陳琳，武敏，李文生，李麗娜

(1陜西省人民醫(yī)院，西安710068；2陜西省腫瘤醫(yī)院)

世界衛(wèi)生組織將癌灶最大直徑≤1 cm的甲狀腺乳頭狀癌(PTC)定義為甲狀腺微小乳頭狀癌(PTMC)。PTMC占PTC的30%。多數(shù)PTMC臨床進(jìn)展緩慢，患者預(yù)后良好，十年生存率可達(dá)90%以上[1]。但少數(shù)患者發(fā)病早期即出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2，3]。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PTC局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的最重要危險因素[4]。目前關(guān)于PTMC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素相關(guān)報道較少。本研究回顧性分析了172例PTMC患者的臨床病理資料，分析其頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素，旨在為臨床實施合理的預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇陜西省人民醫(yī)院2010年1月～2017年9月收治的172例PTMC患者，其中男36例、女136例，男女比例為1：3.78；年齡21～73歲，平均48.4歲；均為首次手術(shù)治療，均行甲狀腺全切+患側(cè)/雙側(cè)淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)中保留癌組織標(biāo)本，均行冰凍快速切片病理學(xué)檢查確診為PTMC，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO2004年版《內(nèi)分泌器官腫瘤病理與遺傳學(xué)》制定的PTMC診斷標(biāo)準(zhǔn)；其中存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移52例，淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移者120例；單灶性病例123例、多灶性49例；腫瘤直徑>5 mm者98例，腫瘤直徑≤5 mm者74例；腫瘤總直徑>10 mm的單灶PTC患者132例，腫瘤總直徑>10 mm的多灶微小癌患者40例；組織學(xué)類型均為PTC，其中濾泡亞型8例；伴結(jié)節(jié)性甲狀腺腫83例，伴慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎者20例，伴橋本氏甲狀腺炎5例，伴濾泡性腺瘤3例，伴非霍奇金彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤2例。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)同意，所有納入者均簽署知情同意書。

1.2 資料收集方法 收集172例患者的年齡、性別、腫瘤直徑、多灶性病例、是否伴有慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等良性疾病、原發(fā)病灶是否伴隨包膜侵犯等臨床病理資料。一側(cè)或雙側(cè)甲狀腺發(fā)現(xiàn)兩個及以上病灶的稱為多灶性微小乳頭狀癌。對于多灶性微小乳頭狀癌，最初按照傳統(tǒng)觀點以其腫瘤最大直徑作為病灶大小納入統(tǒng)計學(xué)分析，然后將癌灶總直徑作為該病例病灶的大小納入。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計處理。計數(shù)資料以例或%表示，組間比較采用χ2檢驗。非正態(tài)分布者以中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示。將單因素分析結(jié)果中有顯著差異的影響因素作為自變量，應(yīng)用多因素Logistic回歸模型對影響PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛在影響因素進(jìn)行分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

172例患者中，男、女性頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為36.1%(13/36)、28.7%(39/136)；年齡<45歲、年齡≥45歲者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為44.1%(26/59)、23.0%(26/113)；腫瘤直徑≤5 mm、>5 mm者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為21.6%(16/74)、36.7%(36/98)；單灶、多灶者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為25.2%(31/123)、42.9%(21/49)；有包膜侵犯、無包膜侵犯者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為42.5%(17/40)、26.5%(35/132)；伴慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、無慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為15.0%(3/20)、32.2%(49/152)；伴結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、無結(jié)節(jié)性甲狀腺腫者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為28.8%(23/80)、31.5%(29/92)；年齡<45歲、腫瘤直徑>5 mm、多灶性病例與PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)(χ2=5.178、4.962、5.178；P均<0.05)。而性別、是否伴有慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等良性疾病以及原發(fā)病灶伴隨包膜侵犯與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)(χ2=0.746、2.490、0.156、3.719；P均>0.05)。

將年齡、腫瘤直徑、多灶性放入Logistic方程，采用Forward conditional法納入自變量，結(jié)果顯示年齡及多灶性是PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素(P均<0.05)，即<45歲、多灶性的PTMC患者更易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。見表1。多灶性病例的頸部淋巴轉(zhuǎn)移風(fēng)險為單灶性病例的2.239倍，年齡<45歲者頸部淋巴風(fēng)險為≥45歲者的2.649倍。年齡為PTMC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的保護性因素,即頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險隨著年齡增加而下降。

表1 影響PTMC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Logistic回歸分析結(jié)果

腫瘤總直徑≤10 mm的多灶、單灶微小癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為34.8%、20.1%，二者比較，P>0.05；腫瘤總直徑>10 mm多灶微小癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為50.0%，腫瘤單灶直徑>10 mm的微小癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為49.2%，二者比較，P>0.05；腫瘤總直徑>10 mm的多灶微小癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著高于癌灶直徑≤10 mm的單灶微小乳頭狀癌者(P<0.05)。

3 討論

PTMC病灶小、發(fā)病隱匿，早期發(fā)現(xiàn)較難，多數(shù)患者體檢時或因其他甲狀腺疾病就診時發(fā)現(xiàn)。B超等醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)、細(xì)針針吸穿刺術(shù)等術(shù)前檢查使得PTMC發(fā)現(xiàn)率逐年上升[5]。PTMC預(yù)后較好，但部分PTMC具有侵襲性，患者易出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甚至復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響預(yù)后。因此，多數(shù)學(xué)者主張PTMC應(yīng)予積極外科手術(shù)治療，而對是否常規(guī)進(jìn)行預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃目前尚存在爭議。

