索慧榮，王榮環(huán)，李立豐，李曉華，馮宗斌

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津 300211)

試驗(yàn)用藥品(Investigational Poduct，IP) 是指用于臨床試驗(yàn)中的試驗(yàn)藥物、對(duì)照藥品或安慰劑。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定檢查細(xì)則(試行)》指出：試驗(yàn)用藥品的管理是《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》實(shí)施過(guò)程中的重要內(nèi)容，是藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查和藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定與復(fù)核檢查的一個(gè)重點(diǎn)關(guān)注環(huán)節(jié)。不僅如此，從2016年GCP修訂稿中，可搜索出88 條“試驗(yàn)用藥品”的詞條，相比2003年版的GCP的24條，試驗(yàn)用藥品在法規(guī)中的提及有了顯著性增加[1]。試驗(yàn)用藥品作為整個(gè)臨床試驗(yàn)的核心，其管理規(guī)范與否，對(duì)受試者的安全性及試驗(yàn)結(jié)果的可靠性起著至關(guān)重要的作用[2]。因此，規(guī)范試驗(yàn)用藥品的管理是提高臨床試驗(yàn)整體質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查階段性報(bào)告(2015年7月—2017年6月)顯示：依據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)》對(duì)缺陷進(jìn)行分類，發(fā)現(xiàn)缺陷條款數(shù)量最多的部分依次為：臨床試驗(yàn)過(guò)程記錄及臨床檢查、化驗(yàn)等數(shù)據(jù)溯源(占28.1%)、方案違背(占12.0%)、試驗(yàn)用藥品管理過(guò)程與記錄(占11.6%)和安全性記錄、報(bào)告(占10.1%)，共發(fā)現(xiàn)缺陷3 161項(xiàng)，占61.8%。試驗(yàn)用藥品管理過(guò)程與記錄方面的問(wèn)題在所有缺陷分類中排名第三。本文匯總了本院試驗(yàn)用藥品管理存在的問(wèn)題，對(duì)存在問(wèn)題進(jìn)行歸納及分析，查找原因，并就如何規(guī)范試驗(yàn)用藥品的管理提出對(duì)策和建議。

1 材料與方法

目前本院試驗(yàn)用藥品采取承接專業(yè)分別管理、機(jī)構(gòu)監(jiān)管的模式。調(diào)取2017年5月—2018年4月機(jī)構(gòu)藥物管理組對(duì)本院8個(gè)承接專業(yè)20個(gè)在研項(xiàng)目的71次試驗(yàn)用藥品管理檢查結(jié)果，對(duì)試驗(yàn)用藥品的接收、儲(chǔ)存、發(fā)放/回收、使用、退回環(huán)節(jié)存在的問(wèn)題進(jìn)行匯總分析。

2 結(jié)果

查出不合格項(xiàng)23項(xiàng)，共計(jì)117個(gè)。其中接收環(huán)節(jié)的問(wèn)題共4項(xiàng)，17個(gè)，占比14.53%；儲(chǔ)存環(huán)節(jié)的問(wèn)題共6項(xiàng)，36個(gè)，占比30.77%；發(fā)放/回收環(huán)節(jié)的問(wèn)題共6項(xiàng)，24個(gè)，占比20.51%；使用環(huán)節(jié)的問(wèn)題共5項(xiàng)，30個(gè)，占比25.64%；退回環(huán)節(jié)的問(wèn)題共2項(xiàng)，10個(gè)，占比8.55%。見(jiàn)表1。

表1 試驗(yàn)用藥品管理的各環(huán)節(jié)問(wèn)題匯總 例(%)

3 原因分析與對(duì)策探討

3.1 原因分析 通過(guò)對(duì)以上問(wèn)題的梳理、歸納及分析，查找試驗(yàn)用藥品管理不規(guī)范的原因。主要原因?yàn)檐浻布ㄔO(shè)、藥物管理人員和培訓(xùn)與溝通。

