XPC基因單核苷酸多態(tài)性與肺癌相關(guān)性的研究進(jìn)展

范曉凡 滕雪 智多 董梅

摘 要 目的：了解著色性干皮病基因C（XPC）單核苷酸多態(tài)性（SNP）與肺癌易感性、化療敏感性及預(yù)后的相關(guān)性，為肺癌的預(yù)防、診斷和臨床治療提供參考。方法：以“XPC”“單核苷酸多態(tài)性”“肺癌”“Single nucleotide polymorphisms”“Lung cancer”等為關(guān)鍵詞，組合檢索1998年1月-2018年1月PubMed、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫收錄的相關(guān)文獻(xiàn)，就XPC基因SNP與肺癌易感性、化療敏感性及預(yù)后相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納與總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)138篇，其中有效文獻(xiàn)39篇。人類XPC基因位于染色體3p25上，其編碼蛋白是DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)中核苷酸切除修復(fù)途徑的早期DNA損傷識(shí)別蛋白，在DNA的修復(fù)過程中具有關(guān)鍵作用；同時(shí)，該基因及其編碼蛋白還參與了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期調(diào)控及腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移等過程。XPC基因SNP可能會(huì)影響個(gè)體對(duì)DNA損傷的修復(fù)能力，從而影響患者惡性腫瘤的發(fā)生、化療的效果及其預(yù)后?，F(xiàn)有研究多集中在Lys939Gln、Ala499Val、PAT-/+等SNP位點(diǎn)。大多數(shù)研究結(jié)果顯示，XPC基因Lys939Gln位點(diǎn)突變可能會(huì)增加肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，PAT-/+多態(tài)性與我國人群罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)可能無關(guān)，而Ala499Val位點(diǎn)多態(tài)性是否與肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)尚無一致結(jié)論。上述位點(diǎn)的多態(tài)性均可能與肺癌患者的化療敏感性有關(guān)；Lys939Gln位點(diǎn)突變純合（Gln/Gln）型患者的預(yù)后較差，而Ala499Val位點(diǎn)突變則可能有利于患者的預(yù)后。但由于人群、地域、遺傳特征、環(huán)境暴露等因素的差異，現(xiàn)有研究結(jié)果并不完全一致，故XPC基因各SNP位點(diǎn)是否相關(guān)、其突變是否會(huì)影響肺癌的發(fā)生發(fā)展、患者的化療敏感性和預(yù)后以及其作用機(jī)制仍有待深入研究。

關(guān)鍵詞 著色性干皮病基因C；單核苷酸多態(tài)性；DNA修復(fù)；肺癌；易感性；化療敏感性；預(yù)后；相關(guān)性

中圖分類號(hào) R734.2；R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）14-2007-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.14.30

肺癌又稱為原發(fā)性支氣管肺癌，是目前世界上發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤。該病的發(fā)病率和病死率仍在持續(xù)升高，且預(yù)后較差，患者的5年生存率小于15%，嚴(yán)重威脅人們的健康[1]。DNA的損傷應(yīng)答是維持細(xì)胞遺傳穩(wěn)定性及高保真性的重要機(jī)制，其發(fā)生改變將導(dǎo)致受損的DNA無法修復(fù)或不能正確修復(fù)進(jìn)而造成突變，最終引發(fā)一系列生理過程的改變，并導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[2]。在多種DNA損傷修復(fù)途徑中，核苷酸切除修復(fù)（Nucleotide excision repair，NER）因其修復(fù)損傷類型最為廣泛（主要修復(fù)紫外線照射造成的光產(chǎn)物、致癌原所致的龐大加合物以及化療藥物如順鉑等誘導(dǎo)的DNA交聯(lián)等），成為了機(jī)體主要的修復(fù)途徑之一[3-4]。目前，研究者已發(fā)現(xiàn)人類DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)相關(guān)蛋白的編碼基因100多個(gè)[5]。研究表明，DNA修復(fù)相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphisms，SNP）與DNA修復(fù)能力（DNA repair capacity，DRC）密切相關(guān)，而DRC低下可能是增加腫瘤遺傳易感性的重要因素[6-7]。這提示在接受化療的過程中，DNA修復(fù)基因的SNP將影響腫瘤患者的化療敏感性，且DRC的差異可能是決定化療藥物療效的重要因素[8]。

