杜珮瑜 鄭雪花 李曉冰 高宇 接麗莉 楊躍輝

摘 要 目的：考察不同濃度K+對腸外營養(yǎng)液（TPN）穩(wěn)定性的影響，為臨床合理用藥提供參考。方法：分別設(shè)計含不同濃度（29.13、43.23、50.16、57.02、70.53、83.75 mmol/L，分別為組1～組6）K+的TPN處方，按照無菌操作規(guī)程制備靜脈營養(yǎng)輸液袋后，考察其在室溫（25 ℃）下分別放置0、8、24、48 h后的外觀、pH值、不溶性微粒、脂肪乳粒徑和粒度（以多分散系數(shù)表示）分布，考察不同濃度K+對TPN穩(wěn)定性的影響。結(jié)果：6組TPN在放置0、8、24、48 h后肉眼觀察其外觀均無顏色變化，均無分層、絮凝、掛壁等現(xiàn)象；在室溫下放置48 h內(nèi)pH值為（6.17±0.01）～（6.49±0.01）；48 h內(nèi)組1～組3的不溶性微粒均符合2015版《中國藥典》（四部）規(guī)定，然而組4在放置48 h后，≥10 μm的不溶性微粒為14粒/mL，組5、組6制備后立即檢測發(fā)現(xiàn)，≥25 μm的不溶性微粒為3粒/mL，均不符合2015版《中國藥典》（四部）要求；6組脂肪乳粒徑為（236.7±6.8）～（267.2±11.6） nm，多分散系數(shù)為0.027～0.099；隨著K+濃度的增大，6組pH值（P=0.001）、粒度分布（P=0.043）存在一定的差異，且二者變化不滿足任何一種直線或曲線趨勢。結(jié)論：在室溫下放置48 h內(nèi)，K+濃度≤50 mmol/L的處方，其外觀、pH值、不溶性微粒和脂肪乳粒徑大小均符合相關(guān)規(guī)定；而超過50 mmol/L的處方，其外觀、pH值和脂肪乳粒徑符合相關(guān)規(guī)定，但不溶性微粒不符合相關(guān)規(guī)定，臨床使用需謹(jǐn)慎。

關(guān)鍵詞 腸外營養(yǎng)液；鉀離子濃度；穩(wěn)定性；外觀；pH值；不溶性微粒；脂肪乳粒徑；粒度

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the effects of different concentrations of potassium ion （K+） on the stability of total parenteral nutrition（TPN）， and to provide reference for clinical drug use. METHODS： TPN prescriptions containing different concentrations of different concentrations of K+（29.13， 43.23， 50.16， 57.02， 70.53， 83.75 mmol/L， group 1-group 6）were designed. TPN infusion bag was prepared according to sterile operation procedure. The appearance， pH value， insoluble particle， particle size and granularity （polydispersity coefficient） of lipid emulsion at room temperature （25 ℃） were investigated after placing for 0， 8， 24， 48 h. The effects of different concentrations of K+ on the stability of TPN was investigated. RESULTS： There was no observable alteration in appearance color， stratification， flocculation and wall-hanging of 6 groups of TPN at 0， 8， 24， 48 h after preparation. pH value for all groups were between （6.17±0.01）-（6.49±0.01） within 48 h at room temperature. The insoluble particles of group 1-3 within 48 h were in line with the regulations stated in 2015 edition of Chinese Pharmacopeia （part Ⅳ）. However， insoluble particles≥10 μm in group 4 was 14 grains/mL after placing 48 h， insoluble particles≥25 μm in group 5 and group 6 were 3 grains/mL after preparation， which were not in line with the requirements of 2015 edition of Chinese Pharmacopeia （part Ⅳ）. The particle sizes of lipid emulsion of 6 groups were between （236.7±6.8）-（267.2±11.6） nm； polydispersity coefficient for all groups were 0.027-0.099. With the increase of K+ concentration， there is a certain difference between pH value （P=0.001） and granularity （P=0.043） of 6 groups； the change did not satisfy with any kind of straight line or curve trend. CONCLUSIONS： Placing 48 h at room temperature， in prescriptions of K+ concentration ≤50 mmol/L， appearance， pH value， insoluble particle and particle size of lipid emulsion are all in line with related regulations. In prescriptions of K+ concentration>50 mmol/L. The appearance， pH value and particle size of lipid emulsion are all in line with related regulations， but insoluble particle is not in line with related regulations and should be used cautiously in clinic.

