IgG4相關(guān)疾病(IgG4-RD)是一組免疫介導(dǎo)的纖維性、炎癥性疾病，可累及淚腺、頜下腺、胰腺、腹膜后組織、膽管等幾乎所有器官，常表現(xiàn)為器官腫大伴組織破壞，通常伴隨血IgG4水平升高。2001年Hamano等[1]首次報(bào)道自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)與血IgG4水平升高相關(guān)，且在胰腺組織病理中發(fā)現(xiàn)大量IgG4陽性漿細(xì)胞，到2003年Kamisawa等[2]描述了AIP患者胰腺外表現(xiàn)，IgG4-RD才開始作為系統(tǒng)性疾病被認(rèn)識(shí)。該病臨床表現(xiàn)多樣，臨床認(rèn)識(shí)尚不足，易漏診誤診。國內(nèi)對(duì)該病認(rèn)識(shí)較晚，有關(guān)IgG4相關(guān)腎病(IgG4-RKD)研究更少。本文通過回顧性分析32例IgG4-RD患者的臨床表現(xiàn)、病理特點(diǎn)、治療及預(yù)后隨訪，旨在提高臨床上對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象收集2012年至2017年南京總醫(yī)院收治的IgG4-RD患者32例。所有患者均行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查、組織病理學(xué)等檢查，符合2011年日本IgG4研究組提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)器官腫大，團(tuán)塊狀或結(jié)節(jié)狀病變，或者器官功能障礙；(2)血清IgG4水平>1 350 mg/L；(3)組織病理學(xué)示顯著淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)伴纖維化，病變組織IgG4+漿細(xì)胞>10個(gè)/高倍鏡視野(HPF)或IgG4+漿細(xì)胞/IgG+漿細(xì)胞>40%。滿足標(biāo)準(zhǔn)(1)和(2)，組織病理陰性或沒有組織病理檢查為疑診；滿足標(biāo)準(zhǔn)(1)和(3)，血IgG4水平不高，為擬診；同時(shí)滿足以上三條標(biāo)準(zhǔn)可確診為IgG4-RD；唾液腺、胰腺及腎臟的受累符合相應(yīng)特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-6]。IgG4-RKD定義為IgG4-RD病程中出現(xiàn)尿檢異常、腎功能損傷或腎臟影像學(xué)異常。

方法收集患者一般資料、血常規(guī)、肝腎功能、IgG4、免疫學(xué)指標(biāo)、補(bǔ)體、腫瘤標(biāo)記物、尿蛋白、尿沉渣紅細(xì)胞；CT、超聲、組織病理檢查；治療方法及預(yù)后等。采用IgG4-RD應(yīng)答指數(shù)(RI)評(píng)估疾病活動(dòng)度[7]。12例患者在超聲引導(dǎo)下行腎活檢術(shù)，觀察腎小管間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化情況，及免疫球蛋白、補(bǔ)體的沉積部位及分布特點(diǎn)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料32例IgG4-RD患者中男性26例、女性6例，發(fā)病年齡57.3±13.8歲。11例為臨床疑診，21例為臨床確診。

臨床表現(xiàn)主要受累臟器為腎臟17例，胰腺13例，頜下腺8例，其他受累器官包括淋巴結(jié)、膽管系統(tǒng)、肺部、冠狀動(dòng)脈、腮腺、淚腺等(表1)，平均受累臟器數(shù)2.0±0.97個(gè)。12例有乏力、消瘦、納差、關(guān)節(jié)痛等全身癥狀，20例有臟器腫大，13例淋巴結(jié)腫大。1例因急性冠脈綜合癥就診，冠狀動(dòng)脈CTA示多枝冠狀狹窄和管壁增厚，前降支巨大動(dòng)脈瘤，符合IgG4相關(guān)冠狀動(dòng)脈病變(圖1)，右冠狀動(dòng)脈瘤樣隆起，活檢符合IgG4相關(guān)炎癥性病變。4/9例行骨髓穿刺見漿細(xì)胞比例輕度增高(2.5%～6%)，1例骨髓穿刺嗜酸性粒細(xì)胞16%。

表1 IgG4相關(guān)疾病患者器官受累情況

圖1 受累冠狀動(dòng)脈CTA表現(xiàn)

20/32例有輕中度貧血，8/32例嗜酸性粒細(xì)胞比例升高，11/32例有低白蛋白血癥，20/32例球蛋白升高。29/29例IgG4水平升高，16/22例血IgG升高，17/22例血IgE升高，7/16例類風(fēng)濕因子陽性；8/22例有低補(bǔ)體血癥，其中6例為C3、C4均低，2例僅C3低。4/18例ANA陽性，7/12例血β2微球蛋白(β2-MG)升高。17例患者有腎臟受累(表2)，腎臟受累組，貧血程度更重，RI指數(shù)更高，血清肌酐水平、血β2-MG升高比例更高，eGFR更低，其他指標(biāo)兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。8例患者有低補(bǔ)體血癥，14例患者補(bǔ)體正常，低補(bǔ)體組IgG4(28 097.5±22 652.3 mg/Lvs7 180±4 454.7 mg/L，P=0.035)和IgG水平更高(37.8±19.2 g/Lvs22.0±12.8 g/L，P=0.043)。