著色性干皮病基因C（Xeroderma pigmentosum group C，XPC）編碼蛋白作為DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)NER途徑的早期DNA損傷識(shí)別蛋白，不僅直接參與DNA的修復(fù)過程，而且在感知DNA損傷產(chǎn)生的其他生物學(xué)效應(yīng)（如凋亡）中也具有潛在的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用[9]。鑒于此，筆者以“XPC”“單核苷酸多態(tài)性”“肺癌”“Single nucleotide polymorphisms”“Lung cancer”等為關(guān)鍵詞，組合檢索1998年1月-2018年1月PubMed、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫收錄的相關(guān)中英文文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)138篇，其中有效文獻(xiàn)39篇?，F(xiàn)就XPC基因SNP在肺癌易感性、化療敏感性及預(yù)后中的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納與總結(jié)，以期為肺癌的預(yù)防、診斷和臨床治療提供參考。

1 XPC基因的結(jié)構(gòu)與功能

人類XPC基因位于染色體3p25上，包含16個(gè)外顯子和15個(gè)內(nèi)含子，長度為33.5 kb，編碼含940個(gè)氨基酸殘基的XPC蛋白。該蛋白的主要功能是與酵母菌RAD23B基因的表達(dá)產(chǎn)物結(jié)合，形成可識(shí)別DNA損傷部位的XPC-RAD23B復(fù)合物，并引導(dǎo)Ⅱ型轉(zhuǎn)錄修復(fù)因子復(fù)合物結(jié)合到DNA受損部位，進(jìn)一步激活下游修復(fù)蛋白完成對(duì)受損DNA的修復(fù)[10-12]。XPC基因結(jié)構(gòu)功能障礙可導(dǎo)致DNA修復(fù)能力降低，這可能與腫瘤易感性有關(guān)[13]。

XPC蛋白功能缺陷可引起人常染色體隱性遺傳性疾病著色性干皮病，主要表現(xiàn)為極度的紫外線敏感性和早期腫瘤的易感性[10]。Stout GJ等[14]研究發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠角化細(xì)胞XPC基因，可導(dǎo)致其喪失損傷修復(fù)的功能，使得小鼠對(duì)紫外線的敏感性明顯增高，且無法清除照射產(chǎn)生的光產(chǎn)物[如環(huán)丁烷嘧啶二聚體（Cyclobutane pyrimidine dimers，CPDs）、6-4-嘧啶光產(chǎn)物（6-4-pyrimidine dimmers，6-4PPs）、乙酰氨基芴（Acetylaminofluorene，AAF）等]；同時(shí)，其機(jī)體亦無法修復(fù)順鉑誘導(dǎo)的損傷，從而使得各種腫瘤發(fā)生的概率明顯升高。Saviozzi S等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）患者化療后腫瘤組織中XPC、XPA、泛素結(jié)合酶（Ubiquitin-conjugating enzyme 2N，UBE2N）基因等的mRNA呈低表達(dá)，證實(shí)XPC基因參與了化療藥物與肺癌細(xì)胞的相互作用，其編碼蛋白在肺癌患者化療過程中具有重要作用。Wang G等[16]研究表明，順鉑可誘導(dǎo)DNA受損，激活p53抑癌基因，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯，患者XPC基因缺陷可減弱p53抑癌基因?qū)樸K治療的反應(yīng)性以及胱天蛋白酶3（Caspase-3）的活性，表明在順鉑介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起始過程中，XPC蛋白可通過激活p53抑癌基因、誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯而發(fā)揮修復(fù)作用。此外也有研究指出，XPC基因缺陷能增強(qiáng)肺腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力[17]。由此可見，XPC基因不僅在DNA損傷修復(fù)過程中具有關(guān)鍵作用，同時(shí)還參與了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期調(diào)控以及腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移等過程。

