李學(xué)香

【摘要】目的研究在直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PPCI）手術(shù)球囊擴張和支架植入操作之前，通過指引導(dǎo)管向冠狀動脈內(nèi)注入替羅非班、尿激酶，配合血栓抽吸或小直徑球囊反復(fù)捋過，預(yù)處理急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者梗死相關(guān)動脈（IRA）內(nèi)的“新鮮血栓”，對PPCI手術(shù)操作、臨床效果和安全性的影響。方法納入經(jīng)急診冠狀動脈造影顯示IRA前向TIMI血流0級、伴有血栓積分3～4分、高血栓負(fù)荷影像的連續(xù)STEMI患者165例，分為常規(guī)PPCI組84例（只使用球囊擴張+支架置入操作）和優(yōu)化PPCI組81例（先使用抗栓藥物序貫注入、抽吸或球囊捋過處理血栓，后球囊擴張伴或支架置入操作）。觀察2組患者PPCI球囊擴張前IRA前向TIMI血流情況；PPCI手術(shù)過程器械操作和耗材使用情況；PPCI器械操作對IRA血栓移行/它支血管閉塞情況；PPCI術(shù)中無復(fù)流發(fā)生率和冠狀動脈支架置入成功率；PPCI術(shù)后30 d內(nèi)主要心血管不良事件和出血風(fēng)險。結(jié)果優(yōu)化PPCI組有70.4%患者在球囊擴張操作前IRA的前向血流恢復(fù)到TIMI 2級以上，冠狀動脈支架置入成功率高于常規(guī)PPCI組（97.5% vs. 89.3%，P<0.05），且介入器械耗材使用量較少[平均1（0，1）個根球囊和1（1，1）個支架/例 vs.平均2（1，2）個球囊和2（1，2）個支架/例，P均<0.05]；術(shù)中IRA血栓移行/它支血管閉塞及無復(fù)流事件發(fā)生率低于常規(guī)PPCI組（3.7%、1.2% vs. 11.9%、14.3%，P均<0.05）；術(shù)后30 d主要心血管不良事件發(fā)生率低于常規(guī)PPCI組（P<0.05）；2組患者出血風(fēng)險比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論STEMI患者PPCI術(shù)前經(jīng)導(dǎo)管用藥物和機械方法預(yù)先處理冠狀動脈內(nèi)血栓后，PPCI手術(shù)操作過程、有效性、安全性及近期臨床預(yù)后等方面顯著優(yōu)于單純接受常規(guī)PPCI操作的患者，且介入器械耗材使用更合理。

【關(guān)鍵詞】替羅非班；尿激酶；血栓抽吸；冠狀動脈血栓；直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the effect of intracoronary use of tirofiban and urokinase combined with thrombus aspiration or small-size balloon pretreatment of new thrombus within the infarction-related artery （IRA） in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction （STEMI） on the surgical procedures， clinical efficacy and safety of primary percutaneous coronary intervention （PPCI）. MethodsA total of 165 STEMI patients accompanied by TIMI flow grade 0， thrombus score of 3-4 and thrombus burden in IRA by emergency coronary angiography were consecutively enrolled and divided into the conventional PPCI group （n=84， balloon angioplasty combined with stent placement alone） and modified PCI group （n=81， intracoronary use of antithrombotic drugs with thrombus aspiration or small-size balloon pretreatment， followed by balloon angioplasty and stent placement）. The grade of TIMI flow in IRA before balloon angioplasty was observed between two groups. During PPCI， the operation of surgical instrument and the usage of medical device were assessed. The effect of surgical instrument operation upon the thrombus migration in IRA and other coronary arterial occlusion was evaluated. During PPCI， the incidence rate of non-reflow and the success rate of stent placement were calculated. Major adverse cardiovascular events and the risk of bleeding within 30 days after PCI were observed. ResultsIn the modified PPCI group， 70.4% of patients had ≥ grade Ⅱ TIMI flow in IRA prior to balloon angioplasty. Compared with the conventional PPCI group， the success rate of stent placement was significantly higher （97.5% vs 89.3%， P<0.05）， and the amount of interventional device usage was considerably less [1（0，1） balloons and 1（1，1） stents/case vs 2（1，2） balloons and 2（1，2） stents/case， both P<0.05] in the modified PCI group. The incidence rates of thrombus migration in IRA/other coronary arterial occlusion and non-reflow during PCI in the modified PCI group were significantly lower compared with those in the conventional PCI group （3.7%， 1.2% vs 11.9%， 14.3%， both P<0.05）. The incidence rate of major adverse cardiovascular events at postoperative 30 days in the modified PCI group was significantly lower than that in the conventional PCI group （P<0.05）. The risk of bleeding risk did not significantly differ between two groups （P>0.05）. ConclusionsTranscatheter use of medications and mechanical pretreatment of coronary thrombus before PPCI can significantly enhance the clinical efficacy and safety of PPCI， reduce the quantity of interventional device usage and improve the short-term prognosis of STEMI patients compared with their counterparts undergoing conventional PPCI alone.