3.1.1 軟硬件建設(shè)方面 首先，某些承接試驗(yàn)的專業(yè)部門無(wú)獨(dú)立安全的藥品儲(chǔ)存房間，影響了試驗(yàn)用藥品的保密性，也給接收、發(fā)放、回收等環(huán)節(jié)的規(guī)范操作帶來(lái)困難。其次，各承接專業(yè)部門無(wú)與試驗(yàn)用藥品儲(chǔ)存及溫濕度監(jiān)控要求相匹配的設(shè)備，目前這些設(shè)備均由申辦方/合同研究組織(Contract Research Oraganization，CRO)提供。不同申辦方/CRO公司提供的藥品儲(chǔ)存設(shè)備(冰箱、恒溫箱、陰涼柜等)、溫濕度監(jiān)控設(shè)備的功能、質(zhì)量及可操作性差別很大，不利于專業(yè)藥物管理員對(duì)設(shè)備進(jìn)行管理及使用。例如藥品儲(chǔ)存設(shè)備和溫濕度監(jiān)控設(shè)施未定期年檢、校準(zhǔn)，因此無(wú)證據(jù)表明上述設(shè)備的運(yùn)行情況良好，便無(wú)法保證試驗(yàn)用藥品是在規(guī)定的條件下儲(chǔ)存；溫濕度記錄儀濕度項(xiàng)無(wú)顯示、電子溫度記錄導(dǎo)出功能故障，會(huì)導(dǎo)致試驗(yàn)用藥品儲(chǔ)存溫濕度的數(shù)據(jù)缺失，因此無(wú)法判斷在數(shù)據(jù)缺失期間，是否存在超溫或超濕情況。由上述設(shè)備相關(guān)問(wèn)題帶來(lái)的用藥安全問(wèn)題不容小覷，應(yīng)提高重視。同時(shí)儲(chǔ)藥設(shè)備功能欠佳造成的試驗(yàn)用藥品超溫，除可能影響受試者正常用藥外，也在一定程度上帶來(lái)了不必要的經(jīng)濟(jì)損失。另外，目前本院無(wú)臨床試驗(yàn)電子信息化管理系統(tǒng)，因此在開(kāi)具試驗(yàn)專用處方時(shí)與臨床操作不一樣，需由研究者手寫處方，藥物管理員根據(jù)手寫處方發(fā)放藥物。手寫處方除了增加了研究者工作量外，部分研究者字跡潦草或內(nèi)容填寫錯(cuò)誤，例如藥物編號(hào)處填寫為藥物批號(hào)、處方中用藥天數(shù)與方案不符等，導(dǎo)致藥物管理員發(fā)放藥物時(shí)不好辨認(rèn)或無(wú)法獲得所需信息，存在發(fā)錯(cuò)藥物的潛在危險(xiǎn)[3]。

3.1.2 藥物管理人員方面 專業(yè)藥物管理員雖然多數(shù)能較好地完成試驗(yàn)用藥品日常管理工作，但在藥品管理的專業(yè)性方面仍缺乏系統(tǒng)的知識(shí)，導(dǎo)致試驗(yàn)用藥品管理不規(guī)范，記錄不完整，對(duì)受試者、研究護(hù)士的用藥指導(dǎo)不充分等問(wèn)題。例如，接收時(shí)未核對(duì)藥檢報(bào)告內(nèi)容是否完善；溫度記錄未按要求記錄最大最小值，只記錄了即時(shí)溫度；電子溫度記錄導(dǎo)出后未及時(shí)打印并簽字留存；溫度記錄表頭未按要求記錄冰箱編號(hào)、溫度計(jì)編號(hào)信息；注射日志中，輸注量不等于滴速與時(shí)間的乘積而未注明原因；研究護(hù)士記錄注射情況后未簽字確認(rèn)。對(duì)試驗(yàn)方案不夠熟悉，往往只知道藥物的用法用量及發(fā)放數(shù)量，而對(duì)方案要求的例數(shù)、隨訪周期、合并用藥等不清楚，故可能造成試驗(yàn)用藥品庫(kù)存數(shù)量補(bǔ)充不及時(shí)等問(wèn)題[4]。同時(shí)，由于臨床工作存在著流動(dòng)性，專業(yè)藥物管理員常會(huì)隨著項(xiàng)目的更新及科室工作的交接而變動(dòng)，管理人員不夠固定，因此存在對(duì)GCP、各種法規(guī)、管理制度、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等內(nèi)容不夠熟悉的情況下便開(kāi)始試驗(yàn)用藥品管理工作的現(xiàn)象，這成為藥物管理工作規(guī)范性差的潛在誘因。如此對(duì)不固定的管理人員反復(fù)培訓(xùn)，亦增加了管理成本[5]。

