趙華洲，王婷，安丹，張彩霞，邱嘯臣，翁劍鋒，曹志宇，何建苗，楊波

胃癌為臨床常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率及病死率均較高。由于胃癌臨床癥狀隱匿，早期篩查開展較少，多數(shù)患者就診時(shí)已處于胃癌晚期，且多伴有其他部位遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。目前，對(duì)于胃癌的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明[1-2]，公認(rèn)的治療胃癌的有效措施為根治性切除，但后者創(chuàng)傷嚴(yán)重，患者術(shù)后免疫功能差[3-4]。隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，其在早期胃癌治療中的優(yōu)勢(shì)被認(rèn)同[5]，但治療進(jìn)展期胃癌時(shí)須徹底清掃淋巴結(jié)，相對(duì)開腹手術(shù)要求更高[6-7]。缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α)為調(diào)節(jié)機(jī)體氧穩(wěn)態(tài)的重要轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控一氧化氮合酶、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等靶基因的轉(zhuǎn)錄，在細(xì)胞增殖、腫瘤血管生成等方面有重要作用。腫瘤組織缺血缺氧通過HIF-1α介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，炎癥反應(yīng)增加，進(jìn)一步導(dǎo)致HIF-1α表達(dá)升高，而HIF-1α過表達(dá)可引起相關(guān)炎癥因子過表達(dá)，進(jìn)而加速腫瘤生長[8-9]。本研究對(duì)進(jìn)展期胃癌微創(chuàng)根治術(shù)與常規(guī)開腹手術(shù)的近遠(yuǎn)期療效及術(shù)后免疫功能指標(biāo)的變化進(jìn)行比較，以期為臨床胃癌治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 經(jīng)解放軍309醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取2010年2月－2012年3月本院收治的胃癌患者90例為研究對(duì)象，其中男51例，女39例，年齡26～67(58.5±3.2)歲?；颊咴谛g(shù)前均經(jīng)超聲胃鏡及病理證實(shí)為進(jìn)展期胃癌，均行病灶切除術(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜70歲，既往無腹部手術(shù)史，術(shù)前未接受新輔助化療，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)≤2級(jí)，Ⅳ期以下，食管下段無腫瘤侵犯。

1.2 病例分組及操作 將患者分為開腹組(n=42)和微創(chuàng)組(n=48)。其中，開腹組經(jīng)氣管插管行全身麻醉，開腹行胃癌D2根治術(shù)，淋巴結(jié)清掃，按傳統(tǒng)方法進(jìn)行。微創(chuàng)組經(jīng)氣管插管行全身麻醉，行腹腔鏡輔助胃癌根治術(shù)(采用5孔法操作)，術(shù)后依據(jù)病情行淋巴結(jié)清掃。

1.3 觀察指標(biāo)及定義 觀察和記錄兩組患者人口學(xué)和臨床指標(biāo)，包括性別、年齡、腫瘤部位、臨床分期、術(shù)中出血量、進(jìn)食流質(zhì)時(shí)間、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、排氣時(shí)間、手術(shù)時(shí)長、住院時(shí)長及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況。檢測免疫功能指標(biāo)，包括補(bǔ)體C3、C4，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)和血清HIF-1α水平；檢測時(shí)間為術(shù)前1d(D0)及術(shù)后第1、3、7天(D1、D3、D7)。抽取患者靜脈血，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM和補(bǔ)體C3、C4，CRP水平檢測采用免疫比濁法，血清HIF-1α水平采用ELISA法(ELISA試劑盒，南京建成生物工程研究所，中國)。

1.4 隨訪觀察 術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行隨訪，以出院為觀察起始點(diǎn)，以失訪或死亡作為終點(diǎn)。術(shù)后3年內(nèi)：患者1個(gè)月行1次電話隨訪，3個(gè)月至醫(yī)院行1次復(fù)查面訪。術(shù)后3～5年：3個(gè)月行電話隨訪1次，6個(gè)月至醫(yī)院行1次復(fù)查面訪。術(shù)后5年以上：6個(gè)月行電話隨訪1次，1年至醫(yī)院行1次復(fù)查面訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，符合等級(jí)資料的計(jì)數(shù)資料采用Kruskal-WallisH秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(n)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料比較 微創(chuàng)組與開腹組在年齡、病程等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組患者基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with advanced gastric cancer

2.2 兩組臨床指標(biāo)比較 兩組患者均成功手術(shù)，無圍術(shù)期死亡。微創(chuàng)組患者術(shù)中出血量、進(jìn)食流質(zhì)時(shí)間、排氣時(shí)間優(yōu)于開腹組(P＜0.05)，兩組手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間及清掃淋巴結(jié)數(shù)目比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表2)。

表2 兩組進(jìn)展期胃癌患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較(±s)Tab.2 Comparison of clinical index between the two groups of patients with advanced gastric cancer (±s)

表2 兩組進(jìn)展期胃癌患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較(±s)Tab.2 Comparison of clinical index between the two groups of patients with advanced gastric cancer (±s)

(1)P＜0.05 compared with laparoscopic group

Laparotomy group(n=42)Intraoperative bleeding (ml) 84.23±15.42 184.28±16.11(1)Liquid diet time (d) 4.5±1.1 6.5±1.9(1)Exhaust time(d) 2.1±1.3 4.5±1.6(1)Length of operation (min) 213.44±32.56 231.67±38.79 Length of hospital-stay (d) 14.4±3.1 17.3±4.6 Number of lymph nodes (n) 28.8±4.2 29.7±3.6 Item Laparoscopic group(n=48)

2.3 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較 微創(chuàng)組的并發(fā)癥發(fā)生率為12.50%(6/48)，明顯低于開腹組30.95%(13/42，P＜0.05，表3)。

表3 兩組進(jìn)展期胃癌患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較(例)Tab.3 Comparison of complications between the two groups of patients with advanced gastric cancer (n)

2.4 兩組免疫學(xué)和炎癥指標(biāo)比較 開腹組相較于微創(chuàng)組免疫功能明顯受抑。術(shù)后同一時(shí)間點(diǎn)比較，開腹組與微創(chuàng)組的補(bǔ)體C3、C4水平在術(shù)后D1、D3、D7的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平在術(shù)后D7的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；血清CRP、HIF-1α水平在術(shù)后D3、D7差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表4)。

表4 兩組進(jìn)展期胃癌免疫學(xué)和炎癥指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of immunological and inflammation index between the two groups of patients with advanced gastric cancer

2.5 兩組遠(yuǎn)期生存情況比較 對(duì)患者均隨訪12～66(29.5±3.2)個(gè)月，微創(chuàng)組的隨訪率為97.92%(47/48)，開腹組為95.24%(40/42)。5年存活率微創(chuàng)組為47.92%(23/42)，開腹組為45.24%(19/42)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討 論

胃癌的預(yù)后與其病理分期、部位、組織類型、生物學(xué)行為以及治療措施有關(guān)，目前對(duì)于胃癌的主要治療方法是手術(shù)和放化療。本研究探討微創(chuàng)根治術(shù)治療進(jìn)展期胃癌的臨床療效以及對(duì)胃癌患者免疫功能及血清HIF-1α水平的影響，結(jié)果與以往研究[10-11]相似，即腹腔鏡根治術(shù)治療進(jìn)展期胃癌的近期療效較為顯著。本研究中，微創(chuàng)組與開腹組均成功手術(shù)，無圍術(shù)期死亡病例，微創(chuàng)組的術(shù)中出血量、進(jìn)食流質(zhì)時(shí)間、排氣時(shí)間優(yōu)于開腹組，而手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間及清掃淋巴結(jié)數(shù)目兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果還顯示，微創(chuàng)組并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于開腹組，提示腹腔鏡輔助胃癌根治術(shù)治療進(jìn)展期胃癌的近期療效優(yōu)于開腹手術(shù)治療，與相關(guān)研究[12-13]的結(jié)論相似，腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)治療進(jìn)展期胃癌在清掃淋巴結(jié)數(shù)量方面無差異。

此外，本研究還進(jìn)行了遠(yuǎn)期隨訪，結(jié)果顯示兩組5年存活率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示與開腹手術(shù)比較，腹腔鏡輔助胃癌根治術(shù)治療進(jìn)展期胃癌的遠(yuǎn)期療效無明顯差異，安全有效。

既往有研究結(jié)果表明，免疫細(xì)胞的數(shù)量和免疫功能在胃癌患者中有所下降，尤其是晚期胃癌患者[3]，隨著腫瘤體積的增加，患者體內(nèi)腫瘤微環(huán)境內(nèi)免疫抑制程序?qū)⑦M(jìn)一步發(fā)生改變。在機(jī)體的抗腫瘤免疫中，適應(yīng)性免疫和固有免疫均發(fā)揮著重要作用。補(bǔ)體廣泛參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)與防御，補(bǔ)體系統(tǒng)可通過多種途徑引發(fā)炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)免疫病理學(xué)損傷反應(yīng)，在腫瘤免疫治療中有重要作用[3-4]。研究表明，HIF-1α在急性損傷后的炎癥反應(yīng)、缺氧、血管通透性、細(xì)胞凋亡、腫瘤等病理過程起重要作用，多數(shù)腫瘤患者HIF-1α異常表達(dá)[14]。還有研究結(jié)果表明，在組織或細(xì)胞缺氧時(shí)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)升高與HIF-1α有關(guān)。由于VEGF增強(qiáng)子內(nèi)存在HIF-1α結(jié)合位點(diǎn)，所以缺氧一方面可抑制HIF-1α的降解，另一方面可提高HIF-1α DNA結(jié)合活性，促使HIF-1α高表達(dá)，誘導(dǎo)VEGF表達(dá)增加。隨后，VEGF作用于血管內(nèi)皮表面受體，激活缺血轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[15-16]。本研究進(jìn)一步探討了兩組進(jìn)展期胃癌患者免疫功能和炎癥指標(biāo)的變化，結(jié)果顯示開腹組患者術(shù)后72h的免疫功能明顯受抑制，而微創(chuàng)組免疫功能指標(biāo)變化平緩，與術(shù)前比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同時(shí)，開腹組患者術(shù)后CRP、HIF-1α水平明顯高于微創(chuàng)組，提示腹腔鏡手術(shù)對(duì)術(shù)后患者機(jī)體免疫抑制影響較輕，術(shù)后免疫重建時(shí)間快，說明腹腔鏡手術(shù)可減輕患者圍術(shù)期的炎癥應(yīng)激反應(yīng)，提示HIF-1α可能參與了胃癌的病理生理過程，其原因可能是由于HIF-1α是機(jī)體在缺氧條件下進(jìn)行應(yīng)答的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，而缺氧胃組織即存在HIF-1α的異常表達(dá)，從而參與胃癌的病理生理過程。同時(shí)，腹腔鏡手術(shù)可減輕進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后創(chuàng)傷，亦有利于患者的術(shù)后恢復(fù)。

綜上所述，腹腔鏡輔助胃癌行微創(chuàng)根治術(shù)治療進(jìn)展期胃癌的近期療效優(yōu)于常規(guī)開腹手術(shù)，對(duì)患者術(shù)后免疫功能及血清HIF-1α水平影響小，遠(yuǎn)期療效在兩種手術(shù)方式間無明顯差異。