瓜蔞皮注射液治療急性腦梗死的療效和安全性Meta分析

高飛 張向 郭建恩 李靜華

摘要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)瓜蔞皮注射液治療急性腦梗死的療效及安全性，為其臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。方法：選取6項(xiàng)研究，共計(jì)1 734例。通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane、PubMed，收集瓜蔞皮注射液治療急性腦梗死的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），通過(guò)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選并對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，使用RevMan5.3 軟件包進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：觀察組瓜蔞皮注射液在臨床癥狀有效率、心電圖有效率、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改善方面優(yōu)于對(duì)照組舒血寧、依達(dá)拉奉。治療急性腦梗的臨床癥狀有效率比較OR=3.57，95%CI（2.81，4.54），P<0.00001，心電圖有效率比較RD=0.28，95%CI（0.23，0.33），P<0.00001。血液流變學(xué)指標(biāo)全血黏度高切情況比較MD=-1.86，95%CI（-2.24，-1.48），P<0.00001，血液流變學(xué)指標(biāo)全血黏度低切情況比較MD=-2.46，95%CI（-3.20，-1.73），P<0.00001，且瓜蔞皮注射液不良反應(yīng)較少，使用較安全。結(jié)論，瓜蔞皮注射液治療急性腦梗死療效確切，且安全性較高。

關(guān)鍵詞 瓜蔞皮注射液;新通注射液;急性腦梗;臨床療效;安全性;隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);系統(tǒng)評(píng)價(jià);Meta分析

Efficacy and Safety of Trichosanthes Cortex Injection in the Treatment of Cute Cerebral Infarction： A Systematic Review

Gao Fei， Zhang Xiang， Guo Jianen， Li Jinghua

（Chengde Medical College， Chengde 067000， China）

Abstract Objective：To systematically summarize the clinical application of Trichosanthes Cortex injection and evaluate the clinical effects in the treatment of cute cerebral infarction by using the Meta-analysis. Methods：Such databases as CBM， CNKI and wangfang database， PubMed and Cochrane were electronically searched to collect relevant randomized controlled trials （RCT）. According to the inclusion and exclusion criteria， two reviewers independently screened literature， extracted data， and assessed the methodological quality of included studies. Then， Meta-analysis was conducted using RevMan 5.3 software. Results：A total of 6 studies was included with 1734 cases. Meta-analysis revealed that Trichosanthes Cortex injection in the experimental group was better than Shuxuening and edaravone in the control group in clinical symptoms efficacy rate， ECG efficacy rate， and hemodynamics improvement. The clinical symptoms efficacy rate was compared in treating acute cerebral infarction （OR=3.57， 95% CI （2.81， 4.54）， P<0.00001）. And ECG efficacy rate was compared （RD=0.28， 95%CI （0.23， 0.33）， P<0.00001）. The whole blood viscosity at high shearwas of hemorheology was compared （MD=-1.86， 95%CI （-2.24，-1.48）， P<0.00001）.So were the efficacy rate of haemorheology on whole blood viscosity at low shear （MD=-2.46， 95%CI （-3.20，-1.73）， P<0.00001）. The Trichosanthes Cortex injection had few adverse reactions with safety. Conclusion：Trichosanthes Cortex injection is effective in the treatment of cute cerebral infarction with high safety. Due to low quality of included literatures， more RCTs with high quality are still needed for further verification.

Key Words Trichosanthes Cortex injection; Xintong injection; Cute cerebral infarction; Clinical efficacy; Safety; Randomized controlled trials; Systematic review; Meta-analysis