早期研究[3]認(rèn)為，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)，不影響生存率。近年研究[6]發(fā)現(xiàn)，PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者可影響患者生存率，PTMC淋巴結(jié)受累提示預(yù)后不良。目前，術(shù)前影像學(xué)發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)是為頸淋巴結(jié)清掃術(shù)的適應(yīng)癥這一觀點已達(dá)成共識，術(shù)前B超對評估頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有重要意義，也可知道臨床選擇手術(shù)方式。受局部解剖學(xué)等因素影響，B超對PTMC頸部淋巴結(jié)尤其是中央?yún)^(qū)陽性淋巴結(jié)的敏感度有限，研究[6]報道檢出率僅為10%。

文獻(xiàn)[7]報道，PTMC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為20%～40%。本研究回顧性分析了172例PTMC患者的臨床病理資料，PTMC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為30.2%，單因素分析結(jié)果顯示，年齡<45歲、癌灶直徑>5 mm、多灶性等特征與PTMC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性(P<0.05)；多因素Logistic多元回歸分析結(jié)果顯示，年齡<45歲、多灶性病例是PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。腫瘤直徑對判斷腫瘤的分期、轉(zhuǎn)移及預(yù)后具有重要意義。腫瘤越大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險越大。目前，多數(shù)研究[7]者認(rèn)為腫瘤直徑5 mm是研究PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的分界值。PTMC腫瘤直徑>5 mm對于預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和術(shù)后復(fù)發(fā)有指導(dǎo)意義。Yong等[7，8]對1 355例PTMC患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑>5 mm的PTMC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯升高。Skordoulis等[9]對203例PTMC患者隨訪10年，發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑≤5 mm的患者無一例死于甲狀腺癌。本研究顯示，腫瘤直徑>5 mm的PTMC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為36.7%(36/98)，高于腫瘤直徑≤5 mm者的21.6%(16/74)，有統(tǒng)計學(xué)差異。病灶侵犯包膜可能是PTMC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有關(guān)危險因素，So等[10]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤侵犯包膜的患者較未侵犯包膜者有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，本研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)病灶伴隨包膜侵犯者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于無包膜侵犯者。研究[8，11]表明，男性患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險較女性顯著升高。但本研究中，男性PTMC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率略高于女性，但兩者并無統(tǒng)計學(xué)差異。

TNM分期將45歲作為PTC臨床分期的分界線。文獻(xiàn)[12，13]報道，45歲作為分界年齡被認(rèn)為是PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一項危險因素：年輕患者容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而年齡大者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低。也有研究[10，11]認(rèn)為<45歲與≥45歲者之間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率并無顯著差異。本研究中，<45歲者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于≥45歲者，進(jìn)一步多因素分析表明，<45歲是PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，即年輕的PTMC患者更易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

一側(cè)或雙側(cè)甲狀腺發(fā)現(xiàn)兩個及以上病灶的稱為多灶性微小乳頭狀癌，其發(fā)生是腺體內(nèi)多源性病灶同時發(fā)生還是原發(fā)病灶腺體內(nèi)癌細(xì)胞播散，目前尚未明確。盡管多灶性發(fā)生機制尚有爭論，但多灶性的存在可能代表著一組更具侵襲性的PTMC。研究[13，14]表明，PTMC多發(fā)病灶發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率更高，并將其列為PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。PTMC多灶性比例為20%～40%，患者中40%～70%發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。也有學(xué)者[10]認(rèn)為，多灶性并不增加PTMC患者頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，但這類研究較少，且病例數(shù)量不足。本研究發(fā)現(xiàn)，多灶PTMC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于單灶患者，且進(jìn)一步分析顯示，多灶性是PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。進(jìn)一步對多灶PTMC腫瘤直徑分層分析后顯示，多灶性PTMC腫瘤總直徑>10 mm者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于單灶PTMC腫瘤直徑≤10 mm者，多灶性PTMC腫瘤直徑≤10 mm與單灶PTMC腫瘤直徑≤10 mm淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，甚至多灶PTMC腫瘤直徑>10 mm與多灶PTMC腫瘤直徑≤10 mm相比，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率無統(tǒng)計學(xué)差異。因此，我們認(rèn)為腫瘤總直徑>1 cm的多灶微小癌不能與傳統(tǒng)意義的微小癌同等對待。對這部分患者，我們建議應(yīng)按照非微小癌進(jìn)行治療。

頸部淋巴結(jié)分為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)(Ⅵ區(qū)淋巴結(jié))和側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)(Ⅱ～Ⅴ區(qū)淋巴結(jié))。其中，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)因其解剖位置和淋巴引流途徑的關(guān)系，通常被認(rèn)為是甲狀腺癌轉(zhuǎn)移的首站淋巴結(jié)(前哨淋巴結(jié))，且具有隱蔽性，對于年齡<45歲、多灶性的PTMC患者，我們認(rèn)為積極行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)術(shù)中快速冰凍檢查是必要的，未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者行腺葉切除術(shù)，術(shù)后密切隨訪，而對于有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)行甲狀腺全切及頸部淋巴結(jié)清掃，以防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

綜上所述，年齡<45歲、多灶性的PTMC患者更易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。隨年齡增加，PTMC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險降低。