2 XPC基因SNP與肺癌易感性的相關(guān)性

在人體中，香煙暴露及化療藥物所引起的DNA損傷主要通過NER途徑完成[4]。個(gè)體修復(fù)能力的不足往往可增加其罹患肺癌的危險(xiǎn)度，而這種個(gè)體修復(fù)能力的差異主要是以DNA修復(fù)基因SNP作為生物學(xué)基礎(chǔ)[18]。目前，關(guān)于XPC基因研究較多的3個(gè)SNP位點(diǎn)分別為Lys939Gln（rs2228001）、Ala499Val（rs2228000）以及PAT-/+（由于各文獻(xiàn)可能以堿基或氨基酸等不同方式表示，后文中Lys939Gln位點(diǎn)以Lys/Lys、AA表示野生型，Lys/Gln、AC表示突變雜合型，Gln/Gln、CC表示突變純合型；Ala499Val位點(diǎn)以Ala/Ala、CC表示野生型，Ala/Val、CT表示突變雜合型，Val/Val、TT表示突變純合型）。

2.1 XPC基因Lys939Gln位點(diǎn)多態(tài)性

XPC基因第15外顯子第939位密碼子A>C多態(tài)性可導(dǎo)致編碼蛋白中的賴氨酸（Lys）被谷氨酸（Gln）替換。Lawania S等[19]的研究旨在探討XPC基因SNP與北印第安人群肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。該研究指出，XPC基因Lys939Gln位點(diǎn)突變（AC+CC）型人群罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[比值比（Odds ratio，OR）=2.30，95%置信區(qū)間（Confidence interval，CI）（1.41，3.73），P=0.000 7]。另一項(xiàng)以50～55歲歐洲人群為對(duì)象的前瞻性隊(duì)列研究指出，與A等位基因野生純合子攜帶者相比，XPC基因Lys939Gln C等位基因突變雜合子攜帶者罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了3.41倍[95%CI（1.32，8.82）]，C等位基因突變純合子攜帶者罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了3.14倍[95%CI（1.00，9.92）][20]。Letkova L等[21]在斯洛伐克人群中進(jìn)行的研究首次發(fā)現(xiàn)，女性攜帶Gln/Gln或Lys/Gln+Gln/Gln可增加肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[OR分別為2.06、1.66，95%CI分別為（0.97，4.36）、（0.98，2.85），P均為0.04]?；谖覈颇闲貐^(qū)肺癌人群的一項(xiàng)病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，與Lys/Lys、Lys/Gln型受試者比較，Gln/Gln型受試者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.5倍（P=0.06）[22]。另有一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明，XPC基因Lys939Gln隱性模型[Gln/Gln型vs.（Lys/Gln+Lys/Lys）型]可增加肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[OR=1.14，95%CI（1.00，1.29），P=0.032]；按種族進(jìn)行亞組分析結(jié)果顯示，XPC基因Lys939Gln隱性模型亦可增加亞洲人群肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[OR=1.26，95%CI（1.04，1.52），P=0.019][5]。然而，Bai Y等[23]在我國人群中開展的一項(xiàng)大規(guī)模的病例對(duì)照研究卻并未發(fā)現(xiàn)XPC基因Lys939Gln位點(diǎn)多態(tài)性與肺癌發(fā)生有關(guān)。雖然大多數(shù)研究結(jié)果顯示，XPC基因Lys939Gln位點(diǎn)突變可能會(huì)增加肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但仍有研究得出了不同的結(jié)論。造成這種差異的原因尚未闡明，但樣本量大小以及研究對(duì)象遺傳背景的差異可能是導(dǎo)致結(jié)果偏倚的主要原因。

