胡蓉蓉，張上珠，李夢濤，趙 巖，張奉春，曾小峰

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)患者常出現(xiàn)肝功能異常，據(jù)報道25%～50% SLE患者存在肝臟病變[1]?；颊吒喂δ墚惓５脑?yàn)镾LE本身導(dǎo)致肝臟受累、并發(fā)其他自身免疫性疾病所致(如原發(fā)性膽汁性肝硬化)、并發(fā)非免疫相關(guān)性疾病所致(如病毒性肝炎)、藥物導(dǎo)致肝臟受損。SLE患者肝臟受累的表現(xiàn)各有不同，如無臨床癥狀的肝酶升高[2]、急性肝炎，甚至是爆發(fā)性肝衰竭。還有些SLE患者的肝臟受累表現(xiàn)為門脈高壓(portal hypertension，PHT)，導(dǎo)致PHT的原因包括各種原發(fā)病導(dǎo)致的肝硬化和門靜脈系統(tǒng)或下腔靜脈血栓形成，部分PHT無法用上述原因解釋，即非肝硬化性門脈高壓(non- cirrhotic portal hypertension，NCPH)[3]。本研究對SLE并發(fā)NCPH患者進(jìn)行分析，旨在進(jìn)一步探討其臨床特點(diǎn)和預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院1996年1月至2013年8月因SLE-NCPH住院患者12例的病歷資料，SLE診斷和分類滿足1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology，ACR)推薦的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[4]。NCPH患者有典型PHT的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)，除外肝硬化和其他原因所致的PHT，如肝靜脈或門靜脈血栓形成、右心功能不全和肝膽系統(tǒng)寄生蟲等[3]。

1.2 方法

1.2.1 檢查資料收集：采集SLE-NCPH患者臨床資料，包括一般信息和病史；實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、血生化、凝血功能、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白等炎性指標(biāo)；相關(guān)抗體評估包括嗜肝病毒相關(guān)抗體、抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)、抗可溶性核抗原(extractable nuclear antigen，ENA)抗體、抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，aPL)等測定；影像學(xué)檢查包括肝膽胰脾B型超聲、門靜脈系統(tǒng)彩色超聲、心臟彩色超聲、肝臟CT、肝臟MRI等；另行肝臟組織病理學(xué)檢查，并對治療和臨床結(jié)局進(jìn)行總結(jié)。SLE活動指標(biāo)采用SLE疾病活動指數(shù)(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)進(jìn)行評估[5]。

1.2.2 分組：12例患者均納入SLE-NCPH組；另選擇同期在北京協(xié)和醫(yī)院住院SLE患者中31例無PHT者作為對照組，對照者性別、年齡配比為1∶3～1∶2。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。定量資料采用標(biāo)準(zhǔn)偏差的平均數(shù)或中位數(shù)表示，定性資料用百分比表示。兩組定量資料采用t檢驗(yàn)，兩組定性資料比較采用Fisher精確概率法 。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

12例SLE-NCPH患者臨床資料見表1。12例患者中女性11例，男性1例。SLE的發(fā)病年齡為20～52歲，平均(27±11)歲；NCPH發(fā)病年齡為19～52歲，平均(37.5±12.3)歲?；颊卟〕虨?.5～312.0個月?；颊叽_診SLE后至出現(xiàn)PHT的平均時間為(125±112)個月(表1)。2例患者以NCPH為首發(fā)表現(xiàn)。

2.2 臨床表現(xiàn)

PHT表現(xiàn)：12例患者無1例以消化道出血起病，9例患者脾臟體積增大，2例患者腹脹伴移動性濁音，1例患者胃鏡檢查提示食管胃底靜脈顯露(表2)。6例并發(fā)關(guān)節(jié)炎，5例并發(fā)干燥綜合征，4例伴有蝶形紅斑，4例并發(fā)SLE性腎炎，1例并發(fā)肺間質(zhì)病變(表1)。

SLE-NCPH患者神經(jīng)系統(tǒng)受累例數(shù)少于對照組(P<0.05)，低補(bǔ)體血癥及血小板減少比例顯著高于對照組，其他臨床表現(xiàn)與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者SLEDAI評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

12例患者中10例存在至少血兩系減少(表1);3例患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)明顯升高，檢測值超過正常值上限3倍；11例患者谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyltransferase，GGT)升高，其中3例超過正常值上限2倍；12例患者總膽紅素水平升高，其中2例為(18.1±12.0)μmol/L，超出正常值2倍以上。12例患者均為ANA反應(yīng)陽性，其中均質(zhì)型2例，斑點(diǎn)型10例，1例斑點(diǎn)型同時并發(fā)胞漿型；2例患者抗ds-DNA反應(yīng)陽性；3例患者抗-Sm抗體反應(yīng)陽性；2例患者狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant，LA)反應(yīng)陽性，2/10例患者抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，ACL)反應(yīng)陽性，7例患者抗β2GP1篩查均為陰性。12例患者中10例自身免疫性肝炎抗體、抗線粒體抗體(antimitochondrial antibody，AMA-M2)和抗平滑肌抗體(antismooth muscle antibidy，SMA)反應(yīng)均為陰性。