KEYWORDS Total parenteral nutrition； K+ concentration； Stability； Appearance； pH value； Insoluble particles； Particle size of lipid emulsion； Granularity

腸外營養(yǎng)液（Total parenteral nutrition，TPN）是指通過胃腸道以外的途徑（即靜脈途徑）提供營養(yǎng)的物質(zhì)[1]。TPN的穩(wěn)定性幾乎取決于脂肪乳劑的穩(wěn)定性，而脂肪乳的穩(wěn)定性受溶液 pH值、氨基酸濃度、葡萄糖濃度、電解質(zhì)濃度等諸多因素的影響[2]。有文獻(xiàn)證明，電解質(zhì)會中和脂肪乳劑表面的電荷，從而可能會引起脂肪乳的聚集、破裂及產(chǎn)生沉淀物，影響其穩(wěn)定性[3]。K+的主要功能是參與糖、蛋白質(zhì)和能量代謝，維持細(xì)胞內(nèi)外液的滲透壓和心肌功能，是細(xì)胞內(nèi)液中主要的陽離子[1]。有文獻(xiàn)指出，為保證TPN的穩(wěn)定性，TPN中K+濃度應(yīng)該<50 mmol/L[4]。但由于患者的臨床營養(yǎng)狀況不同，臨床上偶見K+濃度>50 mmol/L的處方[5]。所以為保證臨床用藥安全，有必要證明其穩(wěn)定性。另外，隨著技術(shù)的發(fā)展，營養(yǎng)成分的生產(chǎn)工藝有了一定的改進(jìn)，對營養(yǎng)液穩(wěn)定性產(chǎn)生影響的K+濃度可能會發(fā)生一定的變化，因此重新測定K+的臨界濃度有重要意義。本研究通過設(shè)計含不同K+濃度的TPN，考察不同濃度K+對TPN穩(wěn)定性的影響，為臨床合理用藥提供可靠依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

FE-28型pH計（上海百特醫(yī)療公司）；Ti-S型倒置熒光顯微鏡（日本尼康株式會社）；Nano-ZS型激光納米粒度儀（英國Malvern 公司）。

1.2 藥品與試劑

10%葡萄糖注射液（華仁藥業(yè)股份有限公司，批號：F1710021，規(guī)格：500 mL ∶ 50 g）；復(fù)方氨基酸注射液（20AA）[辰欣藥業(yè)股份有限公司，批號：1706152164，規(guī)格：500 mL：50 g（總氨基酸）]；20%中/長鏈脂肪乳注射液（C8-24Ve）[商品名：力保肪寧，貝朗醫(yī)療（蘇州）有限公司，批號：162848082，規(guī)格：250 mL]；滅菌注射用水（石家莊四藥有限公司，批號：1611013203，規(guī)格：500 mL）；濃氯化鈉注射液（國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，批號：1707407，規(guī)格：10 mL ∶ 1.0 g）；氯化鉀注射液（中國大冢制藥有限公司，批號：7I92K3，規(guī)格：10 mL ∶ 1.0 g）。

2 方法

2.1 處方

《腸外營養(yǎng)臨床藥學(xué)共識》[1]指出成人每日K+需要的推薦劑量為60～150 mmol，一價陽離子濃度應(yīng)<130～150 mmol/L。由于患者營養(yǎng)狀況差異較大，臨床使用的TPN的差異也比較大。為探究高濃度K+對TPN穩(wěn)定性的影響且保證臨床上K+的用藥安全，所以選擇液體量較少的TPN處方。本試驗中處方1為基礎(chǔ)處方，是我院臨床使用的處方之一，故6組處方設(shè)計K+最大濃度為83.75 mmol/L，最大含量為160 mmol（因考慮臨床需要，故最大濃度稍高于推薦標(biāo)準(zhǔn)），Na+濃度相差不大，一價陽離子濃度均<130 mmol/L，具體情況詳見表1。

