陳英 李巍 唐文芳 楊學(xué)寧 鐘文昭

肺癌是一種高度異質(zhì)性[1]，并且預(yù)后相對(duì)較差的一種腫瘤性疾病[2]。遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移是是導(dǎo)致肺癌相關(guān)死亡的最主要原因[3-5]。呼吸系統(tǒng)轉(zhuǎn)移在所有系統(tǒng)轉(zhuǎn)移中居于第四位，約占所有肺癌轉(zhuǎn)移的18%，占肺腺癌轉(zhuǎn)移的22%[6]。非小細(xì)胞肺癌中胸膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率在1%-7%，其中胸膜轉(zhuǎn)移合并其他部位轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高達(dá)10%[7,8]。晚期肺癌被認(rèn)為是一種全身性疾病，治療方式以系統(tǒng)治療為主。當(dāng)前晚期非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療方式主要有化療、靶向和免疫治療，治療方式的選擇主要取決于基因狀態(tài)和PD-L1表達(dá)或腫瘤突變負(fù)荷等。根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）第八版TNM分期，胸腔內(nèi)播散型肺癌（M1a）的中位生存時(shí)間只有11.5個(gè)月。手術(shù)被認(rèn)為是IV期肺癌患者的禁忌證，但是一系列回顧性研究的結(jié)果顯示接受了主病灶切除的胸腔內(nèi)播散非小細(xì)胞肺癌患者的中位生存時(shí)間在13個(gè)月-64個(gè)月[9-16]，最短的中位生存時(shí)間也長(zhǎng)于11.5個(gè)月。Xu等[17]的一項(xiàng)meta分析的結(jié)果同樣也顯示，胸腔內(nèi)播散型肺癌患者能從主病灶切除的手術(shù)中獲益。非適應(yīng)癥手術(shù)治療沒有縮短胸腔內(nèi)播散型非小細(xì)胞肺癌患者的生存時(shí)間，反而延長(zhǎng)了患者的生存。但是根據(jù)目前的指南[18]，手術(shù)仍為非標(biāo)準(zhǔn)治療。那么接受了非標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療的胸腔內(nèi)播散的非小細(xì)胞肺癌患者接下來該采用何種治療方式？臨床上治療治療因醫(yī)生而異。鱗癌和腺癌是非小細(xì)胞肺癌最常見的病理類型，因此，本研究通過回顧性數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)嘗試去探索主病灶切除的胸腔內(nèi)播散的腺癌和鱗癌患者接下來最佳的治療方式。

1 資料與方法

回顧性連續(xù)搜集2009年-2012年在廣東省人民醫(yī)院接受肺癌根治術(shù)的Ia期-IIIa期腺癌和鱗癌患者并且復(fù)發(fā)模式為胸腔內(nèi)播散（r-M1a），排除合并其他部位轉(zhuǎn)移患，排除5年內(nèi)發(fā)生其他部位惡性腫瘤者，r-M1a組共納入患者70例。連續(xù)性搜集2009年到2016年術(shù)前臨床診斷為Ia期-IIIa期可手術(shù)的腺癌和鱗癌患者，擬行肺癌根治術(shù)，但術(shù)中探查意外發(fā)現(xiàn)胸腔內(nèi)播散（s-M1a），并且胸腔內(nèi)播散經(jīng)術(shù)中冰凍和術(shù)后石蠟病理證實(shí)，后患者接受主病灶切除。主病灶切除方式包括，限制性切除和擴(kuò)大切除，限制性切除包括楔形切除和肺段切除，擴(kuò)大切除包括肺葉切除和全肺切除。排除胸腔探查術(shù)患者，排除排除5年內(nèi)發(fā)生其他部位惡性腫瘤患者，共納入s-M1a患者71例?；颊叩闹委煼绞綍?huì)在患者或家屬充分知情同意的前提下，根據(jù)患者的基因狀態(tài)、一般狀態(tài)評(píng)分、肺功能狀態(tài)等，由經(jīng)驗(yàn)豐富的肺腫瘤?？漆t(yī)生推薦，患者及家屬根據(jù)自身意愿選擇相應(yīng)的治療方式。本研究?jī)H納入初始治療方式為化療、靶向和隨訪觀察的患者，剔除僅接受局部治療患者，其中局部治療包括，胸腔內(nèi)灌注化療、消融、放療、多次手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶等。根據(jù)初始治療方式的不同，所有患者可以分為化療組、靶向組和隨訪觀察組?；颊咴诖_診M1a后3個(gè)月內(nèi)未接受任何抗腫瘤治療且疾病未進(jìn)展的患者納入到隨訪觀察組，不管3個(gè)月后患者是否其他的抗腫瘤治療；患者在確診M1a后的3個(gè)月內(nèi)一線治療為化療者納入到化療組；同樣，一線治療為靶向治療者，納入到靶向治療組。

