注射用七葉皂苷鈉治療術后腫脹療效和安全性的Meta分析

趙新才 楊全軍 盧進 郭澄 徐嶸

摘 要 目的：系統(tǒng)評價注射用七葉皂苷鈉治療術后腫脹的療效和安全性，為臨床治療提供循證參考。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Web of Science、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等，納入常規(guī)治療+注射用七葉皂苷鈉（試驗組）對比常規(guī)治療+甘露醇或激素等（對照組）治療術后腫脹的隨機對照試驗（RCT），提取相關資料并按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊 5.1.0評價質量后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行Meta分析。結果：共納入12項研究，合計1 615例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率[RR=1.23，95%CI（1.15，1.32），P<0.001]、術后腫脹程度評分[MD=-0.62，95%CI（-0.91，-0.33），P<0.001]、術后腫脹時間[MD=-3.65，95%CI（-4.10，-3.20），P<0.001]、術后VAS評分[MD=-1.24，95%CI（-2.06，-0.42），P=0.003]、不良反應發(fā)生率[RR=0.39，95%CI（0.17，0.89），P=0.02]均顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義；兩組患者術后CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.92，95%CI（-2.51，0.67），P=0.26]。結論：在常規(guī)治療的基礎上給予注射用七葉皂苷鈉治療術后腫脹療效顯著，可降低術后腫脹程度，縮短術后腫脹時間，減輕術后疼痛，且不增加不良反應。

關鍵詞 注射用七葉皂苷鈉；術后腫脹；療效；安全性；Meta分析

中圖分類號 R969 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）14-1983-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.14.25

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of Sodium aescinate for injection in the treatment of postoperative swelling， and to provide evidence-based reference for the clinical treatment. METHODS： Retrieved from Cochrane Library， PubMed， Web of Science， Embase， CNKI， CBM and Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs） about routine treatment+Sodium aescinate for injection （test group） vs. routine treatment+mannitol or hormone （control group） in the treatment of postoperative swelling were collected. After data extraction and quality evaluation with Cochrane system evaluator manual 5.1.0， Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： Totally 12 studies were included， involving 1 615 patients. Results of Meta-analysis showed that the total response rate [RR=1.23，95%CI（1.15，1.32），P<0.001]， postoperative swelling score [MD=-0.62，95%CI（-0.91，-0.33），P<0.001]， swelling time [MD=-3.65，95%CI（-4.10，-3.20），P<0.001]， VAS score [MD=-1.24，95%CI（-2.06，-0.42），P=0.003] and the incidence of ADR [RR=0.39，95%CI（0.17，0.89），P=0.02] of trial group were significantly better than those of control group， with statistical significance. There was no statistical significance in the level of CRP between 2 groups after surgery [MD=-0.92，95%CI（-2.51，0.67），P=0.26]. CONCLUSIONS： Based on routine treatment， Sodium aescinate for injection has good efficacy for postoperative swelling， can relieve postoperative swelling， shorten the duration of postoperative swelling and relieve postoperative pain but not increacing ADR.

KEYWORDS Sodium aescinate for injection； Postoperative swelling；Efficacy；Safety； Meta-analysis

手術創(chuàng)傷可致手術部位較長時間的腫脹，并且伴有疼痛。而術后嚴重腫脹往往會影響切口愈合，甚至導致嚴重的并發(fā)癥發(fā)生，這不僅可加重患者的經(jīng)濟負擔，也不利于其術后恢復，嚴重影響其術后生活質量[1]。因此，在手術治療中，如何解決術后腫脹問題是目前臨床關注和研究的熱點。注射用七葉皂苷鈉的主要成分為七葉皂苷鈉，是從七葉樹科植物七葉樹或天師栗的干燥成熟種子中提取的一種三萜總皂苷鈉鹽，具有抗炎、抗?jié)B出、加快靜脈回流等作用[2-3]。該藥臨床常用于治療腦水腫、創(chuàng)傷或手術所致腫脹及靜脈回流障礙性疾病。目前，國內已有較多的隨機對照試驗（RCT）研究了注射用七葉皂苷鈉治療術后腫脹[4-18]，但樣本量均較小，且研究質量差異較大，故該藥治療術后腫脹是否有效、安全，是否可以作為術后腫脹的常規(guī)療法尚缺乏有力證據(jù)。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了注射用七葉皂苷鈉治療術后腫脹的療效和安全性，以期為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發(fā)表的RCT。無論是否采用盲法，每組例數(shù)均大于20。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 明確診斷為術后腫脹的患者，年齡、性別、病例來源不限。