2.2 配制方法

室溫下（25 ℃），嚴(yán)格按無菌操作技術(shù)進(jìn)行制備，制備步驟如下：（1）將氯化鉀和濃氯化鈉注射液用注射器添加到10%葡萄糖注射液中；（2）將經(jīng)步驟“（1）”配制好的葡萄糖注射液輸注于靜脈營養(yǎng)輸液袋中；（3）將復(fù)方氨基酸（20AA）注射液輸注于含葡萄糖的靜脈營養(yǎng)輸液袋中；（4）將20%的力保肪寧輸注到經(jīng)“（3）”步驟配制的靜脈營養(yǎng)輸液袋中；（4）輕輕搖動混合液，排氣后封閉。制備后的TPN在室溫下避光保存。

2.3 考察指標(biāo)

2.3.1 外觀考察 在制備后0、8、24、48 h分別取樣，肉眼觀察有無變色、分層、沉淀、絮凝、掛壁等現(xiàn)象。

2.3.2 pH值測定 在制備后0、8、24、48 h分別取樣10 mL，平行3次，用pH計測量pH值。

2.3.3 不溶性微粒的測定 按照2015年版《中國藥典》（四部）（以下簡稱為藥典）中不溶性微粒的測定方法[6]，用顯微鏡法測量營養(yǎng)液中的不溶性微粒（≥10 μm和≥25 μm），測量時間點為制備完成后的0、8、24、48 h，每次測量平行3次。

2.3.4 脂肪乳粒徑和粒度分布的測定 在制備后0、8、24、48 h分別抽取100 μL樣品，平行3次，先用滅菌注射用水稀釋至10 mL后，再用激光納米粒度儀檢測脂肪乳粒徑大小和粒度分布，結(jié)果分別以平均粒徑和多分散系數(shù)（PDI）表示，若PDI<0.2，則表明顆粒的分散性較好[7]。

2.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果以x±s表示，首先采用Mauchly球形檢驗進(jìn)行球?qū)ΨQ檢驗，對于滿足對稱檢驗的數(shù)據(jù)，不同時間點數(shù)據(jù)采用重復(fù)測量方差分析，同一時間點數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素方差分析，并進(jìn)行趨勢檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 外觀考察結(jié)果

制備好的TPN放置0、8、24、48 h后用肉眼觀察其外觀，結(jié)果TPN無變化，無分層、沉淀、絮凝、掛壁現(xiàn)象的發(fā)生。

3.2 pH值的測定結(jié)果

放置48 h內(nèi)TPN的pH值為（6.17±0.01）～（6.49±0.01）。經(jīng) Mauchly球形檢驗，P=0.569，滿足球?qū)ΨQ檢驗。6組不同時間點pH值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）；各時間點6組內(nèi)的 pH 值比較，差異也有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001）；隨著K+濃度的改變，pH值不滿足任何一種直線或曲線趨勢（P<0.001），詳見表2。

3.3 不溶性微粒測定結(jié)果

按藥典要求進(jìn)行取樣、操作，組1～組3處方在放置48 h內(nèi)不溶性微粒均符合藥典標(biāo)準(zhǔn)；組4在放置48 h后≥10 μm的不溶性微粒為14粒/mL，超出藥典標(biāo)準(zhǔn)；組5、組6配制后立即檢測發(fā)現(xiàn)≥25 μm的不溶性微粒為3粒/mL，超出藥典標(biāo)準(zhǔn)，詳見表3。

3.4 粒徑和粒度分布的測定

放置48 h內(nèi)，6組TPN的平均粒徑為（236.7±6.8）～（267.2±11.6） nm。經(jīng)Mauchly球形檢驗，P=0.434，符合球形對稱檢驗。各時間點6組TPN的平均粒徑比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.793）；6組處方不同時間點的平均粒徑比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）；隨著K+濃度的改變，平均粒徑也不滿足任何一種直線或曲線趨勢（P<0.001），詳見表4。

放置48 h內(nèi)，6組TPN的PDI為0.027～0.099。經(jīng)Mauchly球形檢驗，P=0.675，符合球形對稱檢驗。各時間點6組TPN的PDI比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.043）；6組處方不同時間點PDI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.975），詳見表5。