3.1.3 培訓(xùn)與溝通方面 目前，本院各專業(yè)藥物管理員均在接受過(guò)GCP培訓(xùn)和申辦方啟動(dòng)會(huì)上的藥物管理培訓(xùn)后才開(kāi)始藥物管理工作。但本院對(duì)專業(yè)藥物管理員的培訓(xùn)尚停留在崗前培訓(xùn)階段，未重視藥物管理過(guò)程中的培訓(xùn)，在培訓(xùn)的延續(xù)性和擴(kuò)展性方面存在欠缺，因此專業(yè)藥物管理員無(wú)法盡早獲知藥物管理的新法規(guī)新要求。同時(shí)，藥物管理工作的專項(xiàng)培訓(xùn)欠缺導(dǎo)致各專業(yè)藥物管理員只是通過(guò)GCP培訓(xùn)對(duì)臨床試驗(yàn)知識(shí)的大體了解，而對(duì)試驗(yàn)用藥品管理的細(xì)節(jié)、重點(diǎn)、難點(diǎn)知之甚少，因此需提高培訓(xùn)的針對(duì)性。例如本機(jī)構(gòu)要求2015年12月以后發(fā)放的試驗(yàn)用藥品需保留試驗(yàn)專用處方箋，而有些專業(yè)的藥物管理員對(duì)此要求未及時(shí)獲知，導(dǎo)致未保留專用處方箋的情況時(shí)有發(fā)生。在臨床試驗(yàn)實(shí)際工作中，研究者與專業(yè)藥物管理員、專業(yè)組與機(jī)構(gòu)辦公室、機(jī)構(gòu)辦公室與申辦方或合同研究組織(CRO)監(jiān)查員往往溝通不到位，如此溝通欠缺會(huì)導(dǎo)致管理過(guò)程中的問(wèn)題不能及時(shí)解決。例如由系統(tǒng)隨機(jī)發(fā)放藥物編號(hào)的項(xiàng)目，專業(yè)未按照申辦方的要求保留隨機(jī)確認(rèn)函；研究者與專業(yè)藥物管理員溝通欠佳，導(dǎo)致藥物使用情況在發(fā)放回收記錄、研究病歷、受試者日志卡中記錄不一致；專業(yè)組與申辦方或CRO監(jiān)查員溝通不及時(shí)，導(dǎo)致申辦方未及時(shí)回收試驗(yàn)用藥品或空包裝。新發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題也不能在專業(yè)組間及時(shí)交流，更無(wú)法起到規(guī)避類似問(wèn)題再次發(fā)生的作用。

3.2 對(duì)策探討 CFDA 發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定檢查細(xì)則(試行)》中，對(duì)試驗(yàn)用藥品的管理提出了新的要求：“具有專用的試驗(yàn)藥房，儲(chǔ)存條件能夠滿足的保存需要，有相應(yīng)的溫濕度監(jiān)控與記錄”。國(guó)內(nèi)多家機(jī)構(gòu)的中心藥房已紛紛落成，實(shí)現(xiàn)對(duì)試驗(yàn)用藥品的中心化管理。隨著本院臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的日趨增多及試驗(yàn)用藥品管理要求的日趨嚴(yán)格，試驗(yàn)用藥品的中心化管理已成為本院發(fā)展的必然趨勢(shì)。

3.2.1 建立中心藥房 按照《臨床研究藥物中心化管理的現(xiàn)場(chǎng)檢查內(nèi)容及評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)》，建立中心藥房。設(shè)置獨(dú)立、安全的藥物儲(chǔ)存房間、有足夠擺放藥物的場(chǎng)地?？臻g布局合理、不同功能區(qū)域分開(kāi)，具有明顯標(biāo)識(shí)：辦公區(qū)、服務(wù)窗口區(qū)、接收區(qū)、藥物儲(chǔ)存區(qū)(常溫區(qū)、冷藏區(qū))、資料存放區(qū)、監(jiān)查區(qū)、清潔區(qū)、更衣區(qū)。完善中心藥房設(shè)備與設(shè)施，配備常溫柜、冷藏冰箱(配備UPS)、恒溫箱、除濕機(jī)、加濕器、中央24 h溫濕度監(jiān)控、應(yīng)急設(shè)施(雙路電、備用冰箱等)、門禁系統(tǒng)、其他(包括防火、防盜、防蟲等)[4]。

構(gòu)建信息化管理平臺(tái)，提高管理效能。信息化和網(wǎng)絡(luò)化管理是當(dāng)今社會(huì)各個(gè)行業(yè)提高效率、節(jié)約成本、改善效益的重要實(shí)現(xiàn)手段[5]。例如信息化系統(tǒng)等技術(shù)支持軟件已普遍應(yīng)用于醫(yī)院藥房，做到了藥物在院期間的全流程監(jiān)控并效果良好[6]。這些系統(tǒng)同樣適用于試驗(yàn)用藥品的管理，將試驗(yàn)用藥品接收、驗(yàn)收、入庫(kù)、出庫(kù)、發(fā)放、回收、盤庫(kù)、退庫(kù)、返還、有效期提醒以及醫(yī)生開(kāi)藥、退藥處方全程納入管理軟件。通過(guò)系統(tǒng)管理，每片藥的來(lái)源去向清晰可查，實(shí)現(xiàn)了試驗(yàn)用藥品在線動(dòng)態(tài)管理與實(shí)時(shí)記錄[7]。