中圖分類(lèi)號(hào)：R255.6文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.055

急性腦梗死（Acute Cerebral Infarct，ACI）多由腦部動(dòng)脈血管發(fā)生粥樣硬化和血栓形成引起，造成血管腔狹窄、閉塞，腦血液供應(yīng)突然中斷后導(dǎo)致的腦組織軟化、壞死。ACI發(fā)病急，病情變化快，致死率和致殘率高，且復(fù)發(fā)率高，是最常見(jiàn)的腦血管病，嚴(yán)重威脅生命健康安全。目前，ACI的治療多采用溶栓、抗凝、擴(kuò)張腦血管等方法治療。但上述方法有一定的局限性，且存在一定的不良反應(yīng)。而中藥治療腦梗死具有多組分、多靶點(diǎn)、多途徑整合調(diào)節(jié)的作用優(yōu)勢(shì)，臨床療效好，且不良反應(yīng)發(fā)生率低[1]。瓜蔞皮注射液提取于中藥瓜蔞皮，具有擴(kuò)張血管、抗血小板聚集作用、降低血脂的作用[2]。臨床上不僅用于冠心病心絞痛的治療，也用于腦梗死的治療[3]。但其臨床應(yīng)用較為雜亂，缺乏循證證據(jù)，故我們通過(guò)全面收集瓜蔞皮注射液治療急性腦梗的臨床報(bào)道，對(duì)其治療作用及用藥安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為其臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以“瓜蔞皮注射液”、瓜蔞皮注射液的別稱(chēng)“新通注射液”“Trichosanthes Cortex injection”為自由詞，使用計(jì)算機(jī)檢索中、英文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane、PubMed。文獻(xiàn)檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2017年3月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類(lèi)型 國(guó)內(nèi)外雜志上公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），須在文中指出隨機(jī)分組，語(yǔ)言為中文或英文。

1.2.2 研究對(duì)象 依據(jù)國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]確診為ACI，患者年齡、性別不限。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組常規(guī)治療加用瓜蔞皮注射液對(duì)比常規(guī)治療加用其他臨床常用藥（依達(dá)拉奉、舒血寧）或觀察組瓜蔞皮注射液對(duì)比其他臨床常用藥（依達(dá)拉奉、舒血寧），療程不限。

1.2.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。從納入研究的隨機(jī)化、盲法、失訪情況等方面的實(shí)施情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)每個(gè)條目做“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)（Low Risk）”“不清楚（Unclear Risk）”“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)（High Risk）”的判定。低風(fēng)險(xiǎn)條目越多，偏倚風(fēng)險(xiǎn)越低，研究質(zhì)量越高。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述等文獻(xiàn);2）數(shù)據(jù)不全或無(wú)法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);4）排除觀察指標(biāo)不一致或使用的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)不一致的文獻(xiàn)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 急性腦梗的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南[4]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]。

1.5 資料提取 由2名研究者分別依照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，采用自行設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)提取表提取資料，交叉核對(duì)，如有分歧文獻(xiàn)由第三位評(píng)價(jià)員決定是否納入。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差（Mean Difference，MD）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，計(jì)數(shù)資料采用率差（Rate Difference，RD）或比值比（Odd Ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。各納入研究間異質(zhì)性大小的判斷：當(dāng)P>0.10和I2<50%時(shí)，表明納入研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型;當(dāng)P<0.10和I2>50%時(shí)，表明納入研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來(lái)源，如無(wú)臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

計(jì)算機(jī)檢索出文獻(xiàn)204篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)（78）篇、剔除不符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)121篇，最終篩選出文獻(xiàn)6篇，均為中文文獻(xiàn)。

2.2 納入研究表 最終納入6項(xiàng)RCT[6-11]，共計(jì)1 734例患者，年齡在35～73歲之間，療程14～28 d不等。見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本特征

注：T.觀察組;C.對(duì)照組;A.常規(guī)治療;B.瓜蔞皮注射液;C.依達(dá)拉奉;D.舒血寧;E.復(fù)方丹參注射液。①臨床療效;②心電圖療效;③血液流變學(xué);④不良反應(yīng);---：未描述

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究均提及隨機(jī)分組，但均未指出明確的隨機(jī)方法。納入研究均未報(bào)道分配隱藏的實(shí)施情況以及對(duì)研究者、參與者及實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)施盲法情況。由于納入研究信息不全，試驗(yàn)的數(shù)據(jù)完整性無(wú)法判斷。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)。見(jiàn)圖1。