2.2 XPC基因Ala499Val位點(diǎn)多態(tài)性

XPC基因第8外顯子第499位密碼子C>T多態(tài)性可導(dǎo)致編碼蛋白中的丙氨酸（Ala）被纈氨酸（Val）替換。胡志斌等[24]采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性法（Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP）進(jìn)行XPC基因多態(tài)性檢測，考察其Ala499Val、Lys939Gln位點(diǎn)多態(tài)性與我國人群肺癌易感性的關(guān)系。結(jié)果顯示，與攜帶499 Ala/Ala的受試者比較，攜帶至少1個(gè)499Val突變等位基因（即Ala/Val或Val/Val型）的受試者肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.54倍[以性別、年齡、吸煙史校正后，OR=1.54，95%CI（1.11，2.14），P<0.05]，而同時(shí)攜帶上述2個(gè)位點(diǎn)突變等位基因的受試者肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.55倍[以性別、年齡、吸煙史校正后，OR=2.55，95%CI（1.45，4.52），P<0.05]。Zhu ML等[5]的Meta分析納入了5篇病例對(duì)照研究，共涉及患者5 934例，其中對(duì)照組3 329例，病例組2 605例。結(jié)果表明，XPC基因Ala499Val位點(diǎn)多態(tài)性與肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)無顯著關(guān)聯(lián)[OR=1.10，95%CI（0.91，1.34），P=0.320]；按種族、對(duì)照組來源及樣本量大小進(jìn)行亞組分析，同樣也未發(fā)現(xiàn)有顯著關(guān)聯(lián)（P>0.05）。這與Jin B等[25]的Meta分析結(jié)果一致。這些研究結(jié)果提示，XPC基因Ala499Val位點(diǎn)多態(tài)性與肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是否具有相關(guān)性尚無一致結(jié)論。但Meta分析作為一種回顧性研究，本身可能存在一定的選擇偏倚，加之納入的樣本量不大，故無法有效代表整體人群，仍待大樣本、多中心臨床研究予以進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3 XPC基因PAT-/+位點(diǎn)多態(tài)性

XPC基因第9內(nèi)含子存在二核苷酸的插入（PAT+）或缺失（PAT-）突變。相關(guān)研究表明，PAT+/+型可降低個(gè)體DNA修復(fù)的能力，并推測其可能與腫瘤易感性有關(guān)[26-27]。

Marín MS等[28]研究發(fā)現(xiàn)，XPC基因PAT+/+型高加索人群肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[經(jīng)性別、年齡、吸煙史和家族腫瘤史校正后，OR=1.60，95%CI（1.01，2.55），P<0.05]，且PAT+等位基因頻率在病例組為45.0%，顯著高于對(duì)照組的39.5%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.032）。Lee GY等[29]指出，在韓國人群中XPC基因PAT-/+、-449 G>C、Lys939Gln等位點(diǎn)的多態(tài)性與肺癌發(fā)生的總體風(fēng)險(xiǎn)并無顯著關(guān)聯(lián)（P>0.05）；對(duì)病理類型進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與PAT-/-攜帶者相比，至少有1個(gè)PAT+等位基因的個(gè)體發(fā)生NSCLC的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[經(jīng)性別、年齡等校正后，OR=0.49，95%CI（0.29，0.82），P=0.006]。另有一項(xiàng)研究以我國人群為對(duì)象，分析了597例肺癌患者與509例健康受試者XPC PAT基因型的分布情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與攜帶至少1個(gè)PAT-等位基因者比較，PAT+/+型攜帶者個(gè)體罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)并未增加[經(jīng)性別、年齡、吸煙史校正后，OR=0.80，95%CI（0.55，1.16），P=0.37]，提示我國人群肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能與XPC基因PAT-/+位點(diǎn)多態(tài)性無關(guān)[30]。由以上研究可知，XPC基因PAT-/+位點(diǎn)多態(tài)性與我國人群罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)可能無關(guān)；但PAT+/+型與高加索人群肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的升高有關(guān)。這提示現(xiàn)有關(guān)于XPC基因各位點(diǎn)多態(tài)性與肺癌易感性的研究結(jié)果并不一致，一方面可能與研究人群種族差異以及年齡、性別、地域、環(huán)境暴露因素、癌癥部位不同有關(guān)，另一方面還可能與調(diào)查分析方法不同、樣本量大小差異等因素有關(guān)。