【Key words】Tirofiban； Urokinase； Thrombus aspiration； Coronary artery thrombosis； Primary percutaneous coronary intervention

心肌梗死相關(guān)動脈（IRA）內(nèi)的新鮮“血栓形成”，是急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）臨床發(fā)病的核心，也是直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PPCI）中的棘手問題。常規(guī)球囊擴張在擠壓血栓、開通管腔、恢復(fù)前向血流灌注的同時，也會造成血栓移位、遷徙，致使鄰近主支或重要邊支栓塞，產(chǎn)生PCI相關(guān)性心肌損傷或壞死。同時反復(fù)球囊擴張可使血栓碎裂，在栓塞遠(yuǎn)端血管的同時，也釋放大量縮血管物質(zhì)，引起微血管痙攣，是無復(fù)流發(fā)生的重要原因。在罪犯血管因血栓遮蓋導(dǎo)致病變性質(zhì)、長度大小不甚明確，冒然支架置入會帶來新的問題，這些都影響PPCI圍術(shù)期的臨床療效和并發(fā)癥的發(fā)生。如果先用導(dǎo)管預(yù)處理血栓（IRA先使用抗栓藥物序貫注入、抽吸或球囊捋過，再球囊擴張伴或支架置入），可能有助于清除血栓病變、保障后續(xù)球囊支架操作順利完成，降低手術(shù)并發(fā)癥，改善臨床預(yù)后。

對象與方法

一、研究對象

回顧性收集2013年1月至2016年12月，因突發(fā)胸痛至山東萊州市人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的連續(xù)STEMI患者，發(fā)病時間<12 h，且經(jīng)冠狀動脈造影證實IRA前向TIMI血流0級、伴有血栓積分3～4分或高血栓負(fù)荷影像者，共165例。其中常規(guī)PPCI組（84例）和優(yōu)化PPCI組（81例）。統(tǒng)計患者基線資料包括年齡、性別、合并心血管危險因素、心功能級別和術(shù)前冠脈影像情況等，評估其可比性。所有病例均符合WHO的STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>75歲；②新近發(fā)生過腦卒中；③合并外傷；④近3個月內(nèi)有外科手術(shù)或內(nèi)臟大出血史；⑤術(shù)前心功能Killip Ⅲ級及以上，血液動力學(xué)不穩(wěn)定或休克，需要靜脈使用升壓藥物或者主動脈內(nèi)球囊反搏（IABP）支持者；⑥術(shù)中發(fā)現(xiàn)患者IRA自溶自通者（前向TIMI血流≥2級）。

TIMI血流分級標(biāo)準(zhǔn)：TIMI 0級，無再灌注或閉塞遠(yuǎn)端無血流；TIMI 1級，造影劑部分通過閉塞部分，梗塞區(qū)供血冠狀動脈充盈不完全；TIMI 2級，部分再灌注或造影劑能完全充盈冠狀動脈遠(yuǎn)端，但造影劑進(jìn)入和清除的速度都較正常的冠狀動脈慢；TIMI 3級，完全再灌注，造影劑在冠狀動脈內(nèi)能速充盈和清除[2]。

血栓積分標(biāo)準(zhǔn)：0分，無血栓影像；1分，模糊的血栓影像；2分，確定的血栓影像，長度小于血管內(nèi)徑的1/2；3分，確定的血栓影像，長度為1/2～2倍血管內(nèi)徑；4分，確定的血栓影像，長度大于2倍血管內(nèi)徑[3]。高血栓負(fù)荷影像標(biāo)準(zhǔn)：①大于參照血管內(nèi)徑3倍以上的長條形血栓；②閉塞近端存在漂浮的血栓；③閉塞近端有長度>5 mm的長條形血栓；④閉塞近端血管沒有逐漸變細(xì)的突然齊頭閉塞；⑤IRA的參照管腔內(nèi)徑>4.0 mm；⑥閉塞遠(yuǎn)端造影劑滯留[4]。

