李佩佩 聶俊瑋 黃 丹

染色體病是遺傳物質(zhì)的改變而引起的疾病，人類染色體發(fā)生數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)畸變時，甚至是微小的結(jié)構(gòu)畸變，都將導(dǎo)致許多的基因增加或缺失，或者因染色體重排，引起多種異常的染色體病。受累個體可出現(xiàn)智力低下、發(fā)育不良、五官不正、四肢畸形、心腎功能不全或器官系統(tǒng)的異常所導(dǎo)致的病癥等。而通過對來我院就診疑似染色體異常的嬰幼兒進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)的檢查，以及時發(fā)現(xiàn)染色體異常的患兒。為染色體異?；純涸绨l(fā)現(xiàn)、早診斷提供科學(xué)的理論依據(jù)，并可及早對染色體異?；純哼M(jìn)行干預(yù)，通過早期智力開發(fā)和體格鍛煉，改善患兒的生活質(zhì)量。本文對2007年1月-2017年12月11年間在我院檢出染色體異常的410例嬰幼兒患者核型分析的結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計分析，探討茂名地區(qū)嬰幼兒染色體異常的所占的比例，為提倡優(yōu)生優(yōu)育，普及產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷的重要性提供科學(xué)有力的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 對象 選擇2007年1月-2017年12月我院兒科、新生兒科、兒童保健科來就診的2119名疑似染色體異常嬰幼兒患者,年齡0～3歲。疑似染色體異常的嬰幼兒檢查指征有：有明顯的先天畸形、疑似先天愚型患兒、有遺傳病史的家系、外生殖器異常、肛裂、肛門閉鎖、抱養(yǎng)兒及部分家屬自己提出檢查的。

1.2 方法 采集疑似染色體異常嬰幼兒患者的外周血2 ml(肝素抗凝)，取0.3 ml/0.5 ml/瓶外周血接種于淋巴細(xì)胞培養(yǎng)中充分混勻，每位疑似患者接種兩瓶(達(dá)輝和迪拜各一瓶)，培養(yǎng)72小時，加秋水仙素將細(xì)胞終止在中期，進(jìn)行收獲、G顯帶、染色體核型分析。采用常規(guī)的G顯帶分析法，每一位患者常規(guī)計數(shù)25個中期分裂相，核型分析5個，異常核型增加分析數(shù)量，若是嵌合體則計數(shù)100個中期細(xì)胞，根據(jù)國際人染色體命名體制分析確定染色體異常結(jié)果，必要時增加C顯帶和N顯帶檢查。

2 結(jié)果

所調(diào)查2119人疑似染色體異常的嬰幼兒患者進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)檢測，檢出染色體異常患兒410例(包括多態(tài))，在疑似染色體異常嬰幼兒中染色體異常比率占19.3%(410/2119)。

染色體數(shù)目異常 335例，占異常核型比率的81.7%(335/410)，其中性染色體異常17例，占異常核型比率的4.1%(17/410)，常染色體數(shù)目異常 318例，占異常核型比率的77.5%(318/410)，常染色體數(shù)目異常中標(biāo)準(zhǔn)型21三體291例，占異常核型比率的71.1%(291/410)，易位型21三體16例，占異常核型比率的3.9%(16/410)，18三體 10例，占異常核型比率的2.4%(10/410)，13三體1例，占異常核型比率的0.2%(1/410)。

染色體結(jié)構(gòu)異常49例，占異常核型比率的12.0%(49/410)，其中額外的未知來源染色體片段5例，占異常核型比率的1.2%(5/410)，衍生染色體4例，占異常核型比率的1.0%(4/410)，染色體平衡易位3例，占異常核型比率的0.7%(3/410)，染色體片段缺失9例，占異常核型比率的2.2%(9/410)，染色體的臂內(nèi)倒位和臂間倒位共22例，占異常核型比率的5.4%(22/410)，嵌合體4 例，占異常核型比率的1.0%(4/410)。

染色體多態(tài)性26例，占異常核型比率的6.3%(26/410)。染色體異常檢出情況見表1。

從表1看出21三體綜合癥在嬰幼兒中占異常核型比例最大，占異常核型74.9%，也是我院出現(xiàn)的最常見的染色體病，也是我們值得重視的染色體病。下面是統(tǒng)計2007年-2017年11年間每年21三體(標(biāo)準(zhǔn)型和易位型)占異常核型的比例進(jìn)行分析，詳見表2、圖1。

表1 410例異常染色體檢出情況 (n)

