何海燕 黃華平 康秀華 傅靜

[摘要] 目的 探討亞低溫治療技術(shù)對重型創(chuàng)傷性腦損傷（sTBI）患者預(yù)后的影響，為臨床實(shí)踐提供循證依據(jù)。 方法 通過系統(tǒng)檢索PubMed、Cochrane library、clnicaltrials.gov及中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫從建庫至2017年6月間發(fā)表的與研究主題相關(guān)的所有隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。由兩名研究人員獨(dú)立地閱讀、提取入選研究中的數(shù)據(jù)。研究結(jié)局變量為患者死亡率及神經(jīng)功能恢復(fù)狀況。運(yùn)用Review Manager 5.3及CMA3.0對收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，同時(shí)運(yùn)用TSA 0.9對研究結(jié)果的可靠性進(jìn)行評估。 結(jié)果 共計(jì)14篇文獻(xiàn)納入本研究，涉及2024例sTBI患者，分為亞低溫治療組與常溫治療組；合并后的結(jié)果表明，兩組患者死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 0.92，95%CI=0.74～1.14，P = 0.43），TSA分析提示該結(jié)論較為肯定；同時(shí)發(fā)現(xiàn)亞低溫治療有利于患者的遠(yuǎn)期神經(jīng)功能恢復(fù)（RR = 1.23，95%CI=1.02～1.49，P = 0.03），但TSA分析顯示該結(jié)論還需要更多研究證實(shí)。 結(jié)論 亞低溫治療有助于改善患者的遠(yuǎn)期神經(jīng)功能恢復(fù)，但無助于降低患者的死亡率。基于納入文獻(xiàn)的整體質(zhì)量偏低，需要更多高質(zhì)量的臨床研究對結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

[關(guān)鍵詞] 亞低溫；創(chuàng)傷性腦損傷；預(yù)后；系統(tǒng)評價(jià)

[中圖分類號] R651.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）08（b）-0056-07

[Abstract] Objective To explore the effects of hypothermia on prognosis in severe traumatic brain injury （sTBI） patients， and provide the best evidence to clinical practice. Methods The databases PubMed， the Cochrane library， clnicaltrials.gov and CNKI were systematically searched from their inception to June 2017 to identify relevant randomized controlled trials （RCTs）. Two authors independently reviewed and extracted data from included studies. The outcome variables of the study were mortality and neurologic recovery. All data was analyzed by Review Manager version 5.3 and CMA version 3.0， TSA version 0.9 beta was applied to estimate whether the pooled outcome was conclusive. Results A total of 14 trials involving 2024 sTBI patients divided into subhypothermia treatment group and normal temperature treatment group were included in this study. The pooled results showed that there was no significant statistical difference in mortality between two groups （RR = 0.92， 95%CI=0.74-1.14， P = 0.43）， and TSA indicated that the current available evidence was conclusive. However， patients receiving hypothermia therapy had better neurological outcome than those receiving normothermia therapy （RR=1.23， 95%CI=1.02-1.49， P = 0.03）， and TSA indicated that more studies should be included to clarify this issue. Conclusion Hypothermia can improve long-term neurological recovery for sTBI patients， but which is not helpful to decrease the mortality. Based on the low overall quality of included articles， more high-quality studies are needed to verify these results.