表2 有或無腎臟受累患者的臨床資料的比較

腎損害臨床及病理表現(xiàn)腎臟受累17例，表現(xiàn)為腎病綜合征2例，尿檢異常13例，8例伴急性腎損傷，慢性腎功能不全3例。9/12例尿RBP和NAG升高，5/12例尿溶菌酶升高。13/17例有貧血，8/15例血游離輕鏈κ/λ比值輕度升高。13例患者行免疫固定電泳檢查，1例為λ型IgA單克隆免疫球蛋白條帶，1例為κ型IgG單克隆免疫球蛋白條帶，4例為κ型IgG深染但無條帶聚集。腎臟超聲顯示腎臟腫大4例，腎囊腫4例，輕度腎積水6例。1例腹部CT示雙腎積水伴輸尿管擴(kuò)張，后腹膜脂膜炎，8例腹部CT平掃未提示腎臟形態(tài)明顯異常。

12例行腎活檢，10例光鏡表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)性腎炎，1例腎小球膜性病變合并腎小管間質(zhì)性腎炎，1例為腎小球膜性病變。腎小管間質(zhì)性腎炎表現(xiàn)為大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)且以漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞為主，伴間質(zhì)單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)，4例可見嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，2例見小管炎，伴不同程度間質(zhì)纖維化及腎小管急慢性病變(圖2)。2例表現(xiàn)為腎小球膜性病變患者，免疫熒光包含IgG4沿血管袢沉積，其中1例以IgG4沉積為主，血或組織中磷脂酶A2受體抗體陰性。另合并IgA腎病1例、糖尿病腎病2例。8例免疫熒光表現(xiàn)為免疫球蛋白、補(bǔ)體全陰性或少量非特異性沉積于血管袢或系膜區(qū)，1例見C3、C1q小管基膜陽性。11例腎組織IgG4免疫組化染色示IgG4+漿細(xì)胞>10/HPF或IgG4+漿細(xì)胞/IgG+漿細(xì)胞>40%。

圖2 A：腎間質(zhì)增寬，席紋狀纖維化(PASM-Masson，×200);B：腎間質(zhì)大量單個(gè)核細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)(PAS，×400);C：IgG4陽性漿細(xì)胞>10/HPF(IH，×400)

治療與轉(zhuǎn)歸17例腎臟受累的患者中，2例失隨訪；7例予甲潑尼龍(MP)0.5～1.5g沖擊治療后小劑量激素維持，1例聯(lián)合利妥昔單抗(RTX)治療；6例起始為小劑量激素治療，其中2例激素減量過程加用免疫抑制劑。余2例為免疫抑制劑聯(lián)合小劑量激素治療。

15例隨訪患者均表現(xiàn)尿檢或腎功能的好轉(zhuǎn)，梗阻性腎病1例(例16)雙側(cè)腎積水逐漸消失(表3)。無腎臟受累患者，大部分予潑尼松20～30 mg/d治療，隨訪情況不詳。

表3 IgG4相關(guān)腎疾病患者的臨床表現(xiàn)、治療及隨訪情況

討 論

日本報(bào)道IgG4-RD的發(fā)病率為2.8～10.8萬/100萬，多見于中老年男性。本文患者平均發(fā)病年齡57.3±13.8歲，男女比例4.3∶ 1，與文獻(xiàn)相符。IgG4-RD可造成臟器纖維化導(dǎo)致器官衰竭，通常表現(xiàn)為亞急性損傷過程，一般無CRP升高和發(fā)熱，也有文獻(xiàn)報(bào)道表現(xiàn)為鼻竇、中耳的侵襲性骨破壞[8]。IgG4升高目前仍作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，但約30%患者可不出現(xiàn)IgG4升高[9]。出現(xiàn)多系統(tǒng)受累，因受累臟器不同表現(xiàn)各異，臟器腫大是共同特征，本研究中觀察到腎臟受累患者23.5%有腎臟腫大，而胰腺受累患者76.9%出現(xiàn)胰腺腫大，腎臟腫大發(fā)生率相對(duì)較低。IgG4-RD另外一個(gè)重要特點(diǎn)就是常伴過敏性疾病，本研究觀察到21例患者有過敏的表現(xiàn)(如過敏性鼻炎、哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞升高、IgE升高等)，而過敏性疾病中也可發(fā)現(xiàn)血IgG4升高，因嗜酸性粒細(xì)胞、IgE主要受Th2細(xì)胞因子(如IL-4、IL-5、IL-13)調(diào)控，提示Th2細(xì)胞和過敏因素可能在IgG4-RD發(fā)病機(jī)制中起到一定作用[10]。