3 討論

常染色體數(shù)目異常以三體型為主，占異常核型的77.6%(338/410)，通過數(shù)據(jù)看出，21三體綜合征是新生兒染色體病中最常見的染色體異常，與文獻(xiàn)報道一致[1]。根據(jù)上圖數(shù)據(jù)統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)三體型有標(biāo)準(zhǔn)型21三體綜合癥、易位型21三體綜合癥、18三體綜合癥、13三體綜合癥。除了21三體綜合癥、18三體綜合癥、13三體綜合癥有可能存活至孕晚期甚至足月分娩，其它三體型均在早中期就以流產(chǎn)而結(jié)束，所以在我院檢測的嬰幼兒當(dāng)中未發(fā)現(xiàn)其它常染色體數(shù)目異常，還有其它嚴(yán)重的染色體異常在妊娠的早期或中期也以流產(chǎn)方式而結(jié)束妊娠，所以本次檢測異常核型有21三體綜合癥、18三體綜合癥、13三體綜合癥，標(biāo)準(zhǔn)型21-三體綜合癥最多占異常核型的71.1%(291/410)，易位型21三體綜合癥占異常核型的3.9%(16/410)。由于茂名地區(qū)比較偏遠(yuǎn)，而檢測出21三體患兒父母大部分是來自農(nóng)村，對染色體病的意識淡薄和地域問題，所以21三體綜合癥是我院最常見的染色體病，也是最值得關(guān)注的染色體病，所占比率最大，占染色體異常核型比率的74.9%(307/410)，低于文獻(xiàn)報道的新生兒21三體綜合癥占異常核型的90.96%[2]。18三體綜合癥占異常核型的2.4%(10/410)，13三體綜合癥占異常核型的0.2%(1/410)。根據(jù)來我院的21三體綜合癥患兒的臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)21三體綜合癥患兒有通貫手, 眼距寬、耳位低、眼裂小、面容較特殊等異常表型。18-三體綜合征是僅次于先天愚型的染色體三體征, 患兒均表現(xiàn)為不同程度的出生低體重、小口、小頜、多發(fā)畸形, 并有新生兒濕肺、先天性心臟病等。1例13三體出生后2天死亡，嚴(yán)重畸形，心腎功能異常。根據(jù)隨訪追蹤發(fā)現(xiàn)，21三體綜合癥、18三體綜合癥、13三體綜合癥的患兒父母絕大部分來自偏遠(yuǎn)農(nóng)村，對產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷意識淡薄，甚至不了解，所以造成21三體綜合癥、18三體綜合癥、13三體綜合癥患兒的出生，也有少數(shù)患者臨近市區(qū)，抱著僥幸心理不進(jìn)行正規(guī)產(chǎn)檢，而引起染色體異常患兒的出生。

表2 2007-2017年21三體異常檢出情況

圖1 2007-2017年異常染色體檢出情況

性染色體數(shù)目異常有Turner綜合癥，占異常核型的2.2%(9/410),是人類單體中最常見的典型病例，因為單體患者細(xì)胞中缺少一條染色體將造成基因組嚴(yán)重失衡，所以絕大多數(shù)(55.17%～90%)是在胚胎期流產(chǎn)[3]。在我院9例Turner綜合癥患兒當(dāng)中有3例是新生兒科患兒出生時體重輕、小下頜、蹼頸、肘外翻等畸形。另外6例是來我院兒童保健科體檢，年齡在6個月～三歲之間，發(fā)現(xiàn)身高不達(dá)標(biāo)，反映稍差。XYY綜合癥、XXY(克氏)綜合癥、XXX綜合癥各占異常核型的1.0%(4/410)、0.7%(3/410)、0.2%(1/410),此三種性染色體三體病例耐受性較大，嬰幼兒期無特殊癥狀，該患兒因來本院兒童保健科體檢行細(xì)胞學(xué)檢查時發(fā)現(xiàn)的性染色體異常。