所有患者建議門診規(guī)律隨訪。確診前2年，建議每2個(gè)月-3個(gè)月復(fù)查一次胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）和血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）；2年后每3個(gè)月-6個(gè)月復(fù)診一次。但患者有任何肺癌相關(guān)癥狀應(yīng)立即就診，根據(jù)情況行腦CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomographycomputed tomography, PET-CT）、支氣管鏡、淋巴結(jié)活檢等其他相關(guān)檢查。

搜集患者的一般臨床資料、病理、基因狀態(tài)和治療方式，包括性別、年齡、吸煙狀態(tài)、一般狀態(tài)評(píng)分（performance status, PS），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、表皮生長(zhǎng)因子受體（epithelial growth factor receptor, EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）重排情況、確診時(shí)癥狀有無、初始治療方式、手術(shù)方式等。通過Pearson Chi-Square檢驗(yàn)、Fisher精確概率法比較不同治療組間患者差異。總生存時(shí)間（overall survival, OS）定義為從診斷到因?yàn)槿魏卧驅(qū)е碌乃劳龌蛘呤гL的時(shí)間長(zhǎng)度；無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）為從診斷到第一次影像明確記錄的進(jìn)展、死亡或失訪的時(shí)間段。無治療間歇期（time to treatment interval, TTI）是指未在患者從確診到接受抗腫瘤的時(shí)間期。通過Kaplan-Meier繪制生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)比較不同治療方式組間生存差異，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析。所有的結(jié)果以風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio, HR）和95%CI呈現(xiàn)。雙側(cè)檢驗(yàn)且P＜0.05才被認(rèn)為是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0（IBM, Armonk, NY）軟件進(jìn)行。

2 結(jié)果

本研究共納入141例患者，r-M1a組70例，s-M1a組71例，按照初始治療方式可以分為化療組、靶向組和隨訪觀察組，納入患者例數(shù)分別為57例、24例和60例?；颊呋€特征如表1所示。其中男性79例（56.0%），女性62例（44.0%），平均年齡為56.7（23-81）歲。38例（27.0%）患者既往有吸煙史，其余均為非吸煙者。所有患者的一般狀態(tài)評(píng)分均為0或1分。大部分（92.9%）為肺腺癌患者，僅有10例（7.1%）為鱗癌患者。53.2%的患者淋巴結(jié)狀態(tài)為N0，其次分別為N2（31.9%）、N1（12.8%）和N3（2.1%）。EGFR突變患者共77例（54.6%），其中隨訪觀察組有最高比例（22.7%）的EGFR突變患者。大部分患者的ALK重排為野生型，占比約64.5%，還有34.0%的患者無ALK檢測(cè)數(shù)據(jù)。僅有20.6%的患者在確診時(shí)存在肺癌相關(guān)的癥狀?；熃M、靶向組、隨訪觀察組除年齡和組別外，其他患者基線特征差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