3 XPC基因SNP與肺癌患者化療敏感性的相關(guān)性

近年來，有相關(guān)研究報(bào)道了XPC基因SNP對(duì)肺癌患者化療敏感性的影響，且大多集中在Ala499Val、Lys939Gln位點(diǎn)多態(tài)性與NSCLC患者化療敏感性的相關(guān)性研究上[31-35]。Zhu XL等[31]前瞻性地評(píng)估了XPC基因Ala499Val和Lys939Gln位點(diǎn)多態(tài)性對(duì)我國晚期NSCLC患者化療（以順鉑/卡鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案）敏感性的預(yù)測作用，指出響應(yīng)組（完全+部分緩解）和無響應(yīng)組（穩(wěn)定+疾病進(jìn)展）患者Lys939Gln基因型分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002），其中AC型Ⅲ期患者比AA型同期患者對(duì)化療的敏感性更差[OR=0.074，95%CI（0.008，0.704），P=0.023]；而Ala499Val位點(diǎn)多態(tài)性與患者對(duì)鉑類藥物化療的敏感性無關(guān)[OR=0.529，95%CI（0.121，2.325），P=0.400]，提示XPC基因Lys939Gln位點(diǎn)多態(tài)性可作為晚期NSCLC患者化療敏感性的預(yù)測指標(biāo)。翟雅娜等[32]的研究卻發(fā)現(xiàn)，XPC基因Ala499Val位點(diǎn)突變（CT+TT）型NSCLC患者的化療敏感性比野生（CC）型患者高2.166倍[OR=2.166，95%CI（0.008，4.655），P=0.048]，攜帶PAT+等位基因的NSCLC患者的化療敏感性比PAT-等位基因攜帶者高2.353倍[OR=2.353，95%CI（1.047，5.291），P=0.034]，但并未發(fā)現(xiàn)Lys939Gln位點(diǎn)多態(tài)性與患者化療敏感性明顯相關(guān)。另外，Wang C等[2]研究發(fā)現(xiàn)，Ala499Val、Lys939Gln位點(diǎn)多態(tài)性與肺鱗狀細(xì)胞癌患者化療敏感性有關(guān)，對(duì)于年齡相當(dāng)且臨床分期相同的患者，XPC基因Lys939Gln AC型患者比AA型患者的化療療效更為顯著（OR=6.17，P=0.037）；XPC基因Ala499Val CT+TT型患者比CC型患者的化療療效更為顯著（OR=3.94，P=0.010）。通過表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)（Expression quantitative trait locus，eQTLs）分析得出，DNA修復(fù)通路中XPC基因SNP可調(diào)控該基因的表達(dá)，影響DNA的損傷修復(fù)能力，進(jìn)而影響NSCLC患者化療療效和生存期[33]。

此外，Zhu LB等[34]的研究納入了164例采用順鉑+長春瑞濱（NP）方案聯(lián)合化療的NSCLC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與XPC基因11位內(nèi)含子AA型NSCLC患者比較，CC+CA型患者對(duì)NP方案更為敏感[OR=2.366，95%CI（1.026，5.457），P=0.043]。袁芃等[35]給予151例晚期NSCLC患者以順鉑或卡鉑為主的聯(lián)合化療，以影像學(xué)方法判定其療效，結(jié)果顯示，XPC基因PAT+/+型個(gè)體的化療敏感性是PAT-/-型個(gè)體的3.19倍[OR=3.19，95%CI（1.11，9.17），P<0.05]；而PAT-/+型個(gè)體的化療敏感性與PAT-/-型個(gè)體相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.26，95%CI（0.58，2.73），P>0.05]。

綜上，XPC基因Lys939Gln、Ala499Val、PAT-/+位點(diǎn)多態(tài)性均可能與肺癌患者化療敏感性有關(guān)，但相關(guān)研究的結(jié)論并不完全一致，其原因可能是不同人群、不同腫瘤類型對(duì)DNA損傷的易感性有所差異，導(dǎo)致XPC基因各位點(diǎn)SNP在損傷修復(fù)中發(fā)揮的作用不一致，進(jìn)而導(dǎo)致個(gè)體化療敏感性的差異。