染色體結(jié)構(gòu)異常中有易位、環(huán)狀、額外的未知來源的染色體片段(add)、衍生、缺失、倒位。結(jié)構(gòu)異常占異常核型比例最大的是倒位5.4%(22/410)，其中有1號染色體倒位1例,其核型分析結(jié)果是46,XY,inv(1)(p11q21)；2號染色體倒位1例，其染色體核型分析結(jié)果是46,XY,inv(2)(p13q11.2)；8號染色體倒位1例，其核型分析結(jié)果是46,XX,inv(8)(q23q24)；9號染色體倒位17例,其核型分析結(jié)果是46,XX/XY,inv(9)(p11q13)。從核型分析結(jié)果看出有19例屬于臂間倒位，1例是臂內(nèi)倒位，Y染色體倒位除外。另Y染色體倒位2例，根據(jù)遺傳隨訪發(fā)現(xiàn)此家系男性Y染色體均發(fā)生了倒位，其表型正常，沒有發(fā)現(xiàn)不良生育史，與文獻(xiàn)報道一致[4]。因而染色體發(fā)生倒位時基因順序被顛倒，但沒有遺傳物質(zhì)的缺失，所以患者表型正常。也有學(xué)者認(rèn)為[5]，9號染色體臂間倒位的遺傳效應(yīng)主要取決于缺失和重復(fù)片段大小，若倒位片段越長，娩出畸形兒的風(fēng)險率越高；倒位片段越小，娩出畸形兒風(fēng)險較小。因此，加強(qiáng)攜帶者的檢出及攜帶者孕期的產(chǎn)前診斷以防止異常患兒的出生是非常必要的。缺失占異常核型的2.2%(9/410)，有4號染色體短臂末端缺失2例，其染色體核型分析結(jié)果是46,XX/XY,del(4)(p16)；5號染色體短臂末端缺失4例(貓叫綜合癥)，其染色體核型分析結(jié)果是46,XX/XY,del(5)(p15)；13號染色體長臂末端缺失1例,其染色體核型分析結(jié)果是46,XX,del(13)(q22);14號染色體長臂末端缺失1例,其染色體核型分析結(jié)果是46,XY,del(14)(q32);18號染色體短臂末端缺失1例，其染色體核型分析結(jié)果是46,XX,del(18)(p11.2),患兒分別有不同程度的發(fā)育異常，呼吸困難，抽搐，精神差等一系列的不良反應(yīng)。衍生染色體占異常核型1.2%(4/410)，此4例染色體異常的患兒都是新生兒，臨床特征有呼吸衰竭、高危兒、并有不同程度的發(fā)育不良及器質(zhì)性的異常,根據(jù)遺傳咨詢要求其父母行染色體檢查，發(fā)現(xiàn)有4例患兒是因為父母其中一方有染色體的平衡易位，這4例染色體衍生染色體患兒的結(jié)果分別是：46,XY,der(4)t(4;10)(p15.2;q26.1)pat、46,XX,der(X)t(X;22)(q21.2;q11.2)pat、46,XY,der(21)t(X;21)(p22.1;p11.2)mat、46,XY,der(6)t(5;6)(q23;q25)pat。即平衡易位的個體在與正常配子受精后所形成合子中，大部分(16/18)都將形成單體或部分單體、三體或部分三體患兒而導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎或畸形兒的出生，只有1/18是易位攜帶者，1/18是正常的，而我院4例衍生染色體患兒是因為某條染色體形成部分單體和某條染色體部分三體而引起的染色體異常的患兒。額外不明來源染色體片段(add)占異常核型1.2%(5/410)，該幾名患兒父母不配合進(jìn)一步遺傳學(xué)檢查，故不排除父母一方有平衡易位的可能或者細(xì)胞在減數(shù)分裂過程中發(fā)生突變而引起的。環(huán)狀染色體占異常染色體的0.5%(2/410)，其中1例核型分析結(jié)果是：46,XY,r(13)(p13q34),是先天性肛門閉鎖的新生兒；另一患兒2歲9個月，染色體核型分析結(jié)果是：46,XX,r(15)(p13q26)，表現(xiàn)出不會講話，反應(yīng)差，發(fā)育遲緩。平衡易位占異常染色體的0.7%(3/410)，此3例患兒表型正常，經(jīng)遺傳咨詢發(fā)現(xiàn)因父方或母方是易位攜帶者。

多態(tài)性包括1號、9號、16號異染色質(zhì)區(qū)增加或減少、D/G組的隨體變異或隨體柄增加、Y染色體的大小差異。我院統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)多態(tài)占染色體異常核型的6.3%(26/410)，其中1號染色體異染色質(zhì)增粗10例，16號染色體異染色質(zhì)增粗6例，9號染色體異染色質(zhì)增粗1例，13、14號染色體出現(xiàn)雙隨體各2例，15號染色體雙隨體1例，21號染色體雙隨體1例，22號染色體雙隨體2例，22號染色體隨體增粗1例。為了證實染色體的多態(tài)性，我們對其多態(tài)性進(jìn)行N顯帶技術(shù)和C顯帶技術(shù)，N顯帶技術(shù)是檢測D/G組染色體隨體數(shù)目的增加，C顯帶技術(shù)是檢測1號、9號、16號異染色質(zhì)區(qū)的增加或減少。根據(jù)N顯帶技術(shù)和C顯帶技術(shù)，充分證明了1號、9號、16號異染色質(zhì)增粗，D/G組的雙隨體的出現(xiàn)，有效證明染色體多態(tài)性的存在。此外，多態(tài)性占異常核型6.3%，低于文獻(xiàn)報道的新生兒臍血發(fā)生率8.89%[6]，一般認(rèn)為多態(tài)性屬于正常變異，不會引起臨床癥狀，但有報道稱D/G組的多態(tài)性與不良生育史有關(guān)[6]。

