張宇 郭楠 孔令博 姜尚上 張華 楊保林

摘要 目的：觀察參附注射液治療急性內分水嶺腦梗死患者的臨床療效。方法：選取2014年12月至2016年12月東直門醫(yī)院神經(jīng)內科收治的急性內分水嶺腦梗死患者80例，完全隨機分為觀察組和對照組，每組40例。2組均給予抗血小板聚集、降血脂、調控血壓、補充血容量、改善微循環(huán)和保護腦細胞等治療。觀察組在此基礎上加用參附注射液，100 mL/d，輸液泵泵入，20 mL/h，共14 d。治療前后應用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）進行神經(jīng)功能缺損評分，通過經(jīng)顱多普勒（TCD）檢測2組病變側大腦中動脈血流速度。結果：與治療前比較，2組患者治療后大腦中動脈血流速度均有提高，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。2組NIHSS評分均低于本組治療前，觀察組治療后NIHSS評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：參附注射液治療可明顯改善大腦中動脈狹窄所致內分水嶺腦梗死責任動脈遠端的血流速度及患者預后。

關鍵詞 大腦中動脈狹窄；內分水嶺腦梗死；參附注射液；經(jīng)顱多普勒；神經(jīng)功能缺損評分，臨床療效觀察，血流速度，低灌注

Abstract Objective：To observe the clinical efficacy of Shenfu injection in the treatment of acute internal watershed cerebral infarction.Methods：A total of 80 patients with acute internal watershed cerebral infarction admitted to Dongzhimen Hospital from December 2014 to December 2016 were randomly divided into observation group and control group， with 40 cases in each group.Both groups were given antiplatelet aggregation， blood lipid reduction， blood pressure regulation， blood volume， microcirculation， and protection of brain cells.The observation group added Shenfu injection on the basis of this， 100 mL/day， infusion pump， 20 mL/h for 14 days.Before and after treatment， the National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） was used to score neurological deficits.TCD was used to measure the blood flow velocity of the middle cerebral artery of the diseased side of both groups.Results：Compared with before treatment， the blood flow velocity of the middle cerebral artery was increased in both groups after treatment， and was significant in the observation group （P<0.05）.NIHSS scores were lower than before treatment in this group.NIHSS scores in the observation group after treatment were significantly lower than those in the control group （P<0.05）.Conclusion：Shenfu injection can obviously improve the blood flow velocity and prognosis of the distally-responsive artery in the internal watershed cerebral infarction caused by middle cerebral artery stenosis.

Key Words Middle cerebral artery stenosis； Internal watershed cerebral infarction； Shenfu injection； TCD； Neurological deficit score； Clinical efficacy observation； Blood flow velocity； Hypoperfusion

中圖分類號：R289.5；R743文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.09.017

分水嶺腦梗死（Cerebral Watershed Infarction，CWSI）是指發(fā)生于腦部的2條或2條以上主要動脈分布區(qū)交界處的腦梗死，也稱腦邊緣帶梗死或腦交界區(qū)梗死[1]。按神經(jīng)解剖學劃分，可將分水嶺區(qū)分為內分水嶺區(qū)（Inter Watershed，IWS）和皮質分水嶺區(qū)（Cortical Watershed，CWS）。其中內分水嶺腦梗死（Inter Watershed Infarction，IWI）通常與大腦中動脈（Middle Cerebral Artery，MCA）狹窄和頸內動脈（Inter Carotid Artery，ICA）狹窄有關[2]。參附注射液（Shenfu Injection，SF）主要成分為烏頭堿及人參皂苷，其不但具有“多靶效應”[3]，而且不良反應小[4]，故在臨床上應用廣泛[5]，但其對內分水嶺腦梗死治療影響目前國內研究尚少，本研究在常規(guī)治療的基礎上，采用參附注射液治療大腦中動脈狹窄所致內分水嶺腦梗死取得較好的臨床療效[6-7]。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年12月至2016年12月在東直門醫(yī)院神經(jīng)內科住院的內分水嶺腦梗死患者80例。其中男44例，女36例，年齡42～82歲，平均年齡（70.23±6.78）歲；合并冠心病32例，高血壓26例，糖尿病22例。完全隨機分為2組，觀察組40例，對照組40例。2組患者在年齡、性別、臨床類型、并發(fā)癥方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究通過了我院倫理委員會批準（審批號：ECPJ-BDY-2013-34）