4 XPC基因SNP與肺癌患者預(yù)后的相關(guān)性

許多研究表明，肺癌患者預(yù)后的影響因素除了其自身的臨床病理特征外，很大程度上還與患者在手術(shù)治療、對(duì)藥物敏感性方面存在的遺傳差異有關(guān)[36-38]。洪曉華等[39]對(duì)262例接受聯(lián)合化療（以鉑類藥物為主）的我國NSCLC患者進(jìn)行研究，比較了不同基因型與患者生存期的關(guān)系。結(jié)果顯示，XPC基因Lys939Gln突變純合（Gln/Gln）型患者的中位生存期（10.7個(gè)月）顯著短于Lys等位基因（Lys/Lys或Lys/Gln）攜帶者（21.4或18.0個(gè)月），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果顯示，與Lys等位基因（Lys/Lys或Lys/Gln）攜帶者比較，Gln/Gln型患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[風(fēng)險(xiǎn)比（Hazard ratio，HR）=1.78，95%CI（1.07，3.17），P=0.026]，提示經(jīng)鉑類藥物化療后，Gln/Gln型患者的預(yù)后較差。然而，最近的一項(xiàng)研究對(duì)167例接受以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療的北印第安肺癌患者的預(yù)后進(jìn)行了評(píng)估，生存曲線分析結(jié)果表明，XPC基因Lys939Gln AC、CC、AA型患者的中位生存期分別為5.93、6.23、7.30個(gè)月，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.79），提示該位點(diǎn)變異與患者預(yù)后無關(guān)；而XPC基因Ala499Val野生（Ala/Ala）型肺腺癌患者的中位生存期（6.70個(gè)月）顯著短于Val等位基因（Ala/Val+Val/Val）攜帶者的中位生存期（10.33個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03），且野生（Ala/Ala）型個(gè)體發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著提高[OR=0.25，95%CI（0.10，0.63），P=0.003]，故推測XPC基因Ala499Val位點(diǎn)突變對(duì)肺腺癌患者的預(yù)后而言，可能是一個(gè)有利因素[19]。

5 結(jié)語

DNA損傷修復(fù)基因的遺傳變異是生物體中的普遍現(xiàn)象，這種變異可以改變個(gè)體對(duì)DNA損傷的修復(fù)能力，從而影響惡性腫瘤的發(fā)生、患者化療的效果及預(yù)后。目前，關(guān)于DNA修復(fù)基因XPC基因SNP與肺癌易感性、化療敏感性及預(yù)后的相關(guān)性研究方面取得了一定的進(jìn)展，研究較多的SNP位點(diǎn)包括Lys939Gln、Ala499Val、PAT-/+等。大多數(shù)研究結(jié)果顯示，XPC基因Lys939Gln位點(diǎn)突變可能會(huì)增加肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，PAT-/+位點(diǎn)多態(tài)性與我國人群罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)可能無關(guān)，而Ala499Val位點(diǎn)多態(tài)性是否與肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)尚無一致結(jié)論。XPC基因Lys939Gln、Ala499Val、PAT-/+位點(diǎn)多態(tài)性均可能與肺癌患者的化療敏感性有關(guān)；Lys939Gln位點(diǎn)突變純合（Gln/Gln）型患者的預(yù)后較差，而Ala499Val位點(diǎn)突變則可能有利于患者的預(yù)后。但由于人群、地域、遺傳特征、環(huán)境暴露等因素的差異，現(xiàn)有研究結(jié)果并不完全一致，故XPC基因各SNP位點(diǎn)是否相關(guān)、其突變是否會(huì)影響肺癌的發(fā)生發(fā)展及其作用機(jī)制仍有待深入研究；此外，各SNP位點(diǎn)的突變能否成為肺癌的特異性標(biāo)志，以及其對(duì)患者的化療敏感性和預(yù)后的作用途徑等也有待進(jìn)一步論證。隨著XPC基因SNP與肺癌相關(guān)性研究的不斷深入，肺癌發(fā)生發(fā)展及化療藥物的作用機(jī)制將會(huì)逐漸被揭示，臨床可以此為依據(jù)，逐步實(shí)現(xiàn)肺癌等惡性腫瘤的個(gè)體化治療。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] CHEN W，ZHENG R，ZHANG S，et al. Cancer incidence and mortality in China in 2013： an analysis based on urbanization level[J]. Chin J Cancer Res，2017，29（1）：1-10.

[ 2 ] WANG C，NIE H，LI Y，et al. The study of the relation of DNA repair pathway genes SNPs and the sensitivity to radiotherapy and chemotherapy of NSCLC[J]. Sci Rep，2016. DOI： 10.1038/srep26526.

[ 3 ] 徐志剛，陳志文. XPC基因功能變異與腫瘤發(fā)生[J]. 國際腫瘤學(xué)雜志，2005，32（8）：576-579.

[ 4 ] REED E. Platinum-DNA adduct，nucleotide excision repair and platinum based anti-cancer chemotherapy[J]. Cancer Treat Rev，1998，24（5）：331-344.