[Key words] Hypothermia； Traumatic brain injury； Prognosis； Systematic review

隨著經(jīng)濟(jì)社會的發(fā)展，創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）已成為死亡率及致殘率高、醫(yī)療花費(fèi)高的主要公共問題之一[1]。TBI發(fā)生后常產(chǎn)生如電解質(zhì)紊亂、興奮性毒性及發(fā)熱等在內(nèi)的系列并發(fā)癥[2]。高熱增加腦組織氧代謝、加重腦水腫、升高顱內(nèi)壓導(dǎo)致腦細(xì)胞損害甚至不可逆病變，已成為影響患者預(yù)后的重要因素之一[3]。有效防止和減輕繼發(fā)性損傷是降低TBI死殘率和提高生存質(zhì)量的關(guān)鍵。近年來，亞低溫治療技術(shù)（即綜合運(yùn)用各種手段將患者目標(biāo)體溫控制在32～35℃的恒定溫度）在院外心跳驟?；颊咧械哪X保護(hù)作用已被證實(shí)[4]，在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷中的作用卻尚不明確。盡管之前有研究表明亞低溫治療能夠使TBI患者獲益[5]，但后續(xù)的研究特別是B-HYPO[6]及EuroTherm3235[7]卻得出相反結(jié)論。因此，有必要綜合分析現(xiàn)有證據(jù)來明確亞低溫治療對TBI患者預(yù)后的影響，為臨床提供較為可靠的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過系統(tǒng)性的檢索PubMed、Cochrane library、clnicaltrials.gov以及中國知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）數(shù)據(jù)庫從建庫至2017年6月30日間中、英文發(fā)表的與研究主題相關(guān)的所有隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。英文檢索主題詞為：“brain/head injury”“traumatic brain injury”“head trauma”“hypothermia”“cooling”“neurocritical care”；中文檢索關(guān)鍵詞為：“腦外傷”“腦創(chuàng)傷”“創(chuàng)傷性腦損傷”“亞低溫”。通過手工檢索已有文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)來獲取潛在的其他研究，并于2017年11月30日進(jìn)行更新檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

所有納入的研究必須符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象必須為成人重型創(chuàng)傷性腦損傷（sTBI）。sTBI診斷標(biāo)準(zhǔn)：有明確腦外傷史；有腦外傷癥狀及體征；格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale， GCS）評分≤8分。②干預(yù)措施為亞低溫治療，即將體溫控制在32～35℃。③常規(guī)措施為將體溫控制在36℃及以上。④必須至少報(bào)告1項(xiàng)研究結(jié)局變量，如死亡率、神經(jīng)功能狀況、并發(fā)癥發(fā)生率等。⑤研究類型為隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，且對研究方法有較為詳細(xì)的描述。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究中混雜有其他腦損傷類型且無法進(jìn)行分層分析；②研究的樣本量偏小（本研究定義為<40篇）；③研究為綜述、個(gè)案報(bào)道、研究方案及會議摘要；④重復(fù)發(fā)表的研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

由兩名研究人員對檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立的閱讀分析、信息提取和質(zhì)量評價(jià)。若兩人持有不同意見，則通過討論達(dá)成一致。提取的信息包括：研究作者、研究地點(diǎn)、發(fā)表時(shí)間、患者基線數(shù)據(jù)、干預(yù)措施及研究結(jié)局變量。研究結(jié)局指標(biāo)主要包括患者死亡率、遠(yuǎn)期神經(jīng)功能狀況。

應(yīng)用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評估手冊對納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)[8]，評價(jià)內(nèi)容：隨機(jī)分配方法、分配隱藏方法、實(shí)驗(yàn)對象盲法、數(shù)據(jù)收集盲法、結(jié)果完整性、采用意向性分析法（ITT）、基線具有可比性。完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性較小，則評為A級；部分滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性為中等，則評為B級；完全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性較高，則評為C級。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對于二分類變量值，采用相對危險(xiǎn)度（RR）和95%CI表示。運(yùn)用χ2檢驗(yàn)分析研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性[9]。當(dāng)研究間具有明顯異質(zhì)性（I2 >50% 且P <0.10）時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用CMA 3.0軟件中的Egger檢驗(yàn)分析潛在的發(fā)表偏倚。采用TSA 0.9軟件對各研究結(jié)果的可靠性進(jìn)行評估[10]。所有檢驗(yàn)均雙側(cè)且以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)的檢索及篩選過程

共檢索出中文文獻(xiàn)36篇，外文文獻(xiàn)241篇。經(jīng)過初步閱讀后剔除重復(fù)文獻(xiàn)173篇，剩余104篇。經(jīng)過仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)的摘要及全文，剔除59篇不相關(guān)文獻(xiàn)。對剩余的文獻(xiàn)嚴(yán)格對照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，共排除文獻(xiàn)32篇；其中非隨機(jī)對照研究11篇，9篇文獻(xiàn)因納入的樣本量小于40篇而被剔除，9篇文獻(xiàn)研究的對象為兒童，3篇為試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)方案。另外，在更新檢索中發(fā)現(xiàn)1篇文獻(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn)[11]。最終，共計(jì)14篇文獻(xiàn)[5-7，11-21]被納入分析。見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