1.1.3 干預措施 對照組患者給予皮膚消腫護理或抗感染等常規(guī)治療+20%甘露醇注射液、激素等其他治療；試驗組患者給予常規(guī)治療+注射用七葉皂苷鈉。劑量和療程不限。

1.1.4 結局指標 ①總有效率。判定標準——顯效：治療后腫脹時間<3 d；有效：治療后腫脹時間3～6 d；無效：治療后腫脹時間>6 d[19]?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②術后腫脹程度評分。術后腫脹程度評分標準——0分：無水腫；1分：輕度水腫，直徑<1 cm；2分：中度水腫，直徑1～2 cm；3分：重度水腫，直徑>2 cm[18]。③術后腫脹時間。④術后疼痛視覺模擬評分（VAS）。VAS評分范圍為0～10分，0分為無痛，10分為劇痛； 1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛[18]。⑤術后C反應蛋白 （CRP） 水平。⑥不良反應發(fā)生率。

1.1.5 排除標準 ①重復檢出或發(fā)表的文獻；②非手術所致腫脹的文獻；③使用其他劑型七葉皂苷鈉治療的文獻；④試驗組采用注射用七葉皂苷鈉聯(lián)合其他藥物治療的研究；⑤不能提供有效數(shù)據(jù)的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Web of Science、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等，采用主題詞和自由詞檢索相結合，并同時追溯納入文獻的參考文獻。中文檢索詞為“七葉皂苷鈉”“注射用七葉皂苷鈉”“腫脹”“水腫”“術后腫脹”“術后水腫”；英文檢索詞為“Sodium aescinate”“Sodium aescinate for injection”“Swelling”“Edema”“Postoperative edema”“Swelling after surgery”。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至 2017年10月。

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

由兩位研究者按照納入與排除標準獨立進行文獻篩選，并對篩選結果進行交叉核對，如遇分歧，則由第三位研究者協(xié)助裁定。資料提取包括：第一作者、發(fā)表時間、例數(shù)、年齡、病程、手術類型、干預措施、療程、結局指標等。研究內容缺乏或描述不清楚的文獻，盡量與原文作者聯(lián)系予以補充。按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0中推薦的評價工具進行質量評價，包括：（1）是否采用隨機分配方法；（2）分配方案是否隱藏；（3）是否實施盲法；（4）有無退出或失訪；（5）有無選擇性報告研究結果；（6）其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）或比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示；計量資料采用均數(shù)差（MD）及其95%CI表示。納入研究的異質性檢驗采用χ2檢驗，若各研究間無統(tǒng)計學異質性（P≥0.1，I 2≤50%），采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析，并分析異質性產(chǎn)生的原因。采用敏感性分析評估結果的穩(wěn)定性，采用倒漏斗圖對可能存在的發(fā)表偏倚進行分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

初檢獲得相關文獻132篇，包括中文文獻129篇、英文文獻3篇。通過閱讀全文，根據(jù)納入與排除標準篩選后，最終納入12篇文獻[7-18]，合計1 615例患者，均為中文文獻。文獻篩選流程見圖1；納入研究基本信息見表1。

2.2 文獻質量評價

12 項研究均為RCT，均未詳細描述具體的隨機分配方法及分配隱藏方法；均未具體說明是否實施盲法；均未報道有無退出或失訪情況及選擇性報告結果；均未描述其他未知偏倚來源；但均描述了研究的方法及結果[7-18]。納入研究偏倚風險見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 11項研究[7-17]報道了總有效率，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P=0.004，I 2=61%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.23，95%CI（1.15，1.32），P<0.001]。

2.3.2 術后腫脹程度評分 5項研究[7，9，15，17-18]報道了術后腫脹程度評分，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P<0.001，I 2=92%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者術后腫脹程度評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.62，95%CI（-0.91，-0.33），P<0.001]。