1.2 診斷標準

患者均符合1995年全國第四屆腦血管疾病學會會議通過的“各類腦血管病診斷要點”[8]及中醫(yī)中風病診斷標準[9]。

1.3 納入標準 所有病例需要具備急性腦梗死的臨床表現(xiàn)，發(fā)病48 h以內，入院24 h內均行顱腦MRI+DWI及MRA檢查，確診為內分水嶺腦梗死，入院時美國國立衛(wèi)生院腦卒中量表（NIHSS）評分≥4分。

1.4 排除標準 腦出血、心肌梗死、心律失常、嚴重心肺功能不全、嚴重肝腎功能損害、高血壓腦病、自身免疫性疾病等患者。

1.5 治療方法

2組患者均采用常規(guī)治療[10]，包括調脂：阿托伐他汀鈣片（華潤三九（雅安）藥業(yè)有限公司，國藥準字Z44020705），20 mg/次，口服，1次/d；抗血小板聚集：阿司匹林腸溶片[華潤三九（雅安）藥業(yè)有限公司，國藥準字11183200H]，100 mg/次，口服，1次/d；自由基清除劑：依達拉奉注射液[華潤三九（雅安）藥業(yè)有限公司，國藥準字H20130051]，30 mg/次，靜脈滴注，1次/d；注意補充血容量。在常規(guī)治療基礎上，觀察組加用參附注射液[華潤三九（雅安）藥業(yè)有限公司，國藥準字Z51020664]，100 mL/次，20 mL/h，輸液泵泵入，1次/d。2組療程均為14 d。

1.6 觀察指標

2組患者治療前后TCD血流速度變化情況MRA檢查：全部患者均經(jīng)頭顱MRA證實有責任病灶側的血管狹窄或閉塞：1）大腦中動脈M1段閉塞（但頸內動脈狹窄<50%）或高度狹窄（狹窄率>50%）；2）頸內動脈閉塞或高度狹窄（狹窄率>50%）。其中單純大腦中動脈狹窄52例，頸內動脈狹窄合并大腦中動脈狹窄28例。TCD檢查：采用經(jīng)顱多普勒脈沖式探頭，按照深度45～80 mm，每隔3～5 mm逐點取樣。注意聲束角度不大于60°。通過顳窗探測MCA、大腦前動脈（ACA）和大腦后動脈（PCA），通過枕窗探測顱內椎動脈（VA）以及基底動脈（BA）。進行顳窗探測時，患者全部保持清醒、安靜狀態(tài)：通過取前、中、后窗探測，找出最佳位置，注意觀察血流頻譜形態(tài)及有無音頻型號的改變，另外進行下列血流參數(shù)測量：平均血流速度（Vmean）、收縮期最大峰值流速（Vmax）、舒張末期血流速度（Vmin），對于大腦中動脈狹窄患者狹窄處（以最高血流速>140 cm/s或血流速度超過對側20%為參考標準，頻譜形態(tài)層流破壞，聲頻粗糙、雜亂尖銳，可聞及“海鷗鳴”或“鋸木”樣血管雜音）遠端10 mm的各項參數(shù)進行相關記錄，同時記錄頸內動脈狹窄患者同側大腦中動脈M1端的各項參數(shù)。入院和入院第14天分別檢查一次做前后比較。檢查者均為高年資主治以上醫(yī)師操作，并保證同一患者檢查前后深度一致。

1.7 療效判定標準

2組患者治療前后根據(jù)我國腦血管病學術會議中制訂的腦卒中臨床神經(jīng)功能缺損評分標準[11]，全部患者分別于治療前，治療后14天采用神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）評價神經(jīng)功能缺損程度。最高分45分，最低分0分。輕型0～15分，中型16～30分，重型31～45分。

治療效果評價采用NIHSS評分：治愈（評分減少90%～100%），明顯改善（評分減少46%～<90%），改善（評分減少18%～<46%），無效（評分減少<18%），治愈率+明顯改善率+改善率為有效率。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用SAS8.2統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組MCA血流動力學比較 治療前2組MCA各項血流動力學指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）具有可比性。2組患者治療后血流動力學指標均較治療前有改善，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療后，觀察組在Vs、Vd兩項血流動力學指標改善明顯，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組治療前后NIHSS評分比較 治療前2組間NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。2組患者治療后NIHSS評分均低于本組治療前，觀察組治療后評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組療效比較 2組患者治療后有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其中觀察組8例無效，對照組15例無效。見表3。