二、治療方法

所有入選患者經(jīng)綠色通道行PPCI，手術(shù)入路根據(jù)病人個體情況采用股動脈途徑或橈動脈路徑。全部患者手術(shù)前均給予阿司匹林片300 mg，氯吡格雷600 mg或替格瑞洛180 mg負(fù)荷量頓服。穿刺置鞘成功后經(jīng)鞘管內(nèi)注入肝素3 000 IU，PCI術(shù)前加注肝素100 IU/kg，術(shù)中每延長1 h鞘管內(nèi)追加肝素1 000 IU。

常規(guī)PPCI組：造影明確罪犯血管后，經(jīng)指引導(dǎo)管送入導(dǎo)絲過病變到達(dá)IRA遠(yuǎn)端，使用球囊擴張閉塞處，出現(xiàn)前向血流、暴露病變血管后置入支架治療。只有在無復(fù)流發(fā)生后才使用替羅非班、尿激酶藥物或抽吸導(dǎo)管。

優(yōu)化PPCI組：造影明確罪犯血管后，通過指引導(dǎo)管向IRA內(nèi)依次注入替羅非班10 μg/kg，繼之以0.15 μg/（kg·min）劑量持續(xù)靜脈微泵注入，維持24～36 h；尿激酶30～50萬單位，5 min冠狀動脈內(nèi)注射完畢。隨后送入指引導(dǎo)絲到達(dá)IRA遠(yuǎn)端，用Diver CE血栓抽吸導(dǎo)管（意大利Invatec公司）反復(fù)抽吸或Sprinter 2.0×20 mm球囊（美國Medtronic公司）反復(fù)捋過病變直至造影顯示前向TIMI血流2級，血栓負(fù)荷明顯減輕，罪犯病變血管段暴露清楚為止，再直接置入支架治療。如血栓抽吸或球囊捋過后IRA前向TIMI血流<2級，罪犯病變血管段仍不清晰或罪犯病變血管段嚴(yán)重狹窄，再使用球囊擴張，最后置入支架。

三、觀察指標(biāo)

①球囊擴張前IRA TIMI血流；②冠狀動脈支架置入成功：支架置入后IRA開通，罪犯病變處最小狹窄直徑減少至20%以下伴TIMI 3級血流，且住院期間無重要臨床并發(fā)癥如死亡、再次心肌梗死、支架內(nèi)急性血栓形成、急診靶病變血管再次重建等；③PPCI手術(shù)過程器械操作及介入耗材使用量：PPCI手術(shù)過程中器械操作環(huán)節(jié)包括血栓抽吸、球囊預(yù)擴、高壓后擴及支架置入；介入耗材使用量是指球囊和支架使用數(shù)目等；④血栓移行/它支血管閉塞： 血栓移行是指PPCI操作中IRA內(nèi)的血栓移動到重要邊支（如前降支的主要對角支、左旋支的大鈍緣支、右冠的大銳緣支、后降支等）和（或）鄰近主支內(nèi)；它支血管閉塞是指在PPCI操作中由于血栓移行或支架擠壓造成IRA的重要邊支或鄰近主支堵塞，前向血流TIMI<2級；⑤無復(fù)流事件：是指通過PPCI術(shù)冠狀動脈狹窄解除，但遠(yuǎn)端血流喪失，TIMI血流0～1級，并排除管壁撕裂、夾層、急性血栓形成、大動脈痙攣或高度殘余狹窄；⑥術(shù)后30 d主要心血管事件：PPCI術(shù)后30 d內(nèi)心血管死亡、腦卒中、心源性休克、心力衰竭、急性或亞急性支架內(nèi)血栓形成、再次心肌梗死或急診靶病變血管再次重建術(shù)等事件；⑦大出血風(fēng)險：大出血或嚴(yán)重出血的定義為致死性出血、顱內(nèi)出血、血紅蛋白水平下降≥5.0 g/dl或至少需要輸注4個單位紅細(xì)胞。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 13.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布計量資料以±s表示，2組比較采用t檢驗非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)（上、下四分位數(shù)）表示，組間比較采用秩和核驗；計數(shù)資料用率表示，組間采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、STEMI患者基線資料和冠狀動脈造影結(jié)果