圖1 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 臨床癥狀有效率的Meta分析 6項(xiàng)研究利用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分評(píng)價(jià)瓜蔞皮治療急性腦梗的臨床療效。Meta分析異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.23，I2=29%，說(shuō)明納入研究間異質(zhì)性較小，故采

圖2 2組臨床癥狀有效率Meta分析森林圖

圖3 2組治療心電圖有效率Meta分析森林圖

圖4 2組血液流變學(xué)全血粘度高切改善情況Meta分析森林圖

圖5 2組血液流變學(xué)全血粘度低切改善情況Meta分析森林圖

用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組瓜蔞皮注射液的臨床療效高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.57，95%CI（2.81，4.54），P<0.00001]。見(jiàn)圖2。

2.5 心電圖有效率的Meta分析 3項(xiàng)研究報(bào)道了新通注射液治療急性心梗的心電圖療效。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示納入研究間異質(zhì)性較?。≒=0.23，I2=33%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組瓜蔞皮注射液治療急性腦梗的心電圖療效RD=0.28，95%CI（0.23，0.33），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.0001）。見(jiàn)圖3。

2.6 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改善情況比較

2.6.1 全血黏稠度高切情況比較 3項(xiàng)研究報(bào)道了瓜蔞皮注射液治療急性腦梗的血流動(dòng)力學(xué)療效。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示納入研究間異質(zhì)性較大（P<0.0001，I2=96%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組瓜蔞皮注射液在改善急性腦?；颊呷こ矶雀咔蟹矫鎯?yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.86，95%CI（-2.24，-1.48），P<0.00001]。見(jiàn)圖4。

2.6.2 全血黏稠度低切情況比較 3項(xiàng)研究報(bào)道了瓜蔞皮注射液治療急性腦梗的血流動(dòng)力學(xué)療效。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示納入研究間異質(zhì)性較大（P<0.0001，I2=97%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組瓜蔞皮注射液在改善急性腦?；颊呷こ矶鹊颓蟹矫鎯?yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.46，95%CI（-3.20，-1.73），P<0.00001]。見(jiàn)圖5。

2.7 不良反應(yīng) 6項(xiàng)納入研究中，有3項(xiàng)研究[7-8，10]監(jiān)測(cè)了用藥過(guò)程中的不良反應(yīng)，進(jìn)行肝、腎功能檢查及過(guò)敏反應(yīng)觀察，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

瓜蔞皮注射液具有行氣除滿，開(kāi)胸除痹之功。說(shuō)明書(shū)指導(dǎo)用于痰濁阻絡(luò)之冠心病，穩(wěn)定型心絞痛的治療[11]。近年來(lái)，瓜蔞皮注射液的臨床應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，其在急性腦梗的治療上療效顯著[12]?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，瓜蔞皮可以通過(guò)擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集及降血脂等作用發(fā)揮“活血化瘀”的功效[8]。同時(shí)，瓜蔞皮注射液可以通過(guò)抑制缺血病灶部位游離脂肪酸的堆積、降低血液中內(nèi)皮素的含量及促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞NO的生成與釋放、降低血液中纖維蛋白原的含量等作用，改善腦?；颊叩难毫髯儗W(xué)，降低血液黏稠度，促進(jìn)機(jī)體微循環(huán)灌注，促進(jìn)ACI患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，減少腦動(dòng)脈血栓形成及腦組織的缺血壞死[9]。

Meta分析結(jié)果顯示，觀察組瓜蔞皮注射液治療急性腦梗的臨床療效、心電圖療效及血液流變學(xué)療效均優(yōu)于對(duì)照組藥物，提示瓜蔞皮注射液治療急性腦梗療效肯定。同時(shí)在治療期間未觀察到不良反應(yīng)的發(fā)生。但賀春暉等[12]報(bào)道了3例瓜蔞皮注射液導(dǎo)致的不良反應(yīng)：患者出現(xiàn)左眼模糊，查體左眼結(jié)膜出血;出現(xiàn)胃部不適、全身出汗;過(guò)敏性休克。張燕[14]和朱嘉[15]分別報(bào)道了1例由瓜蔞皮注射液引起的皮疹和過(guò)敏性休克。以上報(bào)道中患者在停用該藥后，其余治療措施不變，不良反應(yīng)未再出現(xiàn)?？偟膩?lái)說(shuō)，瓜蔞皮注射液臨床應(yīng)用是安全的，且不良反應(yīng)較輕，停藥可以消除。但廣大醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)重視瓜蔞皮注射液所致不良反應(yīng)，加強(qiáng)藥物監(jiān)測(cè)，確保臨床用藥安全。