3 討論

分水嶺腦梗死（Cerebral Watershed Infarction，CWSI）是指在有效循環(huán)血量減少、體循環(huán)低血壓的情況下，腦邊緣帶的供血動脈發(fā)生缺血性改變，系因血容量減少、體循環(huán)低血壓、腦動脈狹窄所致，是一種腦內供血動脈之間的邊緣帶梗死[1]。隨著研究進一步深入，目前認為導致CWSI原因是多種因素綜合作用的結果[12]。其中內分水嶺腦梗死的發(fā)病基礎，主要考慮是由于血管狹窄造成的低灌注限制了血流沖刷微栓子的能力，同時由于血管狹窄造成湍流促進了斑塊上的栓子脫落，兩者聯(lián)合作用導致了內分水嶺腦梗死的發(fā)生[13]。而嚴重體循環(huán)低血壓和低血容量是引起CWSI最常見的病因。如各種原因引起的休克[14]、血液透析、嚴重的心律失常、降壓藥物使用不當?shù)龋梢詫е略诙虝r間內全身循環(huán)血量降低，血液濃縮、流動緩慢，導致機體出現(xiàn)相對高凝狀態(tài)[15]，再加上側支循環(huán)建立不充分時，更容易出現(xiàn)邊緣帶區(qū)缺血及CWSI[16-18]，同時在改善灌注血流的同時也應注意再灌注損傷的發(fā)生和治療[19]?，F(xiàn)在針對分水嶺腦梗死主要有抗血小板聚集、調節(jié)血脂、擴容、改善微循環(huán)、改善腦代謝、抗氧化清除自由基等治療[20-21]。尤其擴容升壓治療，有相關試驗研究表明，對頸內動脈或大腦中動脈重度狹窄所致內分水嶺梗死有確切療效[2]。

中醫(yī)方面，中醫(yī)“腦卒中”的臨床癥狀主要表現(xiàn)為：偏身麻木、言語不利、半身不遂等。與腦分水嶺梗死，臨床表現(xiàn)相符，故腦分水嶺梗死屬于中醫(yī)“腦卒中”范疇[22]。從病因病機分析來講，此病氣虛推動無力，不能推動血液運行，故使血液運行緩慢、不暢，從而導致血瘀阻滯腦脈不通，發(fā)生屬本虛標實。故腦卒中的病機考慮為本虛標實[23-25]。在中醫(yī)中藥使用方面，目前相關用藥研究與報道尚少[26]，參附注射液源自古方參附湯，臨床上主要用于益氣溫陽、扶正固脫、回陽救逆，近年來有學者提出扶正護腦等相關理論。本研究基于為內分水嶺梗死提供中醫(yī)中藥使用依據(jù)為出發(fā)點，遵從氣血相關理論，故給予患者使用參附注射液進行相關研究，并對中藥的多用性進行觀察。

腦的質量占全部身體質量的2%～3%，而腦的血流量占全部身體的15%～20%，腦的耗氧量占全部身體的20%～25%，而且腦內幾乎無氧和糖的儲備，這就決定了腦對氧和糖的需要量非常大，同時如果外周供給通路受阻，腦部幾乎立刻產(chǎn)生缺血、缺氧表現(xiàn)。腦組織對缺血缺氧十分敏感[27]，阻斷血流30 s內腦代謝即發(fā)生改變，1 min后神經(jīng)元功能活動停止，腦動脈閉塞導致缺血超過5 min可發(fā)生腦梗死。缺血后的神經(jīng)元損傷具有選擇性，輕度缺血時僅有神經(jīng)元喪失，完全持久缺血時缺血區(qū)各種神經(jīng)元、膠質細胞及內皮細胞均壞死，壞死區(qū)由于完全性缺血導致腦細胞死亡，但邊緣區(qū)半暗帶仍可能存在側枝循環(huán)，可獲得部分血液供應，尚有大量可存活的神經(jīng)元，如果迅速恢復血流，部分損傷仍然可逆，保護這些可逆性的損傷神經(jīng)元是急性腦梗死治療的關鍵。參附注射液主要成分為人參皂苷以及烏頭堿。其中人參皂苷對血壓具有雙向調節(jié)作用[28]，不但能夠使心肌細胞膜三磷酸腺苷（ATP）酶的活性提高，而且可以同時減少心肌氧耗，提升心臟泵功能，從而增加心臟輸出量。而烏頭堿可對α、β-腎上腺受體產(chǎn)生興奮作用[29]。在針對參附注射液的藥理研究及動物實驗中表明，2種有效成分聯(lián)合具有顯著增強心肌收縮力，增加心輸出量，升高血壓的作用，并能夠降低血液黏滯度，改善局部微循環(huán)，亦可降低外周血管、冠脈、腦血管阻力，增加冠脈和腦血流量[30]。故參附注射液在一定程度上可以改善腦分水嶺區(qū)的腦灌注，改善腦缺損癥狀，在腦梗死急性期應用可起到增加邊緣區(qū)半暗帶血流，挽救可存活神經(jīng)元起到積極有益的作用，達到有效治療的目的。