常規(guī)PPCI組和優(yōu)化PPCI組在性別、年齡、危險因素（吸煙、高血壓病、高脂血癥、糖尿病）、心功能Killip分級、梗死相關(guān)動脈方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05），見表1。

二、球囊預(yù)擴前IRA前向TIMI血流情況

優(yōu)化PPCI組先通過指引導(dǎo)管靶向IRA注射替羅非班、尿激酶藥物，聯(lián)合小直徑球囊捋過或血栓抽吸方法預(yù)處理血栓，處理后IRA前向TIMI血流均有不同程度改善。其中達(dá)到TIMI 3級血流22例（27.2%）；TIMI 2～3級血流35例（43.2%）；TIMI 1～2級血流24例（29.6%）。常規(guī)PPCI組在指引導(dǎo)絲通過閉塞病變到達(dá)IRA遠(yuǎn)端后，18例恢復(fù)前向TIMI血流1級；5例恢復(fù)到TIMI血流2級；其余皆為TIMI血流0級。結(jié)果顯示預(yù)處理血栓能大部分達(dá)到清除IRA內(nèi)血栓，恢復(fù)心肌有效血流灌注。

三、PPCI手術(shù)過程中器械操作與耗材

常規(guī)PPCI組介入操作中使用血栓抽吸導(dǎo)管5條，預(yù)擴張球囊129個，高壓后擴張球囊19個，84例罪犯血管內(nèi)共置入支架132個，平均每例使用2（1，2）個球囊和2（1，2）個支架；優(yōu)化PPCI組使用血栓抽吸導(dǎo)管53條，預(yù)擴張球囊52個，高壓后擴張球囊2個，81例罪犯血管內(nèi)置入支架90個，平均每例1（0，1）個球囊和1（1，1）個支架。2組介入操作過程中器械耗材使用量相比有統(tǒng)計學(xué)差異（P均<0.05），見表2。

四、PPCI操作效果及安全性

常規(guī)PPCI組要使用球囊反復(fù)擴張擠壓血栓，同時有部分病例在罪犯處血管病變真實情況（直徑/長度）不詳時于IRA內(nèi)置入較多支架，使用了較多高壓后擴張，有10例發(fā)生血栓移行和它支血管閉塞（11.9%），無復(fù)流發(fā)生率為12例（14.3%），其中7例經(jīng)多方處理TIMI血流恢復(fù)2～3級，3例發(fā)生急性支架內(nèi)血栓形成，支架置入治療成功率為89.3%；而優(yōu)化PPCI組只有3例發(fā)生血栓移行和它支血管閉塞（3.7%），無復(fù)流發(fā)生率為1例（1.2%），無支架內(nèi)急性血栓形成，支架置入治療成功率為97.5%，見表3。表32組患者PPCI操作效果及安全性比較項目優(yōu)化PPCI組（n=81）常規(guī)PPCI組（n=84）χ2值P值血栓移行/它支血管閉塞[例（%）]3（3.7）10（11.9）3.0430.081無復(fù)流發(fā)生[例（%）]1（1.2）12（14.3）9.6770.002支架置入治療成功[例（%）]79（97.5）75（89.3）4.5050.034五、術(shù)后30 d內(nèi)主要心血管不良事件發(fā)生率

常規(guī)PPCI組術(shù)后30 d內(nèi)心力衰竭、總心血管事件的發(fā)生率高于優(yōu)化PCI組（P均<0.05），其余2組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。2組患者均未出現(xiàn)腦卒中事件，見表4。

