未來(lái)的研究熱點(diǎn)。

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