[ 5 ] ZHU ML，HUA RX，ZHENG L. Associations between polymorphisms of the XPC gene and lung cancer susceptibility： a meta-analysis[J]. Tumour Biol，2014，35（4）：2931-2939.

[ 6 ] RAVEGNINI G，NANNINI M，SIMEON V，et al. Polymorphisms in DNA repair genes in gastrointestinal stromal tumours： susceptibility and correlation with tumour characteristics and clinical outcome[J]. Tumour Biol，2016，37（10）：13413-13423.

[ 7 ] HU L，WU C，ZHAO X，et al. Genome-wide association study of prognosis in advanced non-small cell lung cancer patients receiving platinum-based chemotherapy[J]. Clin Cancer Res，2012，18（19）：5507-5514.

[ 8 ] SCH?RER OD. Nucleotide excision repair in eukaryotes[J]. Cold Spring Harb Perspect Biol，2013. DOI：10.1101/cshperspect.a012609.

[ 9 ] JI Q，LIU H，GU S，et al. Genetic variants of the MDM2 gene are predictive of treatment-related toxicities and overall survival in patients with advanced NSCLC[J]. Clin Lung Cancer，2015，16（5）：e37-e53.

[10] YOU X，GUO W，WANG L，et al. Subcellular distribution of RAD23B controls XPC degradation and DNA damage repair in response to chemotherapy drugs[J]. Cell Signal，2017. DOI： 10.1016/j.cellsig.2017.04.023.

[11] FRIEDBERG EC. How nucleotide excision repair protects against cancer[J]. Nat Rev Cancer，2001，1（1）：22-33.

[12] ARA?JO SJ，NIGG EA，WOOD RD. Strong functional interactions of TFIIH with XPC and XPG in human DNA nucleotide excision repair，without a preassembled repairosome[J]. Mol Cell Biol，2001，21（7）：2281-2291.

[13] GANTCHEV TG，HUNTING DJ. Modeling the interactions of the nucleotide excision repair UvrA（2） dimer with DNA[J]. Biochemistry，2010，49（51）：10912-10924.

[14] STOUT GJ，OOSTEN MV，ACHERRAT FZ，et al. Selective DNA damage responses in murine XPA-/-，XPC-/-，and CSB-/- keratinocyte cultures[J]. DNA Repair： Amst，2005，4（11）：1337-1344.

[15] SAVIOZZI S，CEPPI P，NOVELLO S，et al. Non-small cell lung cancer exhibits transcript overexpression of genes associated with homologous recombination and DNA replication pathways[J]. Cancer Res，2009，69（8）：3390-3396.

[16] WANG G，CHUANG L，ZHANG X，et al. The initiative role of XPC protein in cisplatin DNA damaging treatment-mediated cell cycle regulation[J]. Nucleic Acids Res，2004，32（7）：2231-2240.

[17] WU YH，WU TC，LIAO JW，et al. P53 dysfunction by xeroderma pigmentosum group C defects enhance lung adenocarcinoma metastasis via increased MMP1 expression[J]. Cancer Res，2010，70（24）：10422-10432.

[18] MEI C，MEI H，GUO S，et al. Polymorphisms in DNA repair genes of XRCC1，XPA，XPC，XPD and associations with lung cancer risk in Chinese people[J]. Thorac Cancer，2014，5（3）：232-242.

[19] LAWANIA S，SINGH N，BEHERA D，et al. XPC polymorphism and risk for lung cancer in north indian patients treated with platinum based chemotherapy and its association with clinical outcomes[J]. Patholo Oncol Res，2017，24（2）：353-336.

[20] VOGEL U，OVERVAD K，WALLIN H，et al. Combinations of polymorphisms in XPD，XPC and XPA in relation to risk of lung cancer[J]. Cancer Lett，2005，222（1）：67-74.

[21] LETKOVA L，MATAKOVA T，MUSAK L，et al. DNA repair genes polymorphism and lung cancer risk with the emphasis to sex differences[J]. Mol Biol Rep，2013，40（9）：5261-5273.

[22] SHEN M，BERNDT SI，ROTHMAN N，et al. Polymorphisms in the DNA nucleotide excision repairgenes and lung cancer risk in Xuan Wei，China[J]. Int J Cancer，2005，116（5）：768-773.