SLE-NCPH患者并發(fā)血小板減少的比例明顯高于對照組，低補(bǔ)體血癥比例明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者的抗體反應(yīng)陽性比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義，包括aPL(P>0.05)(表3)。

2.4 影像學(xué)表現(xiàn)

12例患者B型超聲檢查或CT影像均發(fā)現(xiàn)脾臟腫大，9/9例患者行消化道造影或胃鏡檢查，發(fā)現(xiàn)食管胃底靜脈曲張。2例患者B型超聲發(fā)現(xiàn)腹腔積液(表2)。4例患者B型超聲或CT發(fā)現(xiàn)肝臟腫大，11例患者B型超聲提示肝回聲不均勻增強(qiáng)。9/10例患者門脈B型超聲檢查或增強(qiáng)CT提示門脈增寬，3例患者可見側(cè)枝形成，10例接受血管檢查患者均未見海綿樣變。

表1 12例SLE-NCPH患者的臨床資料Table 1 Clinical data of 12 patients with SLE-NCPH

SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；NCPH:非肝硬化性門脈高壓； ANA ：抗核抗體；dsDNA ：雙鏈DNA；ENA:可溶性核抗原；aPL ：抗磷脂抗體；SLEDAI:SLE疾病活動指數(shù)；ND ：未查；PH：門脈高壓；WBC；白細(xì)胞；PLT：血小板

表2 12例SLE-NCPH患者的治療及結(jié)局Table 2 Treatment and outcome of 12 patients with SLE-NCPH

SLE:系統(tǒng)性紅斑狼瘡； NCPH:非肝硬變性門脈高壓； PHT：門脈高壓；CTX：環(huán)磷酰胺；CNI：鈣調(diào)磷酸酶抑制劑；IVIG：靜脈注射用免疫球蛋白；MMF：嗎替麥考酚酯；AZA：硫唑嘌呤；CsA：環(huán)孢素A；LMWH：低分子肝素；FK506：他克莫司；HGB：血紅蛋白；WBC；白細(xì)胞；PLT：血小板

2.5 肝臟病理學(xué)表現(xiàn)

6例患者進(jìn)行了肝臟組織活檢，包括CT引導(dǎo)下肝穿刺活檢3例，脾切除+肝臟活檢手術(shù)3例，結(jié)果顯示為結(jié)節(jié)性再生性增生者1例，肝小葉結(jié)構(gòu)清楚，肝細(xì)胞濁腫；匯管區(qū)淋巴細(xì)胞浸潤者4例，其中2例同時伴肝竇擴(kuò)張，另1例表現(xiàn)為血竇擴(kuò)張，部分肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀增生，匯管區(qū)有淋巴細(xì)胞浸潤。

2.6 治療及結(jié)局

12例患者采用中劑量或大劑量糖皮質(zhì)激素治療，均未進(jìn)行沖擊療法，其中4例僅用糖皮質(zhì)激素治療；8例患者采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，其中使用環(huán)磷酰胺3例，使用霉酚酸酯者2例，使用FK506者2例，使用環(huán)孢素A者1例。5例患者行脾臟切除術(shù)，其中2例同時行門脈斷流術(shù)(表2)。治療后1例腹水消失，2例肝功能好轉(zhuǎn)，4例脾臟切除術(shù)后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果恢復(fù)正常，5例藥物治療后血常規(guī)異常有不同程度的恢復(fù)。住院期間死亡患者2例，因腹腔感染、感染性休克死亡者1例，另1例則因腎功能惡化而死亡(表3)。

3 討論

NCPH于1970年由國外醫(yī)師發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為其屬于高度異質(zhì)性疾病，自身免疫性疾病也可以并發(fā)NCPH[6]，SLE-NCPH國內(nèi)外鮮有報道。本研究對SLE-NCPH患者的臨床表現(xiàn)和治療結(jié)局進(jìn)行探討，旨在臨床上能夠做到早期發(fā)現(xiàn)和早期治療，以預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥。

本研究發(fā)現(xiàn)，SLE-NCPH患者臨床表現(xiàn)多以PH引起的脾臟腫大、食管胃底靜脈曲張為首要表現(xiàn)，并發(fā)腹水者略少，而黃疸、肝性腦病等臨床表現(xiàn)少見[7]。本研究還發(fā)現(xiàn)，SLE-NCPH患者B型超聲檢查顯示肝臟可有結(jié)節(jié)樣表現(xiàn)，與肝硬化不易區(qū)分。近年來有研究報道瞬時彈性成像測量肝臟硬度可能有助于該病的診斷[8]。此外SLE-NCPH患者的肝臟組織病理學(xué)表現(xiàn)與原發(fā)性膽汁性硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)或自身免疫性膽管炎的主要病理表現(xiàn)有相似之處，但PBC或自身免疫性膽管炎主要為匯管區(qū)淋巴細(xì)胞浸潤和/或纖維化，這些表現(xiàn)均非特異性，故本組患者未診斷PBC或自身免疫性膽管炎。