4 討論

目前TPN的穩(wěn)定性主要從3個方面考察[8-9]：（1）脂肪乳的穩(wěn)定性和其他營養(yǎng)物的降解；（2）描述TPN混合物特性的參數(shù)；（3）營養(yǎng)物質(zhì)間的穩(wěn)定性。本試驗主要考察在專家推薦劑量范圍內(nèi)高濃度K+對TPN穩(wěn)定性的影響，特別是對脂肪乳穩(wěn)定性的影響。

pH值是影響營養(yǎng)液穩(wěn)定性的重要因素。有研究表明，隨著pH值的降低，Zeta電位也隨之減小，乳劑穩(wěn)定性逐漸降低[10]。當(dāng)pH<5時，減小了脂肪乳劑表面的Zeta電位，脂肪乳會喪失穩(wěn)定性；當(dāng)pH值偏高時，多種微量元素注射液（Ⅱ）中的銅、鐵和鋅等離子會產(chǎn)生沉降作用，葡萄糖和氨基酸產(chǎn)生褐變反應(yīng)；另外，維生素B1、B2、B6和維生素C等在pH值偏高時結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易失效[11]。有文獻(xiàn)報道，一般TPN的pH值控制在5.0～6.5時相對穩(wěn)定[2]。本試驗6組TPN的pH值介于（6.17±0.01）～（6.49±0.01），統(tǒng)計結(jié)果表明，K+濃度對TPN的pH值有影響，但pH值變化趨勢不明顯，但仍處于穩(wěn)定范圍內(nèi)。另外本研究發(fā)現(xiàn)，隨著放置時間的延長，pH值呈現(xiàn)降低的趨勢，其原因可能為三酰甘油緩慢水解為脂肪酸和酸性代謝物，使pH值降低[12]。

藥典中不溶性微粒檢查法規(guī)定，標(biāo)示裝量為100 mL或100 mL以上的靜脈用注射液除另有規(guī)定外，每1 mL中含10 μm及10 μm以上的微粒數(shù)不得超過12粒，含25 μm及25 μm以上的微粒數(shù)不得超過2粒[4]。從測定結(jié)果看，組1～組3處方中K+濃度≤50 mmol/L，48 h內(nèi)不溶性微粒數(shù)均符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，組4中K+濃度約為57 mmol/L，24 h內(nèi)不溶性微粒數(shù)均符合規(guī)定，在48 h時其≥10 μm的不溶性微粒數(shù)超出了藥典標(biāo)準(zhǔn)，但TPN臨床使用時間在24 h以內(nèi)，所以筆者認(rèn)為K+濃度為57 mmol/L的處方在臨床使用過程中是穩(wěn)定的。組5和組6配制后0 h，其≥25 μm的微粒數(shù)即超出了藥典標(biāo)準(zhǔn)，其原因可能是高濃度K+影響了脂肪乳表面的電子斥力，使脂肪乳顆粒迅速聚集、增大。

Driscoll DF等[13]使用34種營養(yǎng)液處方證明當(dāng)脂肪乳平均粒徑≤500 nm且>5 μm的脂肪乳所占比例<0.4%時，TPN處于穩(wěn)定狀態(tài)。本試驗6組脂肪乳的平均粒徑為（236.7±6.8）～（267.2±11.6） nm，均<500 μm，6組TPN的處方平均粒徑處于安全的范圍。另外，單因素方差分析結(jié)果顯示0 h 時，組2、3、5、6的平均粒徑與組1相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但隨著放置時間的延長，差異減小，其原因可能是配制剛完成時脂肪乳在液體中分布不均，造成粒徑有差異，但隨著放置時間的延長，脂肪乳分布達(dá)到均衡，粒徑差異減小。因此，在配制TPN時，要將其充分混勻。

綜上所述，隨著K+濃度增加，TPN的外觀無明顯變化，pH值和粒徑均在穩(wěn)定范圍內(nèi)，但不溶性微粒超出藥典標(biāo)準(zhǔn)。為保證TPN的穩(wěn)定性，筆者認(rèn)為可以將K+濃度控制在57 mmol/L以內(nèi)，并在配制后24 h內(nèi)用完。本試驗也存在一定的問題需進(jìn)一步探討。首先，有文獻(xiàn)報道[14]僅用激光衍射分析測定脂肪乳粒徑和分布情況時容易造成假陰性結(jié)論，其原因為該方法對直徑>1 μm的粒子散射光強度的信號響應(yīng)靈敏度低。其次，市場上不同的種類、不同的廠家的營養(yǎng)物質(zhì)都可能影響TPN的穩(wěn)定，無法從一種處方的試驗結(jié)果推導(dǎo)到另一種處方的試驗結(jié)果，結(jié)果可能具有一定局限性。

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（收稿日期：2018-01-06 修回日期：2018-06-04）

（編輯：劉明偉）