IgG4-RKD臨床病理特點(diǎn)文獻(xiàn)報(bào)道約15%IgG4-RD患者有腎臟受累，多數(shù)腎臟受累表現(xiàn)腎小管間質(zhì)腎炎(TIN)，特征性表現(xiàn)為席紋狀纖維化、淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)等[11]。腎小球最常表現(xiàn)為膜性病變，Alexander等[12]總結(jié)9例經(jīng)腎臟病理確診為IgG4相關(guān)膜性病變，5例與TIN并存，血PLA2R抗體陰性，免疫熒光以IgG4沉積為主，可不伴間質(zhì)IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤(rùn)。本研究?jī)衫ば圆∽兓颊咭喾仙鲜霰憩F(xiàn)。

本文發(fā)現(xiàn)腎臟受累組RI更高，表明出現(xiàn)腎臟受累時(shí)可能預(yù)示IgG4-RD活動(dòng)。文獻(xiàn)報(bào)道IgG4-RKD患者低補(bǔ)體血癥發(fā)生率為50%～60%，本研究中腎臟受累組低補(bǔ)體比例較高，因樣本量較小，兩組低補(bǔ)體發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)，低補(bǔ)體組患者IgG4水平更高，提示低補(bǔ)體可能與高血IgG4水平相關(guān)。IgG4本身被認(rèn)為不能激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑，多數(shù)認(rèn)為可能是共同存在其他免疫球蛋白如IgG1、IgG2、IgG3和IgM形成的免疫復(fù)合物激活，近期研究發(fā)現(xiàn)IgG4分子N端糖基化的改變可能與低補(bǔ)體發(fā)生有關(guān)[13]。本研究觀察到1例腎小管間質(zhì)重度病變者(例5)出現(xiàn)C3、C1q小管基膜陽性。既往研究發(fā)現(xiàn)高達(dá)83%IgG4-TIN患者病變部位腎小管基膜有IgG沉積，常伴少量C3沉積，且多見于廣泛纖維化者，提示這些免疫復(fù)合物可能與疾病進(jìn)展相關(guān)[14]。

本研究中2例腎臟受累者M(jìn)蛋白陽性，經(jīng)骨髓穿刺排除骨髓瘤可能。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)IgG4>50%或者發(fā)生Fab臂內(nèi)交換的IgG4>25%時(shí)，電泳可表現(xiàn)為單克隆條帶，認(rèn)為Fab臂內(nèi)交換可能影響蛋白電泳的移動(dòng)性[15]。

IgG4相關(guān)腹膜后纖維化可造成梗阻性腎病。陳罡等[16]報(bào)道24例IgG4相關(guān)泌尿系統(tǒng)損害，11例伴腎后性梗阻，3例病理為腎小管間質(zhì)腎炎，經(jīng)免疫抑制劑和對(duì)癥治療后梗阻解除。

IgG4-RD治療該病對(duì)免疫抑制劑反應(yīng)迅速，首選糖皮質(zhì)激素治療[17]。本研究中15例接受激素或免疫抑制治療患者預(yù)后均尚可，1例合并糖尿病拒絕使用激素患者腎功能、尿檢均進(jìn)展，提示激素治療重要性。

激素抵抗或復(fù)發(fā)的患者，可予RTX治療。研究發(fā)現(xiàn)RTX治療后2月內(nèi)IgG4下降65%而其他IgG亞類下降不明顯，提示RTX可耗竭短壽命的分泌IgG4的漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞，而活動(dòng)性IgG4-RD患者出現(xiàn)循環(huán)漿母細(xì)胞數(shù)升高，提示B細(xì)胞、循環(huán)漿母細(xì)胞可能參與疾病發(fā)生發(fā)展[18]。Carruthers等[19]進(jìn)行的前瞻性、開放性研究納入30例IgG4例IgG4-RD給予單純RTX治療，23例患者達(dá)到主要治療效果，14例患者6個(gè)月內(nèi)完全緩解，其中12例12個(gè)月內(nèi)維持完全緩解，證實(shí)了RTX在IgG4-RD的療效。

本研究總結(jié)本院近年來確診的IgG4-RD，其中IgG4-RKD是目前國內(nèi)單中心最大樣本量腎活檢報(bào)道。但作為回顧性研究，由于多科室就診，腎外臟器受累患者臨床資料收集不全，影響對(duì)整體疾病的認(rèn)識(shí)和判斷?；颊唠S訪時(shí)間、治療方案不統(tǒng)一，對(duì)預(yù)后的判斷價(jià)值有限。

小結(jié)：IgG4-RD為免疫介導(dǎo)的多系統(tǒng)受累的炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，缺少特異性的生物標(biāo)記，診斷較為困難，需結(jié)合臨床與病理綜合判斷。臨床上對(duì)于器官腫大或器官功能障礙合并高免疫球蛋白者，應(yīng)考慮該病可能；腎臟受累表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)病變，或伴膜性病變者，需考慮IgG4-RKD。該病對(duì)激素或免疫抑制劑治療反應(yīng)好。