表3 SLE-NCPH患者與對照組SLE患者臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查比較Table 3 Comparisons of clinical manifestations and laboratory results between SLE-NCPH group and control group

SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；NCPH：非肝硬變性門脈高壓； SLEDAI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù); ANA ：抗核抗體；dsDNA ：雙鏈DNA；aPL ：抗磷脂抗體；ACL：谷丙轉(zhuǎn)氨酶; LA：狼瘡抗凝物

NCPH的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，Marra等[9]認(rèn)為胃腸道來源的反復(fù)細(xì)菌感染誘發(fā)的感染性栓塞會引起PHT。有些慢性砷劑暴露亦可引起NCPH，可能與砷劑破壞上皮細(xì)胞，誘導(dǎo)肝細(xì)胞氧化應(yīng)激相關(guān)[10]。此外有研究發(fā)現(xiàn)NCPH存在特異性T細(xì)胞免疫功能異常——外周T細(xì)胞和抑制/細(xì)胞毒T細(xì)胞的減少，Th2細(xì)胞的減少，可能與NCPH發(fā)病有關(guān)[11-12]。研究發(fā)現(xiàn)，NCPH患者ADAMTS13活性較肝硬變患者明顯降低，Child A級的非肝硬化性PHT患者ADAMTS13的活性僅為肝硬化性PHT的30%，這可能會引起肝竇周圍血小板微血栓形成，從而導(dǎo)致PHT[13]。

有文獻(xiàn)報道，免疫相關(guān)疾病中NCPH可能與aPL有關(guān)，研究者發(fā)現(xiàn)患者狼瘡抗凝物(lupus anticoagulations,LA)反應(yīng)陽性患者占23%～54%，其可能機(jī)制為：(1)血小板的破壞增加血管的黏附性；(2)有抑制前列環(huán)素效應(yīng)，而前列環(huán)素能防止血小板的聚集，從而保護(hù)血管內(nèi)皮[14]；(3)抑制激肽釋放酶原[15]；(4)影響抗凝血酶III的活性[16]。但本研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)SLE-NCPH患者與對照者aPL陽性率有明顯差別。

本研究發(fā)現(xiàn)，SLE-NCPH患者腎臟受累和神經(jīng)系統(tǒng)受累的比例低于對照組，以往文獻(xiàn)并無相關(guān)報道，目前尚不清楚SLE-NCPH患者其他重要臟器較少受累的原因。推測多數(shù)PHT患者起病隱匿，病程較長，如無其他重要臟器受累對于SLE原發(fā)病的治療效率不高，可能導(dǎo)致這類患者肝臟病變緩慢進(jìn)展，最終出現(xiàn)PHT。

NCPH屬于良性疾病，其治療過程中最重要的是靜脈曲張出血急性期的處理及二級預(yù)防[17]，其他應(yīng)關(guān)注脾臟腫大及脾功能亢進(jìn)的問題。如果脾功能亢進(jìn)及食管胃底靜脈曲張能得到良好控制，患者5年生存率可達(dá)到100%[18]，但是針對SLE患者的單純藥物治療對PHT并發(fā)癥的控制效果不佳。此外，這些患者多數(shù)肝臟合成功能尚好，且與肝硬化引起PHT的機(jī)制不同，故單獨(dú)應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑對這類患者的效果亦不佳[19]。急性期食管胃底靜脈曲張出血患者采用內(nèi)鏡下手術(shù)治療多有效，可對疾病的二次出血發(fā)揮預(yù)防作用[20]。如內(nèi)鏡下治療靜脈曲張效果不佳可采用經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)，但對NCPH患者的有效性需要進(jìn)一步觀察[20]。本組患者中早期行脾臟切除的1例患者規(guī)律用藥12年后出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張，經(jīng)內(nèi)鏡下注射硬化劑后好轉(zhuǎn)。本研究中共5例患者行脾臟切除手術(shù)，對血三系，尤其是血小板的恢復(fù)有很大幫助。

本研究仍存在以下局限性：(1)患者病例數(shù)少，無法全面概括此類患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)；(2)本組僅獲取6例患者的肝臟組織標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，因?yàn)槭腔仡櫺匝芯?，因此對這些患者的肝臟病理改變及其病理機(jī)制的認(rèn)識尚有不足，也未能對病因有提示的一些細(xì)胞因子進(jìn)行檢測。

SLE并發(fā)NCPH的原因目前尚不清楚，仍需進(jìn)一步研究。糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的應(yīng)用對改善PHT效果不顯著。SLE并發(fā)NCPH患者的預(yù)后多與PHT并發(fā)癥有關(guān)，積極治療PHT可改善患者的臨床癥狀。