2.3.3 術后腫脹時間 4項研究[8，13-15]報道了術后腫脹時間，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P=0.05，I 2=62%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組患者術后腫脹時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-3.65，95%CI（-4.10，-3.20），P<0.001]。

2.3.4 術后VAS評分 4項研究[7，16-18]報道了術后VAS評分，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P<0.001，I 2=98%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，試驗組患者術后VAS評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.24，95%CI（-2.06，-0.42），P=0.003]。

2.3.5 術后CRP水平 2 項研究[7，10]報道了術后CRP水平，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P<0.001，I 2=97%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，兩組患者術后CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.92，95%CI（-2.51，0.67），P=0.26]。

2.3.6 不良反應發(fā)生率 3項研究[8，12，17]報道了不良反應發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.89，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖9。Meta分析結果顯示，試驗組患者不良反應發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.39，95%CI（0.17，0.89），P=0.02]。

2.4 敏感性分析

對各結局指標逐一排除某項研究后重新進行Meta分析。結果顯示，排除前后的分析結果比較差異均無統(tǒng)計學意義，表明本研究Meta分析結果穩(wěn)定性較好。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以總有效率為指標，RR為橫坐標、SE（log[RR]）為縱坐標繪制倒漏斗圖，詳見圖10。由圖10可知，各研究散點分布于基線的兩側，左右分布基本對稱，提示納入研究無明顯的發(fā)表偏倚，結果較可靠。

3 討論

術后腫脹主要是由于手術切口對機體造成損傷所致，而手術過程中的侵入性操作也會引起局部炎癥反應的發(fā)生，進而導致局部血液和淋巴循環(huán)受阻，CRP水平升高，血管滲透壓增加，組織間液在組織間隙中滯留過多而引起水腫[4，19]。

注射用七葉皂苷鈉是新一代抗?jié)B出消腫藥，可有效改善微循環(huán)，促進淋巴回流，具有較強的抗炎、抗?jié)B出作用[18]。本次Meta分析結果顯示，兩組患者總有效率、術后腫脹程度評分、術后腫脹時間、術后VAS評分及術后CRP水平各研究間均存在統(tǒng)計學異質性，其原因可能與各研究納入患者的手術部位、手術方法及術后腫脹程度不同有關。

注射用七葉皂苷鈉在治療術后腫脹的過程中最常見的不良反應為靜脈炎和過敏反應，嚴重者會導致患者出現(xiàn)過敏性休克、肝損害以及急性腎功能衰竭等[20]。其原因可能與藥物本身的刺激性和藥物中的微粒成分對血管的損傷、藥物的pH以及炎癥介質誘導作用相關[21]。因此，在臨床治療過程中，應密切觀察，發(fā)現(xiàn)不良反應需及時處理[22]。本次Meta分析納入的12項研究中，靜脈炎和過敏反應的發(fā)生率較低，且通常在更換輸液部位或停止滴注后好轉、消失，所有患者均未見嚴重不良反應發(fā)生，因此認為注射用七葉皂苷鈉治療術后腫脹是安全的[8，12，17]。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎上給予注射用七葉皂苷鈉治療術后腫脹療效顯著，可降低術后腫脹程度，縮短術后腫脹時間，減輕術后疼痛，且不增加不良反應。本研究的局限性在于：雖然納入的12項研究均為RCT，但均未描述具體隨機方法及是否實施盲法、是否分配隱藏并描述其他偏倚來源等，提示文獻質量不高、證據(jù)強度偏低，這可能會導致結論的可靠性降低；其次，所有研究均為中文文獻，缺乏國外研究，存在語種偏倚，可能影響分析結論的可靠性；納入的原始研究樣本量較小，可能影響證據(jù)強度；此外，干預措施不完全相同，這也會導致各研究指標結局的異質性。因此，本研究結論有待大樣本、高質量的RCT進一步驗證。

參考文獻

[ 1 ] WANG B，YANG R，JU Q，et al. Clinical effects of joint application of β-sodium aescinate and mannitol in treating early swelling after upper limb trauma surgery[J]. Exp Ther Med，2016，12（5）：3320-3322.