3.2.2 配備專職藥物管理人員 配備專職的藥師參與臨床試驗(yàn)用藥品的管理，該藥師應(yīng)經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的GCP培訓(xùn)，以保證試驗(yàn)用藥品管理過(guò)程的規(guī)范性、試驗(yàn)用藥品使用人員的安全性，以及臨床試驗(yàn)記錄的完整性[1]。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，藥師應(yīng)當(dāng)指導(dǎo)受試者服藥，并解答臨床試驗(yàn)中受試者對(duì)試驗(yàn)用藥品的疑慮，觀察藥物不良反應(yīng)。如單嬌嬌等[8]認(rèn)為對(duì)抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)方案受試者提供藥學(xué)服務(wù)可降低受試者方案偏離發(fā)生率，未干預(yù)組與干預(yù)組受試者方案偏離發(fā)生率之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組間嚴(yán)重方案偏離發(fā)生率的差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。可見(jiàn)，藥師的積極干預(yù)可提高藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

3.2.3 加強(qiáng)培訓(xùn)與溝通 《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》第五章規(guī)定：“明確藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)制定培訓(xùn)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，包括年度培訓(xùn)計(jì)劃、培訓(xùn)內(nèi)容和培訓(xùn)記錄等，定期對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的所有相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)和考核?！笨梢?jiàn)，人員培訓(xùn)是機(jī)構(gòu)日常工作的重點(diǎn)內(nèi)容。GCP培訓(xùn)是所有臨床研究人員的關(guān)鍵培訓(xùn)，是開(kāi)展臨床試驗(yàn)的先決條件，為提高研究者的重視程度，有學(xué)者建議將GCP培訓(xùn)納入醫(yī)學(xué)培訓(xùn)[9]。為避免研究人員忽略GCP學(xué)習(xí)的延續(xù)性，機(jī)構(gòu)需加強(qiáng)對(duì)GCP培訓(xùn)時(shí)效性的宣傳，并組織研究人員定期參加培訓(xùn)。除國(guó)家級(jí)培訓(xùn)外，機(jī)構(gòu)需完善多層次的培訓(xùn)，根據(jù)人員職責(zé)制定不同的培訓(xùn)教材，分別進(jìn)行培訓(xùn)。在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中分階段有針對(duì)性地對(duì)藥物管理員進(jìn)行試驗(yàn)用藥品管理的專項(xiàng)培訓(xùn)。同時(shí)，培訓(xùn)需側(cè)重實(shí)效，要從簡(jiǎn)單地灌輸一些臨床試驗(yàn)法規(guī)轉(zhuǎn)變?yōu)槿绾卧趯?shí)際工作中實(shí)施這些法規(guī)，增加臨床試驗(yàn)工作要點(diǎn)和難點(diǎn)的討論與交流[10]。注重藥師與醫(yī)師、護(hù)士溝通交流可減少試驗(yàn)用藥品使用中的錯(cuò)誤。注重藥師與受試者的心理溝通、用藥指導(dǎo)等，可強(qiáng)化受試者健康意識(shí)，逐步改善其心理上的被動(dòng)位置，讓他們了解臨床試驗(yàn)的真正內(nèi)涵、消除對(duì)臨床研究的誤解，提高臨床試驗(yàn)的參與意識(shí)，從而改善用藥依從性[11]。

4 結(jié)論

臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品進(jìn)行中心化管理，不僅能降低試驗(yàn)用藥品的管理成本，節(jié)約承接專業(yè)空間、設(shè)備及人力成本，而且可保證試驗(yàn)用藥品管理規(guī)范化，使試驗(yàn)用藥品管理問(wèn)題數(shù)量下降，嚴(yán)重程度降低。同時(shí)，中心化管理模式有利于中心藥房專職藥師與受試者充分交流溝通，并為其提供適合的藥學(xué)服務(wù)，從而消除受試者的疑慮，提高用藥依從性。La 等[12]在其文章中介紹到專職藥師配置的人數(shù)與臨床試驗(yàn)管理機(jī)構(gòu)承接的臨床試驗(yàn)數(shù)目呈現(xiàn)正相關(guān)模式。并且在韓國(guó)的KGCP(《韓國(guó)藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》)中提及臨床試驗(yàn)管理機(jī)構(gòu)應(yīng)該制定至少1 名藥劑師作為臨床試驗(yàn)藥師來(lái)對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品進(jìn)行管理。為此，專人、專職、專業(yè)化的中心化管理模式已經(jīng)得到了許多藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)不斷完善制度和配備相應(yīng)的軟硬件設(shè)施，構(gòu)建科學(xué)規(guī)范的臨床試驗(yàn)用藥品管理模式，提高試驗(yàn)用藥品管理水平，最大限度地保障受試者用藥安全，保證藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程真實(shí)規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠。