Michael M. McNeil, MD, MPH, Frank DeStefano, MD, MPH

翻譯：馬仕坤 審校：尹 佳 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)(過敏)反應(yīng)科

疫苗是最有效的公共衛(wèi)生干預(yù)措施之一。常規(guī)免疫應(yīng)用使得有疫苗預(yù)防的疾病感染率和死亡率大幅下降[1]。免疫接種咨詢委員會(The Advisory Committee on Immunization Practices ，ACIP)推薦，美國兒童在2歲前應(yīng)接種10種疫苗以預(yù)防16種疾病[2]。

疫苗接種計劃可保護接種疫苗者，在一些情況下對未接種者也有保護作用，從而產(chǎn)生群體免疫力(比如，如果人群中有足夠比例的人對某種疾病產(chǎn)生免疫能力，尤其通過疫苗獲得免疫能力，那么該人群對這種感染性疾病的流行就有了群體免疫力)[3]。

疫苗相關(guān)的超敏反應(yīng)并不少見，但幸運的是，絕大多數(shù)報告的疫苗相關(guān)不良反應(yīng)并不嚴(yán)重，許多并非免疫所介導(dǎo)，甚至再暴露時不會再發(fā)生[4]。嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)或皮膚不良反應(yīng)實有發(fā)生，但相當(dāng)少見。對免疫接種相關(guān)的、可能為免疫介導(dǎo)的超敏反應(yīng)進行評估有助于確定該反應(yīng)機制。如果確認(rèn)為急性超敏反應(yīng)，將來需要再注射疫苗時可以先脫敏；如果風(fēng)險不高，也可以對劑量進行拆分(先注射劑量的1/10，然后再注射9/10)。誤標(biāo)記為“疫苗不耐受”的患者有可能因為未被充分免疫而罹患本可預(yù)防的疾病。在大多數(shù)情況下，仔細回溯不良反應(yīng)的發(fā)生時間和臨床特點，輔以恰當(dāng)?shù)腎gE檢測、肥大細胞活化試驗、疫苗特異性IgG檢測、補體活性檢測以及T細胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)檢測可以使患者在需要時再次接受該疫苗注射。

本文對疫苗接種后發(fā)生的免疫介導(dǎo)的超敏反應(yīng)類型、這些反應(yīng)涉及的疫苗成分、嚴(yán)重急性和遲發(fā)反應(yīng)的發(fā)生率進行綜述，重點強調(diào)最近的重要研究進展。感興趣的讀者可閱讀最近發(fā)表的關(guān)于變態(tài)反應(yīng)結(jié)局以及針對這些結(jié)局進行治療的臨床指導(dǎo)方面的優(yōu)秀綜述[5-10]。

1 疫苗介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)

免疫介導(dǎo)的疫苗變態(tài)反應(yīng)可以是速發(fā)的或遲發(fā)的[6]。大多數(shù)速發(fā)反應(yīng)是由預(yù)合成IgE介導(dǎo)的I型超敏反應(yīng)，識別 IgE 介導(dǎo)的速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的重要性在于其可發(fā)生威脅生命的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)，需要更仔細地進行評估，典型的反應(yīng)發(fā)生在暴露于相關(guān)抗原后的數(shù)分鐘內(nèi)，正常情況下多發(fā)生于4 h內(nèi)，但狂犬病和日本腦炎疫苗所致的遲發(fā)反應(yīng)可能例外[9]I。 lgE介導(dǎo)的速發(fā)超敏反應(yīng)的常見癥狀有蕁麻疹、血管性水腫，以及嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)。

嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)可發(fā)生于多種變應(yīng)原暴露之后，包括食物、蜂毒、藥物和疫苗接種。嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)是一種少見的、嚴(yán)重的、可危及生命的變態(tài)反應(yīng)，發(fā)病及進展快速，可累及多個器官系統(tǒng)。嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的癥狀和體征包括全身蕁麻疹，喘息，口、舌、喉腫脹，呼吸困難，惡心，腹瀉，低血壓，意識水平下降和休克，但不限于這些[6-10]。

伴瘙癢或燒灼感風(fēng)團的蕁麻疹通常在24 h內(nèi)消退。蕁麻疹可由免疫或非免疫性的肥大細胞活化所引起。盡管變態(tài)反應(yīng)誘發(fā)物，如昆蟲叮咬、食物和藥物(包括疫苗)等常被認(rèn)為是急性蕁麻疹的病因，但也有研究發(fā)現(xiàn)，感染(泌尿系和上呼吸道)占比高達 81%；而其他一些研究發(fā)現(xiàn)食物、食物添加劑和感染也都常見，各自占比為11%和13%[11]。

血管性水腫是一種有致命風(fēng)險的不良反應(yīng)，水腫的邊界不及蕁麻疹清楚，主要累及深層皮膚組織，通常發(fā)生于面部、口咽部或兩者同時發(fā)生，受累組織疼痛而非瘙癢，消退慢，通常在24～48 h[12]。蕁麻疹和血管性水腫被認(rèn)為是速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的典型表現(xiàn)，但也可發(fā)生于遲發(fā)反應(yīng)。在遲發(fā)反應(yīng)中這些可能是非 IgE 介導(dǎo)的過程，比如補體活化、免疫復(fù)合物(Ⅲ型超敏反應(yīng)或Arthus反應(yīng))或其他不太確定的機制，包括T細胞介導(dǎo)的過程或 IgE系統(tǒng)的遲發(fā)活化，但后者少見[5]。

遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)常發(fā)生于暴露后數(shù)小時或數(shù)天，也可延遲到暴露后2～3周。遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)最常見的體征是皮疹(各種各樣的多形性斑丘疹)[4]。一些遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)可能不是免疫介導(dǎo)的，注射部位持續(xù)硬結(jié)可能為非特異性的炎癥反應(yīng)或刺激反應(yīng)，常由佐劑如鋁引起，而不一定是對疫苗成分發(fā)生的超敏反應(yīng)[13-14]。繼發(fā)于T細胞浸潤的局部疫苗反應(yīng)通常與延長的、非常有效的免疫力有關(guān)。遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)通常為自限性，不影響以后的接種(如加強針)。

2 已知可引起變態(tài)反應(yīng)的疫苗成分

疫苗類似于其他藥物，有導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)的可能。疫苗含有活性成分(抗原)和其他成分。引起保護性免疫反應(yīng)的疫苗抗原的組成可以完全是微生物、微生物的部分、失活的毒素(類毒素)或二者均有。疫苗抗原本身較少引起超敏反應(yīng)，而疫苗接種后的超敏反應(yīng)通常由個別的疫苗成分引起，如雞蛋白、明膠等，也可能由其他的添加劑引起。美國現(xiàn)有各個疫苗的包裝說明書，可在美國食品藥品監(jiān)督管理局(US Food and Drug Administr ation，F(xiàn)DA)網(wǎng)站(http://www.fda.gov/Biologics Blood Vaccines/ Vaccines/ApprovedProducts/ucm093833.htm)查到，這些說明書的描述涵蓋疫苗生產(chǎn)過程，包括各種賦形劑的量及使用目的。許多成分存在量極微，不足以引起對這些成分敏感的大多數(shù)患者的變態(tài)反應(yīng)。然而，IgE水平非常高的患者理論上會對這些少量的抗原產(chǎn)生反應(yīng)，甚至發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)。

2.1 微生物抗原

微生物組分本身的超敏反應(yīng)少見，但已在接種后發(fā)生全身變態(tài)反應(yīng)的患者中發(fā)現(xiàn)(如破傷風(fēng)和白喉類毒素、肺炎球菌或百日咳桿菌抗原)[15]。接受這些疫苗接種的患者中,遲發(fā)蕁麻疹、血管性水腫或二者同時發(fā)生，以及非特異性皮疹時有報告(5%～13%)[4]。然而，多數(shù)都沒有進行全面的變態(tài)反應(yīng)測試以確定是否為免疫介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)。

2.2 雞蛋

速發(fā)超敏反應(yīng)或嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)并不常見，主要發(fā)生于對雞蛋或其他物質(zhì)過敏的人[4]。雞蛋過敏在兒童中最常見，變態(tài)反應(yīng)通常發(fā)生于5歲之前。雞蛋過敏可能是患者發(fā)生疫苗超敏反應(yīng)的原因[16]。一些常用的疫苗生產(chǎn)過程中含有少量殘留的卵清蛋白，在不同疫苗品牌和批次卵清蛋白含量存在差異，通常不會報告[17]。 在雞胚蛋中培養(yǎng)的疫苗卵清蛋白濃度通常高一些，如流感、黃熱病、狂犬病疫苗；而在雞胚的纖維母細胞上培養(yǎng)的疫苗中卵清蛋白濃度較低，如MMR-麻風(fēng)腮(Merck, Whitehouse Station, NJ))。大多數(shù)研究通過檢測流感病毒疫苗評價含雞蛋蛋白疫苗的安全性[4,17]。

2.3 流感疫苗和雞蛋過敏

目前病毒在雞胚蛋中繁殖仍是流感疫苗制備的必需過程，從而導(dǎo)致這些疫苗中含有少量卵清蛋白殘留。自ACIP 于2010年推薦所有6月齡以上的人群每年普及接種流感疫苗之后，美國流感疫苗接種的總劑量穩(wěn)定上升，2016-2017 年度達到約1億4千6百萬劑(https://www.cdc.gov/flu/profe ssionals/ vaccination/vaccinesupply-2016.htm)。

雞蛋過敏者接種流感疫苗的安全性受到長期關(guān)注。通過反復(fù)進食含雞蛋食物引起類似不良反應(yīng)的病史以及皮膚試驗和/血液IgE檢測出針對雞蛋蛋白的IgE抗體，可診斷為雞蛋過敏。研究表明，利用雞蛋生產(chǎn)的流感疫苗引發(fā)的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)非常少見，因此ACIP對此類患者的建議進行了修訂。2017-2018版對雞蛋過敏患者接種疫苗的建議中聲明，大多數(shù)患者可以接受獲得許可的、適齡推薦的流感病毒疫苗，并且接種后無需監(jiān)測 30 min[18]。嚴(yán)重雞蛋過敏患者需要在醫(yī)療機構(gòu)接受疫苗接種，并且由有識別和處理嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)能力和資質(zhì)的醫(yī)護人員監(jiān)護。美國疾控中心的官方指南比2017年度美國兒科學(xué)會傳染病委員會(American Academy of Pediatrics Committ ee on Infectious Diseases，AAPCID)的指南略為嚴(yán)格，后者聲明，與非雞蛋過敏接種者比較，雞蛋過敏者接種滅活流感疫苗(inactivated influenza vaccine ，IIV)或其他推薦的疫苗后引起嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率并未升高，因此所有雞蛋過敏的兒童，無論嚴(yán)重程度如何，都可以接受流感疫苗接種，注意事項與普通疫苗接種者相同，無須采取其他預(yù)防措施[19]。AAPCID指南也聲明，所有兒童疫苗的標(biāo)準(zhǔn)接種規(guī)程應(yīng)包括對少見急性超敏反應(yīng)的處理能力[19]。

2.4 明膠

明膠是一種在食物和藥物中廣泛使用的動物蛋白，活疫苗或滅活疫苗中均添加?；蜇i來源的明膠作為穩(wěn)定劑。先前認(rèn)為接種含明膠的活MMR疫苗出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)者少見，并且可能是由于雞蛋白或抗生素引起。但1993年Kelso 等[20]報道了1例接種MMR后出現(xiàn)嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的患者明膠抗體檢測陽性。隨后，日本和歐洲一些國家也報道了MMR和其他一些含明膠疫苗接種的過敏患者。導(dǎo)致這些患者明膠致敏的確切機制目前尚不清楚。

在美國，Pool等[21]一項回顧性病例對照研究對從疫苗不良事件報告系統(tǒng)(Vaccine Adverse Event Reporting System ，VAERS)中篩出的接種 MMR 后發(fā)生嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的患者進行隨訪和血清采集，進行明膠、全蛋和疫苗病毒抗原特異性IgE的檢測，以安全接種MMR疫苗且未出現(xiàn)異常反應(yīng)者作為對照，該研究受訪者無對含明膠食物的變態(tài)反應(yīng)病史，結(jié)果顯示27%的患者血清明膠 IgE 抗體為陽性反應(yīng)，而對照者檢測結(jié)果全部為陰性。

在美國東南部，美洲花蜱叮咬所致α-1,3-半乳糖(α-gal)致敏是紅肉過敏的一個原因[22]，α-gal致敏通常表現(xiàn)為遲發(fā)嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)(進食紅肉后 3～6 h)，對牛奶和明膠也有反應(yīng)，但癥狀較輕。最近有報道1例63歲患者接受水痘帶狀皰疹病毒疫苗后出現(xiàn)的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)者與明膠過敏有關(guān)[23]。作者們提出警示，明膠含量較高的疫苗(MMR 和水痘帶狀皰疹病毒)在這類患者中發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的風(fēng)險較大，特別是因為這些疫苗是胃腸外途徑給予。

2.5 殘留介質(zhì)

滅活和活性疫苗中均有用于微生物生長的介質(zhì)(如病毒在細胞系中生長)殘留。活疫苗或滅活疫苗在純化過程去除了大部分細胞物質(zhì)，因此疫苗中沒有完整的細胞，但完全去除細胞中的成分是不可能的。在釀酒酵母(面包酵母)中表達重組蛋白的疫苗(抗原)含有酵母蛋白，如乙肝病毒疫苗、人乳頭瘤病毒疫苗(四價人乳頭瘤病毒疫苗和九價人乳頭瘤病毒疫苗)和一種腦膜炎球菌結(jié)合疫苗(Menveo;Novartis,Basel,Switzerl)。

DiMiceli 等[24]對1990-2004年的VAES數(shù)據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，僅有15 例疑似疫苗接種后嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的病例報告有酵母過敏史，其中11例接受了乙肝病毒疫苗，含有痕量酵母蛋白。推測酵母致敏在這些病例的不良反應(yīng)中發(fā)揮作用，但由于未對這些患者進行過敏檢測以確認(rèn)為酵母敏感，因此疫苗中其他抗原的作用尚不能排除。這些數(shù)據(jù)表明，重組酵母來源的乙肝病毒疫苗對酵母過敏患者構(gòu)成的危險性較低。如果一個患者對酵母嚴(yán)重過敏，推薦在乙肝病毒疫苗和人乳頭瘤病毒疫苗接種前請?？漆t(yī)師進行評估[24]。

2.6 牛奶

牛奶蛋白用于破傷風(fēng)、白喉、百日咳疫苗[白喉、破傷風(fēng)和無細胞百日咳疫苗(DTaP)]以及破傷風(fēng)、減毒白喉和無細胞百日咳疫苗(Tdap)的制備，這些疫苗含有納克級牛酪蛋白。這些疫苗導(dǎo)致的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)少見，通常由類毒素成分所致。一項研究報道有8例嚴(yán)重牛奶過敏的兒童在接受這些疫苗加強接種時出現(xiàn)了嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)[25]。因為嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)少見，許多牛奶過敏的兒童可以耐受疫苗，推薦所有兒童接受標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程的 DTaP 疫苗接種，但牛奶高度敏感的兒童在注射加強針時需慎重。

2.7 佐劑

一些疫苗配方中引入佐劑，以增強或定向接種個體的免疫反應(yīng)，特別是促進T細胞免疫和增強輔助T細胞功能。氫氧化鋁和磷酸鋁是最常用的疫苗佐劑，目前尚無這些佐劑引發(fā)速發(fā)超敏反應(yīng)的記錄。然而，接種含鋁疫苗部位可出現(xiàn)接觸性過敏和小的肉芽腫或伴持續(xù)性蕁麻疹的結(jié)節(jié)。對這些出現(xiàn)反應(yīng)的兒童進行5～9年的隨訪，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)兒童在接觸性過敏測試中對鋁未出現(xiàn)陽性反應(yīng)[26]。含鋁疫苗注射部位出現(xiàn)大的復(fù)發(fā)性結(jié)節(jié)的報道很少。

加拿大有報告指出，嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)和其他速發(fā)超敏反應(yīng)的發(fā)生率與使用含佐劑系統(tǒng)03(adjuvant system 03，AS0 3，一種以鯊烯為基礎(chǔ)的佐劑，GlaxoSmithKline, 三角研究園， 北卡羅萊納州)的新型甲流 (H1N1) 疫苗 (influen za A[H1N1]pdm09) (2009 年)有關(guān)[27]。一項病例對照研究也顯示患者的食物過敏率更高，但沒有證據(jù)表明這些反應(yīng)是由于AS03佐劑引起[28]。最近美國僅使用非佐劑型甲型流感(H1N1)pdm09 疫苗和季節(jié)性流感疫苗。

2016-2017年美國FDA新批準(zhǔn)了一種新的季節(jié)性流感疫苗，用于65 歲及以上成人的接種，其中含角鯊烯佐劑(MF59)的水包油型乳劑[29]，這種疫苗在歐洲國家已獲批多年，通過臨床試驗和上市后監(jiān)測項目在老年人中進行了評價[30]。盡管這種疫苗瞬時反應(yīng)性比無佐劑流感疫苗更高，過敏性反應(yīng)如蕁麻疹、支氣管痙攣、嚴(yán)重過敏反應(yīng)等發(fā)生率很低[30-33]。

2.8 抗菌劑

慶大霉素、四環(huán)素、新霉素、鏈霉素和多粘菌素等抗菌劑常用于疫苗生產(chǎn)過程中，以防止細菌或真菌的生長。盡管在疫苗純化過程中大部分抗菌劑已清除，但部分疫苗中仍有痕量抗菌劑[34]。這些抗菌劑用于臨床治療(如感染治療)時有時可引起接觸性反應(yīng)或少見的系統(tǒng)性超敏反應(yīng)。然而，接種疫苗時發(fā)生與痕量抗菌劑有關(guān)的變態(tài)反應(yīng)尚無報道。

2.9 防腐劑

硫柳汞、2-苯氧乙醇和苯酚常用于多劑量疫苗瓶的消毒，以防止細菌生長。疫苗中的硫柳汞與接觸性過敏及少見的全身變態(tài)反應(yīng)有關(guān)[35]。在美國，硫柳汞用于多種疫苗的制備，但 2001 年作為預(yù)防汞中毒的安全措施而禁用作兒童疫苗的防腐劑。一些多次劑量瓶的滅活流感疫苗含有硫柳汞，其他一些疫苗中也有痕量硫柳汞[34]。大多數(shù)人即使對硫柳汞的斑貼或皮內(nèi)試驗呈陽性反應(yīng)，但對疫苗中的硫柳汞也不發(fā)生變態(tài)反應(yīng)。針對硫柳汞的局部或遲發(fā)超敏反應(yīng)不是含硫柳汞疫苗接種的禁忌證[36]。2-苯氧乙醇除用于疫苗的制備之外，還用于化妝品、滴眼液和消毒劑的制備。已有2-苯氧乙醇可引起接觸性皮炎的報道[37]。然而，這些研究者未能確認(rèn)導(dǎo)致這些流感疫苗相關(guān)嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的特異性免疫學(xué)機制。苯酚廣泛用于漱口水、喉糖及喉噴霧劑的制備。當(dāng)前，苯酚在3種美國批準(zhǔn)的疫苗中作為防腐劑，含量是0.25%。這3種疫苗是多價肺炎球菌疫苗 (Pneumovax23，Merck)、傷寒 Vi 多糖疫苗(Typhim Vi; Sanofi Pasteur) 和天花(牛痘)活疫苗(ACAM2000; Emergent BioSolutions, Gai thersburg, Md)，目前尚無苯酚與速發(fā)超敏反應(yīng)有關(guān)[5]的報道。但Nagao 等[38]提出的證據(jù)顯示這些防腐劑可引起變態(tài)反應(yīng)，主要是遲發(fā)的接觸性皮炎和斑丘疹，這些證據(jù)均為單病例報道[4]。

在日本，2011-2012 年度激增的流感疫苗相關(guān)的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的報告，與同一廠家生產(chǎn)的一種含2-苯氧乙醇的疫苗相關(guān)。隨訪研究揭示，防腐劑可能增強 IgE 介導(dǎo)的反應(yīng)[38]

2.10 外源物質(zhì)

大面積黏膜暴露于高含量天然橡膠中水溶蛋白時可引起速發(fā)超敏反應(yīng)，包括嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)。天然橡膠存在于一些疫苗瓶的瓶塞中和一些預(yù)充注射器的活塞中，但類似情況鮮有報道，目前并無確定橡膠是引起變態(tài)反應(yīng)原因的特定研究[39]。然而，在可能的情況下，嚴(yán)重橡膠過敏的患者應(yīng)盡量避免使用瓶塞中含橡膠的疫苗以及含橡膠活塞的注射器[36]，可選用其他無天然橡膠暴露風(fēng)險的疫苗。大多數(shù)產(chǎn)品中已用非變應(yīng)原性的合成橡膠取代了天然橡膠，廠家的包裝說明書可提供疫苗包裝是否含天然橡膠的信息，也可通過FDA網(wǎng)址(http://www.fda. gov/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/Approve dProducts/ucm 093833.htm.)獲得類似信息。

2.11 載體蛋白

2016 年Arroabarren 等[40]首次 報道了13價肺炎結(jié)合疫苗接種引發(fā)的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)。1例12月齡健康嬰兒在接受第4劑疫苗接種時發(fā)生嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)?；颊咂ぴ嚭头蚀蠹毎罨囼灲Y(jié)果顯示其誘因為載體蛋白 CRM(197)，一種無毒的白喉毒素突變體。盡管這種情況并不常見，但使用含載體蛋白的結(jié)合或聯(lián)合疫苗的患者出現(xiàn)這種超敏反應(yīng)時應(yīng)需考慮到這些蛋白。這種情況下選用單組份疫苗或含有不同載體的疫苗可能更安全。

2.12 疫苗引發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的流行病學(xué)

事實上，所有的疫苗都有可能引發(fā)嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)。最近醫(yī)學(xué)研究所得出結(jié)論，流行病學(xué)和發(fā)病機制方面的證據(jù)支持嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)與幾種兒童和青少年的疫苗之間存在因果關(guān)系，包括麻風(fēng)腮疫苗、水痘疫苗、流感疫苗、乙肝病毒疫苗、無細胞百日咳疫苗、腦膜炎球菌疫苗和人乳頭瘤病毒疫苗[15]。甲肝疫苗引起嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的證據(jù)不足[15]。上述所有討論過的疫苗成分都有引發(fā)嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的可能。

3 布萊頓協(xié)作病例的定義

標(biāo)準(zhǔn)的病例定義在流行病學(xué)研究及臨床試驗中非常關(guān)鍵。2007 年，布萊頓協(xié)作組織發(fā)表了疫苗接種后嚴(yán)重過敏反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)病例的定義[41]。在安全性評估中，布萊頓協(xié)作定義通常被認(rèn)為是監(jiān)測疫苗接種后不良反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)，包括嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)。其他一些不考慮嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)病因的臨床算法包括更細致的第二版國家變態(tài)反應(yīng)和感染性疾病研究所/食物過敏和嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)討論會的臨床標(biāo)準(zhǔn)[42]。

肝病毒疫苗、無細胞百日咳疫苗、腦膜炎球菌疫苗和人乳頭瘤病毒疫苗[15]。甲肝疫苗引起嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的證據(jù)不足[15]。上述所有討論過的疫苗成分都有引發(fā)嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的可能。

4 疫苗接種后嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率

由于嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的致命性及其與某些疫苗的因果關(guān)系，因此必須首先評估接種后風(fēng)險的大小。目前可用于定量分析的疫苗接種總體或某些特定疫苗相關(guān)的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)風(fēng)險的數(shù)據(jù)有限，研究如此少見的暴露相關(guān)-疾病的相關(guān)性需要大樣本人群。表1 列出了最近一些研究報告中疫苗接種后嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生情況[21,27,43-49]，其中僅兩項研究基于普通人群[43-44]，均來自于疫苗安全數(shù)據(jù)鏈(Vaccine Safety Datalink，VSD)。

VSD 是美國CDC和幾個綜合衛(wèi)生保健系統(tǒng)的協(xié)作組織[50]。McNeil 等[44]從一項為期3年的VSD研究中發(fā)現(xiàn)，25,173,965 劑疫苗接種后33 例發(fā)生嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)，發(fā)生率為每百萬劑疫苗1.31例(95% CI：0.90-1.84)，該研究中不同年齡、性別、年份等疫苗引發(fā)嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率見表2[44]。流感和某些其他疫苗的特異性嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率見表3[44]。在疫苗引發(fā)的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)病例中，三價滅活流感疫苗(trivalent inactivated influenza vaccine，TIV)最多見，達每百萬劑1.35例(95%CI：0.65～2.47)，其發(fā)生率與所有疫苗介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率相近。這個研究中發(fā)現(xiàn)的幾種疫苗(H1N1pdm09 疫苗、百日咳混合疫苗、23 價肺炎球菌多糖疫苗、甲肝疫苗、帶狀皰疹病毒疫苗和狂犬病疫苗)接種后的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)病例未包括在醫(yī)學(xué)研究院的報告中[44]。這些病例中未發(fā)生死亡者，與其他報道結(jié)果[27,45,48]一致。沒有發(fā)現(xiàn)嬰幼兒病例，可能與這個年齡組的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)診斷比較困難有關(guān)。兒童嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)多有呼吸道癥狀，易與急性哮喘發(fā)作相混淆[51]，VSD 研究發(fā)現(xiàn)成年女性占大多數(shù)。采用被動監(jiān)視系統(tǒng)的兩項研究報告發(fā)現(xiàn)，育齡期女性在接種 H1N1 pdm09 單價疫苗后嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率最高[27,52]。嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)和急性超敏反應(yīng)，特別是藥物過敏，更多發(fā)生于育齡期女性[53-57]。不同性別對疫苗發(fā)生固有免疫、體液免疫及細胞免疫反應(yīng)的差異也有報道[58-60]，另外還有不同性別人群對一些疫苗接種的不良反應(yīng)(發(fā)熱、疼痛和炎癥)差別的報道，如流感疫苗[61-62]和麻風(fēng)腮疫苗[63-64]。盡管發(fā)生疫苗介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性別差異的確切生物機制未明，但遺傳和全身激素因素非常重要[58]。研究顯示，性激素對免疫反應(yīng)有調(diào)節(jié)作用[65-66]， Hoxl[67]等最近在動物模型中發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的性別差異是由于雌二醇所致。最新的VSD研究發(fā)現(xiàn)，85%的病例既往有變態(tài)反應(yīng)病史，這與早先強調(diào)共存的特應(yīng)性疾病是嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)臨床危險因素的報道一致，尤其是哮喘疾病[44]。

表1 免疫接種后嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率

AS03:佐劑系統(tǒng)03

表2 按年齡、性別、年份和類型分組的疫苗引發(fā)嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率[44]

表3 疫苗特異性嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率[44]

TIV:三價滅活流感疫苗；MIV:單價甲流疫苗 (H1N1)pdm09; Tdap:破傷風(fēng)、白喉、無細胞百日咳混合疫苗；PPSV23：23價肺炎球菌多糖疫苗; HAV:甲肝疫苗; HZV:帶狀皰疹疫苗; Rabies:狂犬病疫苗；*不與其他任何疫苗合用的特定疫苗的劑量

5 未來研究方向

5.1 新型流感疫苗

直到最近，每年季節(jié)性流感病毒疫苗的設(shè)計仍是針對以下3種病毒(三價疫苗)：甲型 H1N1 病毒、甲型 H3N2 病毒和一種B型病毒。由于存在兩系不同的 B 型病毒，因此目前一些疫苗在 2 種A 病毒株的基礎(chǔ)上含有兩種 B 病毒株(四價疫苗)，以對流行性病毒感冒提供更大范圍的保護。2014 年，一種皮內(nèi)注射的四價流感疫苗 Fluzone Intradermal (Sanofi Pasteur, Swiftwater, Pa)被批準(zhǔn)用于18個月到64歲的人群。Fluzone Intradermal 介導(dǎo)與常規(guī)肌內(nèi)注射類疫苗類似的免疫反應(yīng)，但所需的抗原更少[29]。當(dāng)前，以下四價流感疫苗在美國獲得許可，批準(zhǔn)用于65歲以上人群：Afluria Quadrivalent (Seqirus), Fluarix Quadrivalent (GlaxoSmithKline), Flulaval Quadrivalent (GlaxoSmithKline), and Fluzone Quadrivalent (SanofiPasteur)[18]。在獲批前的臨床試驗中，所有4種四價滅活流感疫苗和 Flua d (Seqirus)疫苗的常見不良反應(yīng)中均沒有變態(tài)反應(yīng)，也未發(fā)現(xiàn)重大問題[29-33]。

老年人是接受流感疫苗注射的高危群體。老化與免疫系統(tǒng)(包括細胞和體液)功能減退有關(guān)，是一種免疫衰老狀態(tài)[68]，涉及宿主對感染的產(chǎn)生應(yīng)答及長期免疫記憶的能力，尤其是通過免疫接種。為增強免疫反應(yīng)以提高流感病毒疫苗的有效性，最近有兩種設(shè)計策略：(1)增加疫苗中血細胞凝集素(hemagglutinin，HA)的含量；(2)為疫苗加入合適的佐劑。高劑量流感疫苗的抗原含量是常規(guī)三價滅活流感疫苗的四倍[18]。獲得許可后，高劑量流感疫苗依然是三價滅活疫苗。

2015 年11月24日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Fluad，這是美國第一個含有佐劑Fluad的季節(jié)性流感疫苗，推薦在2016-2017年度的流感季節(jié)用于65歲及以上的成人[18]。 Fluad 的生產(chǎn)過程基于雞蛋，配方中含有MF59佐劑[30]。在對歐洲、美國、澳大利亞和南美洲國家進行的64個臨床試驗使用含 MF59 佐劑的季節(jié)性和大流行性流感疫苗的安全性匯總分析中未發(fā)現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率增高[31]。兩項針對兒童的疫苗臨床試驗中將其與不含佐劑的三價疫苗進行比較，未發(fā)現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)，但這種疫苗的反應(yīng)原性更強[69-70 ]?；贜olan等[70]的研究數(shù)據(jù)，2015年1月，加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn) Fluad Pediatric (Seqi rus)用于6個月到2歲的嬰幼兒[71]。

最近的另一個創(chuàng)新是引入了基于細胞的流感疫苗，即在液體培養(yǎng)基中的動物細胞里培養(yǎng)病毒，有別于傳統(tǒng)的基于雞蛋的疫苗生產(chǎn)過程。這樣做有許多好處，尤其是基于細胞的技術(shù)比傳統(tǒng)的雞蛋培養(yǎng)方法更靈活，不依賴于足夠的雞蛋供應(yīng)，并且基于細胞的病毒具有更好的保護性，因為其更接近實際流行的流感病毒，而在雞蛋中生長的流感病毒可能發(fā)生一些雞蛋適應(yīng)性的改變，從而削弱了疫苗的保護效力。四價 Flucelvax 是用這種工藝生產(chǎn)的，被批準(zhǔn)用于4歲及以上的人群[18]。

近來批準(zhǔn)的另一個流感疫苗生產(chǎn)技術(shù)采用了重組技術(shù)。這個生產(chǎn)過程無需要在雞蛋中培養(yǎng)流感病毒。Flublok (Protein Sc iences, Meriden, Conn) 是第一個重組HA流感疫苗者。2013年1月第一個獲得FDA批準(zhǔn)的三價產(chǎn)品同年被ACIP推薦作為雞蛋過敏者的替代產(chǎn)品[72]。在2017-2018年，這種疫苗的三價和四價配方均已上市，用于 18 歲及以上的成人[18]。該生產(chǎn)過程涉及在昆蟲細胞中復(fù)制流感 HA 蛋白，產(chǎn)生一種純化的不含雞蛋蛋白、防腐劑或者抗生素的疫苗[72]。獲批前的數(shù)據(jù)表明，接種者對Flublok 耐受性良好，比甲流滅活疫苗產(chǎn)生的抗體滴度更高，可能是因為Flublok中重組HA抗原含量高3倍所致。盡管不含雞蛋蛋白，但仍有雞蛋過敏或先前對IIV過敏的患者向美國VAERS報告接種Flublok后出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)[73]。更重要的是，VAERS是一個被動監(jiān)視系統(tǒng)，因此其職能有一些局限性，如報告率偏低、缺少對照等，因此不太可能確認(rèn)疫苗和不良反應(yīng)的因果關(guān)系[74]。

5.2 重復(fù)流感疫苗接種后的超敏反應(yīng)

2011 年，Glanz等[75]報告了疫苗門急診上市后安全研究的結(jié)果。在后續(xù)的分析中，發(fā)現(xiàn)多年連續(xù)接受每年1次TIV的兒童接種后出現(xiàn)疫苗誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)者存在劑量依賴性。

先前認(rèn)為特定人群多次暴露后易于對疫苗發(fā)生反應(yīng)，這一點存在生物學(xué)合理性。例如，4～6歲兒童接受 DTaP 疫苗第5劑增強針與1%～2%的接種者出現(xiàn)整個胳膊發(fā)紅或腫脹有關(guān)。Glanz 等[75]認(rèn)為由于普及推薦各年齡層流感疫苗的接種，有必要在更大年齡人群中進一步進行大規(guī)模的研究以驗證這種相關(guān)性。并且，由于人一生中會有多次暴露，因此進一步的研究需要關(guān)注測量累計風(fēng)險分析方法的開發(fā)。

5.3 可能的長期效應(yīng)

變態(tài)反應(yīng)是現(xiàn)代社會的主要健康問題之一。特應(yīng)性疾病如哮喘、鼻炎和特應(yīng)性皮炎等多由IgE介導(dǎo)，在最近幾十年發(fā)生率顯著增加[76]，同時伴隨衛(wèi)生和社會經(jīng)濟條件的改善及許多傳染性疾病的下降。Strachan 等[77]的衛(wèi)生假說認(rèn)為，衛(wèi)生條件改善減少了引發(fā)免疫反應(yīng)、對特應(yīng)性疾病具有保護效應(yīng)的微生物暴露，該假說也擴展到了哮喘和自身免疫性疾病[78]。因此，西方兒童期缺少感染源和環(huán)境微生物對變態(tài)反應(yīng)和哮喘的易感性。在免疫學(xué)水平，最初該假說被解釋為變應(yīng)原特異的 Th2(變態(tài)反應(yīng)性)反應(yīng)向 Th1(非變態(tài)反應(yīng)性)反應(yīng)偏移的缺失，近年來變應(yīng)原特異的保護性調(diào)節(jié) T 細胞活性下降的重要性也受到關(guān)注[79]。免疫系統(tǒng)從Th2到Th1反應(yīng)的極化過程成為免疫偏移，被認(rèn)為主要發(fā)生在兒童早期。

早期的影響因素，特別是環(huán)境改變，包括各種感染，均可加劇變態(tài)反應(yīng)性疾病的進展并促進耐受[78-83]。衛(wèi)生假說也適用于某些保護兒童感染的疫苗，可能增加變態(tài)反應(yīng)性疾病的風(fēng)險?；蛘撸O(shè)計含有與病原具有類似免疫系統(tǒng)刺激作用抗原的疫苗在改善保護力的同時也有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的作用，可降低特應(yīng)性疾病的發(fā)病風(fēng)險，或者疫苗也可能通過一種獨立于抗感染效應(yīng)的促進特應(yīng)性疾病的方式刺激免疫系統(tǒng)[84]。迄今為止，沒有證據(jù)顯示嬰兒常規(guī)接種疫苗會增加特應(yīng)性疾病的風(fēng)險，最近的一項橫斷面研究還發(fā)現(xiàn)，疫苗接種可輕度降低嬰兒后期特應(yīng)性疾病的風(fēng)險[84]。之后的研究者也提出，進一步研究的領(lǐng)域包括接種時間、接種抗原的數(shù)量對特應(yīng)性疾病風(fēng)險的可能效應(yīng)。

有證據(jù)顯示，早期疫苗接種有可能使免疫系統(tǒng)或多或少地向過敏表型傾斜[85]。由于疫苗對感染和變態(tài)反應(yīng)性疾病的非靶向效應(yīng)，嬰兒常規(guī)疫苗接種可影響變態(tài)反應(yīng)性疾病的易感性。然而，正如Kiraly等[85]評論的一樣， 研究百日咳接種年齡與變態(tài)反應(yīng)性疾病的觀察性研究得出了矛盾的結(jié)果，可能是方法學(xué)的問題(如由于接種或拒絕接種有關(guān)的因素造成的混淆和研究計劃的差異性等)。此外，Kiraly等[85]最近基于人群的隊列研究發(fā)現(xiàn)，延遲接種DTaP與食物過敏沒有總體差異，盡管延遲接種DTaP的兒童罹患濕疹更少，濕疹藥物使用更少。

6 結(jié)論

疫苗技術(shù)的最新進展使得疫苗免疫學(xué)效應(yīng)的靶向性提高，尤其是當(dāng)使用佐劑時。進行新疫苗或疫苗成分的臨床試驗需要謹(jǐn)慎監(jiān)測不良事件，特別是對那些可能引起變態(tài)反應(yīng)的疫苗。由于臨床試驗的樣本量有限，因此疫苗上市后需要安全性監(jiān)測，以檢測那些少見的嚴(yán)重不良事件，而電子健康記錄對此有所幫助。目前仍需要更多的研究以闡釋各種IgE和非 IgE介導(dǎo)的疫苗相關(guān)變態(tài)反應(yīng)性疾病的病理生理機制，以及所有變態(tài)反應(yīng)性疾病的可能危險因素，包括每年重復(fù)接種滅活流感疫苗的作用、疫苗抗原的數(shù)量和常規(guī)嬰兒接種的時間等。

我們知道什么?

d疫苗引起的嚴(yán)重過敏反應(yīng)少見。一些研究顯示女性居多，常有既往特應(yīng)性疾病史。

d 嚴(yán)重過敏反應(yīng)是一種不常見、有致命風(fēng)險的過敏反應(yīng)，可在疫苗接種后迅速發(fā)生(常在數(shù)分鐘內(nèi))。

d幾乎所有疫苗均可引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)，通常由于疫苗的組分(如雞蛋蛋白)而不是疫苗抗原本身。

d大樣本流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，疫苗接種(包括季節(jié)性的流感疫苗)后的嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率約為每百萬劑疫苗1.31例。

d盡管疫苗接種后嚴(yán)重過敏反應(yīng)少見，但疫苗生產(chǎn)者和接種實施者需要有應(yīng)對嚴(yán)重過敏反應(yīng)的措施。

我們不知道什么？

d最近疫苗技術(shù)的改進[基于細胞的方法、新的佐劑和新的流感疫苗(四價、高劑量和重組疫苗)]是否與接種后過敏反應(yīng)相關(guān)？監(jiān)測嚴(yán)重過敏反應(yīng)及其他過敏反應(yīng)對保障疫苗安全性很重要。

d疫苗接種過敏,特別是嚴(yán)重過敏反應(yīng)的免疫病理是什么？

d在解釋疫苗接種后過敏反應(yīng)發(fā)生的性別差異方面，性激素或其他因素的作用是什么？

d每年重復(fù)注射流感疫苗在過敏反應(yīng)中的作用？

d 疫苗抗原的數(shù)量和過敏結(jié)局是否有相關(guān)性？

d常規(guī)嬰兒接種疫苗的時間與過敏性疾病的易感性是否存在相關(guān)性？

參考文獻請見原文：

J Allergy Clin Immunol, 2018,141:463-472.

專家點評

尹佳中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)(過敏)反應(yīng)科

在我國，疫苗注射誘發(fā)的變態(tài)反應(yīng)并不少見。出于對幼兒發(fā)生疫苗介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)的擔(dān)心與恐懼，很多家長甚至臨床醫(yī)生對變應(yīng)原皮膚試驗或血清特異性IgE檢測結(jié)果陽性的幼兒均采取避免疫苗注射的措施。尤其是近十余年來，很多醫(yī)院在臨床上采用生物共振方法或食物特異性IgG檢測方法診斷食物過敏，一些幼兒因此被診斷為“牛奶或雞蛋過敏”，在嚴(yán)格禁食牛奶或雞蛋的同時，還被告知禁止注射含有雞蛋或牛奶成分的疫苗，使這些被過度診斷為“食物過敏”的幼兒在營養(yǎng)缺乏的同時還會因未被充分免疫保護而處于罹患各種傳染病的危險之中。

這篇綜述全面介紹了疫苗接種后發(fā)生免疫介導(dǎo)超敏反應(yīng)的類型、這些反應(yīng)所涉及的疫苗成分和嚴(yán)重急性和遲發(fā)反應(yīng)的發(fā)生率，重點強調(diào)了疫苗相關(guān)變態(tài)反應(yīng)最新的研究進展。從本綜述中可以了解到，所有疫苗誘發(fā)的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率為1.31/百萬疫苗劑量，應(yīng)該說比較罕見。對確定疫苗過敏的患者，仔細回顧不良反應(yīng)發(fā)生的時間和反應(yīng)的臨床特點，輔以恰當(dāng)?shù)腎gE檢測、肥大細胞活化試驗、疫苗特異性IgG和補體活性檢測以及T細胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)檢測，在大多數(shù)情況下可以使患者在將來需要時安全地再次接受該疫苗注射。

本文特別提到雞蛋過敏患者是否可以注射在雞胚蛋中培育的疫苗。2017-2018版對雞蛋過敏患者接種疫苗的建議聲明：大多數(shù)患者可以接受注射適齡推薦的流感病毒疫苗，并且無需在接種后監(jiān)測 30 min。嚴(yán)重雞蛋過敏患者需要在醫(yī)療機構(gòu)接受疫苗接種，并且由能夠識別和處理嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的醫(yī)護人員監(jiān)護。相信通過閱讀本綜述，讀者可以了解當(dāng)前疫苗相關(guān)變態(tài)反應(yīng)的最新觀點，從而指導(dǎo)臨床實踐。

尹 佳中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)(過敏)反應(yīng)科主任,教授,博士生導(dǎo)師;過敏性疾病精準(zhǔn)診療北京市重點實驗室主任;中國醫(yī)師協(xié)會變態(tài)反應(yīng)醫(yī)師分會首任會長、中華醫(yī)學(xué)會變態(tài)反應(yīng)分會三至四屆主委;中國醫(yī)師協(xié)會理事、國家食藥監(jiān)局藥品注冊審評專家咨詢委員會委員、國家免疫規(guī)劃專家咨詢委員會委員《中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志》主編、亞太變態(tài)反應(yīng)組織理事會常務(wù)理事;世界變態(tài)反應(yīng)組織(WAO)中國代表。承擔(dān)國家及省部級課題10余項。帶領(lǐng)團隊獲9種變應(yīng)原制劑北京市藥監(jiān)局注冊批件,牽頭完成8項全國多中心進口藥物注冊臨床試驗。獲省部級獎多項,獲國家發(fā)明專利10余項,發(fā)表文章近百篇,主筆國內(nèi)首個國產(chǎn)過敏原制劑臨床應(yīng)用規(guī)范化指南。2010年獲美國變態(tài)反應(yīng)?？漆t(yī)師學(xué)會(ACAAI)世界杰出過敏醫(yī)生獎,成為首位獲此殊榮的大陸醫(yī)生。