[ 2 ] ZHANG Z，CAO G，SHA L，et al. The efficacy of sodium aescinate on cutaneous wound healing in diabetic rats[J]. Inflammation，2015，38（5）：1942-1948.

[ 3 ] WANG YK，HAN J，XIONG WJ，et al. Evaluation of in vivo antioxidant and immunity enhancing activities of sodium aescinate injection liquid[J]. Molecules，2012，17（9）：10267-10275.

[ 4 ] 解強，李方祥，王予彬，等. 半月板縫合術后應用七葉皂苷鈉治療腿腫與關節(jié)腔積液[J].中國藥師，2004，7（10）：796-797.

[ 5 ] 張永峰. 注射用七葉皂苷鈉預防髖關節(jié)置換術后并發(fā)癥的臨床療效觀察[J].海峽藥學，2015，27（1）：141-142.

[ 6 ] 王俊國，徐慧，王玉靜. 七葉皂苷鈉不同劑型聯(lián)合應用對跟骨骨折術后肢體腫脹治療的臨床研究[J].中國實用醫(yī)藥，2015，10（17）：12-13.

[ 7 ] 孫炳龍，周立芳. 顯微外科術后應用注射用七葉皂苷鈉的臨床療效觀察[J].臨床合理用藥雜志，2017，10（5）：70-71.

[ 8 ] 陳冬華. 注射用七葉皂苷鈉在骨折內固定術后腫脹的療效分析[J].中國繼續(xù)醫(yī)學教育，2017，9（9）：188-189.

[ 9 ] 胡懷彬，張明明. 注射用七葉皂苷鈉治療重瞼術后腫脹的臨床觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2014，9（27）：197-198.

[10] 郭正東，梁智，林海波，等. 注射用七葉皂苷鈉治療外科整形術后面部腫脹的臨床觀察[J]. 中國實用醫(yī)藥，2014，9（32）：132-133.

[11] 蘇晴，程金偉，魏銳利. 注射用七葉皂苷鈉治療口腔頜面部術后腫脹的療效觀察[J]. 中國實用醫(yī)藥，2014，9（27）：193-194.

[12] 常寧. 七葉皂苷治療骨科創(chuàng)傷及其術后腫脹的療效觀察[J].中國處方藥，2014，12（11）：30.

[13] 左傳同，紀冰. 注射用七葉皂苷鈉治療腹腔鏡 palomo 術后陰囊水腫的療效觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2014，9（33）：126-127.

[14] 董港. 注射用七葉皂苷鈉治療包皮環(huán)切術后水腫的療效觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2014，9（27）：198-199.

[15] 崔玉寶. 注射用七葉皂苷鈉防治痔瘡術后并發(fā)癥的療效觀察[J].繼續(xù)醫(yī)學教育，2014，28（9）：38-39.

[16] 顧春葉. 注射用七葉皂苷鈉治療乳腺良性腫瘤切除術后皮下積液及水腫的療效觀察[J]. 醫(yī)學信息，2014，27（11）：88-89.

[17] 陳文革. β-七葉皂苷鈉在下肢骨折術后腫脹治療中的應用效果分析[J].中國生化藥物雜志，2014，34（4）：91-93.

[18] 任毅，文華，李遠. 七葉皂苷鈉治療混合痔術后創(chuàng)面水腫的臨床療效觀察[J].世界中醫(yī)藥，2012，7（5）：398-399.

[19] 成本強，區(qū)國集，陳友明，等. 手部創(chuàng)傷及手術后早期腫脹的綜合治療[J].中華手外科雜志，2005，21（2）：99-100.

[20] 李強，王麗. 552例注射用七葉皂苷鈉致不良反應/事件及說明書對比分析[J].中國藥房，2015，26（32）：4515- 4516.

[21] 夏旭東，張雨，王麗，等. 1 149例注射用七葉皂苷鈉ADR/ADE報告分析[J].中國藥物評價，2015，32（4）：215-220.

[22] 謝曉燕，李清芳，張惠霞，等. 505例注射用七葉皂苷鈉不良反應的文獻分析[J].中國藥物警戒，2014，11（4）：229-230.

（收稿日期：2017-12-01 修回日期：2018-05-18）

（編輯：陳 宏）