六、圍術(shù)期出血風(fēng)險

常規(guī)PPCI組有1例患者因支架內(nèi)急性血栓形成，使用較多抗栓藥物發(fā)生消化道大出血死亡。

討論

PCI已成為急性STEMI患者的首選治療方法，它能使IRA得到快速、完全和持久的開通，最大程度地挽救瀕臨死亡的心肌，進(jìn)而降低心肌梗死后并發(fā)癥和病死率[5]。然而，臨床上處理以新鮮血栓堵塞管腔為特征的STEMI患者存在不少弊端：①一些新鮮血栓團塊具有“海綿樣”特性，球囊擴張擠壓時縮小，球囊回縮時體積復(fù)原，其結(jié)果是盡管球囊反復(fù)擴張，但閉塞處血管“紋絲不動”；②較小直徑球囊很難充分地擠壓血栓，清楚地暴露病變血管特征（如直徑、長度、是否有夾層、分支等等），如植入支架，不可避免帶來了諸如血栓移行、邊支閉塞、可單支架解決的要雙支架甚至多支架解決的問題；③已有研究表明在IRA內(nèi)過多球囊和（或）支架操作只會加重病灶處內(nèi)膜損傷，加強炎癥和凝血瀑布反應(yīng)，誘發(fā)血栓形成、斑塊碎屑脫落、栓塞、彌漫性冠狀動脈系統(tǒng)收縮和心肌微血管痙攣，導(dǎo)致無復(fù)流、支架內(nèi)血栓形成[4，6-7]。本研究顯示，只接受球囊和支架作為PPCI手術(shù)操作的STEMI患者，無復(fù)流和心力衰竭以及總心血管事件發(fā)生率較高，器械耗材（包括球囊、支架等）使用顯著增多。說明IRA內(nèi)的“血栓病變”不能單靠球囊和支架解決，必須改良PPCI的操作手段，有效地清除IRA內(nèi)“血栓”后，才能保證PPCI操作順利。

IRA內(nèi)血栓形成是血小板聚集和凝血級聯(lián)反應(yīng)共同作用的結(jié)果。在這一過程中，血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體起著關(guān)鍵作用，使血小板串聯(lián)聚集，最終使纖維蛋白原變成纖維蛋白[8]。替羅非班是目前作用最快（靜脈注射5 min血小板抑制率93%）、選擇性最高的GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑，它通過競爭性抑制纖維蛋白原和GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合，可呈劑量依賴性抑制血小板聚集的最后通路，從而抑制血栓形成[9-10]。尿激酶直接激活纖溶酶原使其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，發(fā)揮溶栓作用，冠狀動脈內(nèi)予尿激酶注入可通過造影直接觀察血栓溶解情況及血流改善情況。二藥聯(lián)合灌注可迅速在血栓局部形成較高藥物作用濃度，產(chǎn)生更好的受體結(jié)合率，達(dá)到抑制新的血栓形成，使已有血栓溶解的作用，同時明顯改善冠狀動脈微循環(huán)功能[11]。血栓抽吸和球囊捋過作為機械手段進(jìn)一步促進(jìn)IRA內(nèi)血栓清除，有利于恢復(fù)前向血流灌注、暴露原發(fā)病變的真實“面目”。本研究中經(jīng)過預(yù)處理血栓的患者有70%恢復(fù)2級以上前向TIMI血流，這為后續(xù)PCI介入操作、防范PTCA導(dǎo)絲進(jìn)入假腔、減少無復(fù)流發(fā)生、減少術(shù)后30 d主要心血管不良事件打下良好的基礎(chǔ)。

本研究結(jié)果顯示替羅非班和尿激酶聯(lián)合在冠狀動脈內(nèi)使用并不增加出血風(fēng)險，優(yōu)化PPCI組無一例發(fā)生大出血或嚴(yán)重出血事件。常規(guī)PPCI組有1例發(fā)生支架內(nèi)急性血栓形成，在治療期間使用大量、長時間替羅非班等抗栓藥物導(dǎo)致消化道大出血死亡。究其原因：一是給藥方式所致，局部冠狀動脈內(nèi)濃度高，而全身體循環(huán)濃度低；二是藥物藥理特性所定，替羅非班和尿激酶都是起效快、半衰期短、停藥即可失活的藥物，短時間局部給藥對全身影響較??；最后按嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)入組患者（除外了出血高風(fēng)險）也起一定作用。

本研究結(jié)果表明經(jīng)過替羅非班、尿激酶冠狀動脈灌注聯(lián)合抽吸及球囊捋過預(yù)處理血栓的STEMI患者，在后續(xù)PPCI手術(shù)操作過程、有效性、安全性及近期臨床療效等方面顯著優(yōu)于單純常規(guī)PPCI操作的患者，且介入器械耗材使用更合理，手術(shù)性價比高，值得進(jìn)一步多中心臨床試驗驗證。

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（收稿日期：2018-03-08）

（本文編輯：楊江瑜）