在腦梗死區(qū)血流再通后氧與葡萄糖供應及腦代謝恢復，腦組織損傷理應得到恢復。然而實際并非如此，我們更應注意到腦缺血后的再灌注時間窗，如果腦血流再通超過此時間窗時限，腦損傷可繼續(xù)加劇，產(chǎn)生再灌注損傷，造成新的神經(jīng)功能缺損癥狀。減輕再灌注損傷核心是積極采取腦保護措施[31]，再灌注損傷的發(fā)病機制包括：自由基生成增多、細胞內鈣超載、炎性反應加劇、高能磷酸化合物缺乏、低氧誘導因子的作用；本研究大部分患者均為超過了再灌注損傷時間窗的急性期患者，腦缺血及再灌注損傷可導致大量氧自由基的產(chǎn)生，加重細胞水腫和壞死，進一步加重腦組織的損傷[32]，人參皂苷及附子多糖有抗氧化、清除自由基作用[33-34]、保護內皮細胞的作用[35-36]，可起到減輕腦損傷程度的作用。腦灌注損傷還可引起血腦屏障的通透性的變化[37]，造成局部腦組織水腫，加重疾病的進展，參附注射液腦保護的作用在此也有所體現(xiàn)[38-39]，避免出現(xiàn)過度的腦水腫，減輕了線粒體的損傷[40]。故認為本項研究觀察組患者療后神經(jīng)功能評分明顯改善也與參附注射液的上述作用相關[41]。腦組織損傷后出現(xiàn)的各種不同程度的損害，應用單獨藥物很難治療，中藥的多用途性在此處優(yōu)勢明顯體現(xiàn)[42]，在改善其中任意一項或多項因素后均可產(chǎn)生神經(jīng)保護作用，改善了預后，發(fā)揮了中醫(yī)藥的特色。

本研究表明，給予基礎治療的對照組治療前后的NIHSS評分和TCD血流速度改變差異有統(tǒng)計學意義，但同時給予參附注射液治療后上述指標改善更明顯。而且在療效評定上也較對照組有明顯差異。從而說明參附注射液可提高CWSI患者的腦血流量，適當升高患者血壓，改善由于低血壓和低血容量而引起的腦分水嶺區(qū)血流灌注不足。同時參附注射液還具有一定改善血液高黏狀態(tài)，改善機體微循環(huán)的作用。提示在抗血小板聚集、調脂及補充血容量治療的同時可給予參附注射液治療MCA所致內分水嶺腦梗死，具有良好的安全性。并且參附注射液對腦缺血再灌注損傷的治療也有其優(yōu)勢，在清除自由基、改善線粒體功能、保護內皮功能方面有積極作用。

同時參附注射液在后期的運動康復過程中，也因其可以提高心肌供血能力、改善線粒體的功能等，可以起到增加肌肉耐力、避免出現(xiàn)治療中腦血流低灌注、促進康復等療效。故在腦梗死發(fā)生后的多個時間節(jié)點都可以應用參附注射液，很好的栓釋了中藥的多用性和廣泛適應性。不過同時也因其多樣的成份出現(xiàn)了選擇的難題，如何看待其中有效的成分及選擇應用時機，還有哪些我們未能認知的治病機制，也將是今后進一步研究的方向。

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（2017-07-31收稿 責任編輯：楊覺雄）