所有患者平均隨訪時(shí)長(zhǎng)44.4（1.4-130.8）個(gè)月。r-M1a和s-M1a同屬胸腔內(nèi)播散型肺癌，生存分析顯示r-M1a和s-M1a組患者的中位PFS和OS分別是27.5個(gè)月vs21.9個(gè)月（P=0.134）和32.6個(gè)月vs45.7個(gè)月（P=0.154），差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。化療組、靶向組、隨訪觀察組患者中位PFS分別是 14.7個(gè)月、41.0個(gè)月和31.0個(gè)月（95%CI：19.01-26.01；P＜0.001），進(jìn)一步分析顯示靶向治療組和隨訪觀察組患者PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.600）（圖1A）。三組的中位OS分別為39.0個(gè)月、42.6個(gè)月和38.1個(gè)月（95%CI：32.47-45.33；P=0.478）（圖1B）?；颊叩臒o治療間歇期如圖2所示。我們統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)在確診后愿意接受抗腫瘤治療的患者會(huì)在2.8個(gè)月內(nèi)接受治療。因此我們?cè)O(shè)定一個(gè)cut-off值為3個(gè)月，將所有患者分成TTI＜3個(gè)月組和TTI≥3個(gè)月。分析顯示TTI＜3個(gè)月組和TTI≥3個(gè)月組患者的中位PFS分別是15.2個(gè)月和31.0個(gè)月（95%CI：19.01-26.06；P＜0.001）（圖3A），中位OS分別是41.7個(gè)月和38.7個(gè)月（95%CI：32.47-45.33；P=0.714）（圖3B）。在TTI≥3個(gè)月組中，疾病進(jìn)展前接受一線化療、靶向、局部治療和繼續(xù)隨訪觀察的患者分別有10例、14例、1例和35例，剔除局部治療組1例，其中位PFS分別為22.9個(gè)月、22.2個(gè)月和35.5個(gè)月（95%CI：14.50-49.4；P=0.153），中位OS分別為45.2個(gè)月、NR（未達(dá)到）和26.4個(gè)月（95%CI：26.98-50.82；P=0.086），化療組、靶向治療組和隨訪觀察組患者中位OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是趨勢(shì)明顯，化療組和靶向治療組預(yù)后好明顯好于繼續(xù)隨訪觀察組（圖4）。Cox多因素分析顯示性別（P=0.027）、淋巴結(jié)狀態(tài)（P=0.036）、初始治療方式（P＜0.001）是PFS獨(dú)立預(yù)后因子。男性患者的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)是女性患者的1.63倍；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者有更高的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，并且淋巴結(jié)分級(jí)越高進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)越大；化療組患者的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)是隨訪觀察組患者的3.2倍。

表 1 患者基線特征比較Tab 1 Comparison of baseline characteristics

圖 1 胸腔內(nèi)播散肺腺癌和鱗癌患者初始治療方式對(duì)患者生存的影響Fig 1 The effect of initial treatment on the survival of patients with disseminated lung adenocarcinoma and squamous cell carcinoma in chest cavity

圖 2 所有胸腔內(nèi)播散肺腺癌和鱗癌患者無治療間歇期Fig 2 Time to treatment interval of all patients with disseminated lung adenocarcinoma and squamous cell carcinoma in the thoracic cavity

圖 3 無治療間歇期TTI＜3個(gè)月組和TTI≥3個(gè)月組患者生存比較Fig 3 Comparison of survival between patients without TTI ＜3 months in treatment interval and TTI ≥ 3 months

圖 4 TTI≥3個(gè)月組患者一線治療方式對(duì)患者生存的影響Fig 4 Effect of first-line treatment on survival of patients with TTI≥3 months

3 討論

晚期非小細(xì)胞肺癌被認(rèn)為是一種全身性疾病，治療方式以系統(tǒng)治療為主。上個(gè)世紀(jì)末抗腫瘤治療仍以化療為主，直到1988年和2007年EGFR和ALK靶點(diǎn)才相繼在肺癌治療領(lǐng)域被發(fā)現(xiàn)[19,20]。靶向藥物更優(yōu)的藥物療效更生活質(zhì)量改善方面明顯優(yōu)于化療，這使得傳統(tǒng)的鉑類為基礎(chǔ)的雙藥細(xì)胞毒藥物化療逐漸轉(zhuǎn)向針對(duì)特定靶點(diǎn)的靶向治療。但是，對(duì)于無驅(qū)動(dòng)基因突變的患者，化療仍是其首選治療方式。該研究所納入的患者的一線治療方式均為三代鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療，一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）——厄洛替尼（erlotinib）,吉非替尼（gefitinib）和?？颂婺幔╥cotinib）或ALK酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKI）——克唑替尼（crizotinib）。Martin F.Dietrich教授的一篇綜述顯示接受一線鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療的患者PFS和OS分別為2.8個(gè)月-6.7個(gè)月和7.4個(gè)月-13.9個(gè)月[21]。EGFR敏感突變患者一線治療為EGFR-TKI，患者的中位PFS和OS大致波動(dòng)在8.0個(gè)月-13.1個(gè)月和19.3個(gè)月-35.5個(gè)月[22-29]。PROFILE 1014[30]、PROFILE 1029[31]和J-ALEX[32]研究結(jié)果顯示ALK重排患者一線克唑替尼治療，患者的中位PFS約為10.2個(gè)月-11.1個(gè)月。根據(jù)第8版世界肺癌協(xié)會(huì)TNM的分期的數(shù)據(jù)顯示M1a患者的中位生存時(shí)間為11.5個(gè)月[2]。大量的回顧性數(shù)據(jù)顯示接受主病灶切除的胸腔內(nèi)播散非小細(xì)胞肺癌中位生存時(shí)間在13個(gè)月-64個(gè)月[9-16]。但是非標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療后，患者該采用何種治療方式達(dá)到獲益最大化，目前尚無這方面的研究。

該研究的M1a的鱗癌和腺癌患者的中位PFS和OS分別為22.5個(gè)月和38.9個(gè)月，顯著長(zhǎng)于11.5個(gè)月。這個(gè)既往的研究結(jié)果是想似的，非適應(yīng)癥手術(shù)并沒有縮短M1a患者的生存時(shí)間。靶向和隨訪觀察組患者的的PFS顯著長(zhǎng)于化療組的14.7個(gè)月，靶向組和隨訪觀察組的PFS雖然存在數(shù)據(jù)上10個(gè)月的差異，但是差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組的中位OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明初始治療采用隨訪觀察的策略也是可行的，并不會(huì)縮短患者的生存時(shí)間。進(jìn)一步的分析顯示，TTI≥3個(gè)月組患者的中位PFS是TTI＜3個(gè)月組的2倍，但是OS無差異。TTI的存在一定程度上延長(zhǎng)了患者的無進(jìn)展生存時(shí)間，并且沒有影響患者的生存時(shí)間。多因素分析顯示女性患者的預(yù)后相對(duì)更好；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者有更高的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，并且淋巴結(jié)分級(jí)越高進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)越大?；熃M患者的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)是隨訪觀察組患者的3.2倍。因此對(duì)于無主病灶的M1a的腺癌和鱗癌患者，尤其是女性，淋巴結(jié)分期為N0的患者，密切隨訪的過程中采用觀察的策略也是可選的。在TTI≥3個(gè)月組中疾病進(jìn)展前有41.7%的患者接受了抗腫瘤治療?；颊叩腜FS和OS均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是存在一種趨勢(shì)，即繼續(xù)隨訪觀察組患者的OS是明顯短于化療和靶向治療組的。由于大部分患者無靶病灶，因此我們納入的患者的干預(yù)時(shí)機(jī)是當(dāng)患者患者腫瘤相關(guān)癥狀或肺部病灶出現(xiàn)緩慢增大趨勢(shì)時(shí)及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。

綜上所述，隨訪觀察不會(huì)縮短胸腔內(nèi)播散的肺腺癌和鱗癌患者的生存時(shí)間，甚至在一定程度上可以延長(zhǎng)這類患者的無進(jìn)展生存，因此隨訪觀察胸腔內(nèi)播散的肺腺癌和鱗癌患者是一種可選的治療策略。