嵌合異常占染色體異常的1.0%(4/410),其中有2例是21三體綜合癥的異常嵌合，染色體核型分析結(jié)果分別是mos47,XX,+21[68]/46,XX[32],mos47,XY,+21[73]/46,XY[27],2例21三體核型所占比率分別是68%和73%，由于所占比例較大，患者表型表現(xiàn)出21三體綜合癥的一系列癥狀。1例是mos45X[74]/46,XY[26]，患兒臨床表現(xiàn)尿道下裂，推測是與異常嵌合比例有關(guān)，1例是mos47,XY,+mar/46,XY，患兒年齡8個月，臨床表現(xiàn)是精神運(yùn)動發(fā)育遲滯，反映差，流口水，足外翻。

通過表2看出21三體每年檢出的異常率，2007年-2012年21三體綜合癥患兒占疑似染色體異常嬰幼兒的比率在35.7%～43.6%之間，可能是在這段時間里，人們對染色體病的了解較少，沒有任何的防控措施，而茂名地區(qū)比較偏遠(yuǎn)和人們的認(rèn)識度不高有著密切的關(guān)系，所以這幾年當(dāng)中21三體綜合癥患兒的出生率一直居高不下。其實21三體綜合癥形成原因主要是由于配子形成過程中發(fā)生了21號染色體的不分離引起的，是隨機(jī)的，不可控制的，但是可以預(yù)防的。近年來，隨著二胎政策的開放，高齡孕婦也越來越多，不管是孕婦還是醫(yī)生，大家對染色體病的認(rèn)知度不斷提升，國家也采取三級防控預(yù)案措施，包括：一級預(yù)防措施，防止染色體疾病的發(fā)生，首先從婚檢開始，即孕前檢查；二級預(yù)防措施，減少染色體患兒的出生，即產(chǎn)前預(yù)防、產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷；三級預(yù)防措施，新生兒檢查，染色體異?；純旱脑\斷和治療，做到早診斷、早干預(yù)、早治療。通過一系列的防控措施，大大降低了染色體異?；純旱某錾?，從2013開始，我院成立了產(chǎn)前診斷中心并取得產(chǎn)前診斷資質(zhì)，通過我們的不斷努力，從2013年-2017年21三體患兒的出生率逐年下降，到2017年下降至6.9%，說明人們的認(rèn)識度大大提高的同時，產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷也發(fā)揮的非常重要的作用，從而使茂名地區(qū)染色體異?；純旱某錾室灿忻黠@的下降趨勢。

通過對我院2007年1月-2017年12月410例染色體異常嬰幼兒檢查結(jié)果的分析，可見染色體病在嬰幼兒患者中所占比重之大。目前，醫(yī)療條件和醫(yī)療水平的不斷提高，來我院產(chǎn)檢的孕產(chǎn)婦可進(jìn)行免費(fèi)的唐氏篩查和唐篩的超聲檢查，通過孕中期二聯(lián)三聯(lián)血清學(xué)篩查、產(chǎn)前超聲檢查、無創(chuàng)DNA篩查、羊水穿刺等一系列的檢查，有效杜截染色體異?；純旱某錾?，特別是21三體、18三體、13三體患兒的出生，因此,對唐氏綜合癥進(jìn)行產(chǎn)前診斷尤為重要[7]。在所篩查患兒中不乏因產(chǎn)婦未進(jìn)行產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷而生下染色體異常患兒，此異常極易通過產(chǎn)前診斷而預(yù)防。對于有染色體異常家族史和高?；颊呷巳哼M(jìn)行

細(xì)胞學(xué)分析，有利于選擇合理的預(yù)防和干預(yù)方案[8]，有效降低染色體異?；純旱某錾省Ｒ虼送ㄟ^細(xì)胞遺傳學(xué)染色體的檢查，為倡導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育，提高人口質(zhì)量，減少染色體病患兒的出生，盡早診斷染色體病并進(jìn)行早期干預(yù)非常重要。