由于納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量較低，以下原因可能會(huì)對(duì)本結(jié)論產(chǎn)生影響：部分納入研究樣本量較小。納入研究均提及隨機(jī)分組，但未指出明確的隨機(jī)方法，試驗(yàn)過(guò)程和實(shí)驗(yàn)結(jié)果盲法實(shí)施情況不詳，分配隱藏不明確。納入研究期間給藥劑量及療程不一致，各納入研究所用對(duì)照給藥不一致。此外，急性腦梗治療的最終目的是防治腦卒中的發(fā)生，提高患者的生命質(zhì)量。但現(xiàn)有臨床試驗(yàn)的結(jié)局指標(biāo)均為癥狀改善指標(biāo)，缺乏長(zhǎng)期結(jié)局指標(biāo)的觀察，如病死率及生命質(zhì)量指標(biāo)。

綜上所述，瓜蔞皮注射液能有效改善急性腦梗患者的臨床癥狀、心電圖和血液流變學(xué)指標(biāo)，且安全性較高。但由于本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，所以需要更多大樣本的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)來(lái)支持、驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[1]石江偉，于濤，高秀梅.從臨床藥理學(xué)角度探討中藥治療急性腦梗死研究進(jìn)展[J].中草藥，2015，46（14）：2160-2166.

[2]梅發(fā)光，王忠良，張義勤，等.瓜蔞皮注射液對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者斑塊穩(wěn)定性的影響[J].河南中醫(yī)，2016，36（11）：1913-1915.

[3]李飛高，劉西哲.瓜蔞皮注射液臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].世界中醫(yī)藥，2016，11（8）：1627-1630.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組.中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48（4）：246-257.

[5]國(guó)家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[S].南京：南京大學(xué)出版社，1994：51-52.

[6]黃智偉，黃建申，黃金武.瓜蔞皮注射液對(duì)風(fēng)痰阻絡(luò)型腦卒中的臨床療效研究[J].世界中醫(yī)藥，2016，11（12）：2661-2664.

[7]張翠平.用瓜蔞皮注射液對(duì)老年急性缺血性腦血管病患者進(jìn)行治療的效果分析[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2016，14（7）：129-130.

[8]楊發(fā)滿，黃新，敬澤慧.瓜蔞皮注射液治療老年急性缺血性腦病患者應(yīng)用分析[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2015，26（6）：1415-1417.

[9]周廣怡，聶歲鋒，戴良，等.瓜蔞皮注射液對(duì)腦梗死患者血流動(dòng)力學(xué)的影響[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，39（9）：2307-2309.

[10]劉艷艷，聶本津，張志明.瓜蔞皮注射液治療急性腦梗死的臨床療效[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2010，8（30）：286-288.

[11]李?lèi)?ài)峰.栝樓（Trichosanthes kirilowii Maxim.）果皮化學(xué)成分研究[D].濟(jì)南：山東中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[12]盧鵬飛，施偉麗，王志國(guó)，等.瓜蔞皮的臨床應(yīng)用及作用機(jī)制[J].中醫(yī)雜志，2013，54（16）：1428-1431..

[13]賀春暉，趙懿清，周路遙，等.藥物不良反應(yīng)瓜蔞皮注射液致不良反應(yīng)3例[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2017，37（3）：1-2.

[14]張燕.瓜蔞皮注射液致皮疹1例[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2014，33（29）：32.

[15]朱嘉.瓜蔞皮注射液致輸液反應(yīng)及過(guò)敏性休克一例[J].國(guó)際中醫(yī)中藥雜志，2016，38（11）：1041.