[23] BAI Y，XU L，F(xiàn)ENG C，et al. Sequence variations in DNA repair gene XPC is associated with lung cancer risk in a Chinese population： a case-control study[J]. BMC Cancer，2007. DOI：10.1186/1471-2407-7-81.

[24] 胡志斌，王永崗，馬紅霞，等. DNA修復(fù)基因XPC Ala499Val、Lys939Gln多態(tài)與肺癌易感性[J]. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2005，22（4）：415-418.

[25] JIN B，DONG Y，ZHANG X，et al. Association of XPC polymorphisms and lung cancer risk： a meta-analysis.[J]. PLoS One，2014. DOI： 10.1371/journal.pone.0093937.

[26] QIAO Y，SPITZ MR，SHEN H，et al. Modulation of repair of ultraviolet damage in the host-cell reactivation assay by polymorphic XPC and XPD/ERCC2 genotypes[J]. Carcinogenesis，2002，23（2）：295-299.

[27] KHAN SG，METTER EJ，TARONE RE，et al. A new xeroderma pigmentosum group C poly（AT） insertion/deletion polymorphism[J]. Carcinogenesis，2000，21（10）：1821- 1825.

[28] MAR?N MS，L?PEZ-CIMA MF，GARC?A-CASTRO L，et al. Poly （AT） polymorphism in intron 11 of the XPC DNA repair gene enhances the risk of lung cancer[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2004，13（11 Pt 1）：1788-1793.

[29] LEE GY，JANG JS，LEE SY，ET AL. XPC polymorphisms and lung cancer risk[J]. Int J Cancer，2005，115（5）：807-813.

[30] 王永崗，邢德印，譚文，等. DNA修復(fù)基因XPC PAT遺傳多態(tài)與肺癌的關(guān)系[J]. 中華腫瘤雜志，2003，25（6）：555-557.

[31] ZHU XL，SUN XC，CHEN BA，et al. XPC Lys939Gln polymorphism is associated with the decreased response to platinum based chemotherapy in advanced non-small- cell lung cancer[J]. Chin Med J： Engl，2010，123（23）：3427-3432.

[32] 翟雅娜，徐倩，洪成雨，等. 非小細(xì)胞肺癌長春瑞濱加順鉑方案化療敏感性與XPC基因多態(tài)性及單體型的關(guān)系[J]. 遼寧醫(yī)學(xué)雜志，2011，25（4）：177-183.

[33] WESTRA HJ，PETERS MJ，ESKO T，et al. Systematic identifcation of trans eQTLs as putative drivers of known disease associations[J]. Nat Genet，2013，45（10）：1238- 1243.

[34] ZHU LB，XU Q，HONG CY，et al. XPC gene intron 11 C/A polymorphism is a predictive biomarker for the sensitivity to NP chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer[J]. Anticancer Drugs，2010，21（7）：669-673.

[35] 袁芃，繆小平，張雪梅，等. XPC和XPD基因遺傳多態(tài)與晚期非小細(xì)胞肺癌對(duì)鉑類藥的敏感性[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2005，85（14）：972-975.

[36] SHI C，QIAN J，MA M，et al. Notch 3 protein，not its gene polymorphism，is associated with the chemotherapy response and prognosis of advanced NSCLC patients[J]. Cell Physiol Biochem，2014，34（3）：743-752.

[37] YU X，XIAO H，ZHAO B，et al. DNA repair gene ERCC1 C118T polymorphism predicts sensitivity of recurrent esophageal cancer to radiochemotherapy in a Chinese population[J]. Thoracic Cancer，2015，6（6）：741-748.

[38] LI XD，HAN JC，ZHANG YJ，et al. Common variations of DNA repair genes are associated with response to platinum-based chemotherapy in NSCLCs[J]. Asian Pac J Cancer Prev，2013，14（1）：145-158.

[39] 洪曉華. XPA、XPC和XRCC1基因多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌鉑類化療患者預(yù)后的關(guān)系[D]. 武漢：華中科技大學(xué)，2011.

（收稿日期：2017-11-20 修回日期：2018-03-27）

（編輯：張?jiān)拢?/p>