14篇文獻(xiàn)均為外文文獻(xiàn)，主要為中國和美國學(xué)者所發(fā)表，共計(jì)納入2024例sTBI患者。均分為亞低溫治療組與常溫治療組，所有文獻(xiàn)納入的目標(biāo)溫度值設(shè)定在32～35℃，但持續(xù)的時(shí)間各異，多數(shù)的持續(xù)時(shí)間≥48 h。隨訪的時(shí)間從3～24個(gè)月不等，以6個(gè)月為主。見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

納入的文獻(xiàn)多數(shù)未對隨機(jī)、隱藏及盲法進(jìn)行充分描述，僅有4篇文獻(xiàn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)方法上采用了ITT?？傮w評價(jià)上，4篇文獻(xiàn)被評為A級[6-7，13-14]，3篇文獻(xiàn)被評為B級[5，11，19]，其余7篇被評為C級[12，15-18，20-21]。見表2。

2.4 結(jié)局指標(biāo)

2.4.1 兩組患者死亡率 所有文獻(xiàn)均提供了兩組患者的死亡率；合并后的結(jié)果表明兩組患者間死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR = 0.92，95%CI=0.74～1.14，P = 0.43）；經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，具有中等異質(zhì)性（P = 0.02，I2 = 49%）。見圖2。TSA分析顯示累計(jì)Z曲線雖未突破傳統(tǒng)界值及TSA界值，但突破無效界值限，證明兩組死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且不需要更多的研究進(jìn)行證明（校正95%CI=0.65～1.29）。見圖3。

2.4.2 遠(yuǎn)期神經(jīng)功能結(jié)局 14篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)合并后的結(jié)果表明，亞低溫治療有助于提升sTBI患者的神經(jīng)功能恢復(fù)（格拉斯哥結(jié)局評分，GOS）（RR = 1.23，95%CI=1.02～1.49，P = 0.03）；且在12個(gè)月及以后的隨訪中表現(xiàn)出優(yōu)勢（P < 0.01）。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，具有中等異質(zhì)性（P = 0.0001， I2 = 68%）。TSA分析顯示累計(jì)Z曲線既未突破傳統(tǒng)界值，也未突破TSA界值，說明亞低溫治療對sTBI患者神經(jīng)功能的恢復(fù)效果還需要更多研究進(jìn)行驗(yàn)證（校正95%CI = 0.91～1.66）。見圖4、5。

2.5 發(fā)表偏倚分析

經(jīng)Egger檢驗(yàn)對“死亡率”結(jié)局中納入的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，提示不存在發(fā)表偏倚（t = 1.01，95%CI=-2.67～0.98，P = 0.33）。見圖6。

3 討論

TBI發(fā)生后，除創(chuàng)傷本身所導(dǎo)致的細(xì)胞損傷外，將引發(fā)包括腦缺血缺氧、炎性反應(yīng)、代謝障礙以及腦水腫等在內(nèi)的一系列繼發(fā)性腦損傷。大量學(xué)者認(rèn)為亞低溫治療具有降低腦氧代謝，減少腦氧耗，減少腦組織乳酸堆積；降低血腦屏障的通透性，減輕腦水腫；減少缺血-再灌注損傷后的細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)再生等作用[22]，因而該技術(shù)被廣泛應(yīng)用于TBI患者的治療中。但Maekawa等[6]（BHYPO研究）將148例TBI患者按照2∶1的比例隨機(jī)分配進(jìn)亞低溫治療和常溫治療組，在6個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)兩組患者的GOS評分（RR = 1.24，P = 0.60）及死亡率無差異（RR = 1.82，P = 0.18）；同時(shí)，在Andrews等[7]（Eurotherm3235研究）的研究中得出了相似結(jié)論。因此，針對研究結(jié)論相互矛盾，不能有效指導(dǎo)臨床實(shí)踐的現(xiàn)狀，特開展這一主題的循證研究。

研究合并后的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，亞低溫治療并不能降低患者的死亡率，但在一定程度上能夠改善患者的遠(yuǎn)期神經(jīng)功能恢復(fù)。這與Crossley等[23]的研究結(jié)果不一致。但需要注意的是，該研究納入了許多樣本量偏小、方法學(xué)質(zhì)量偏低文獻(xiàn)，其中存在的偏倚可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。本研究在納入兩項(xiàng)最新研究[6-7]結(jié)果的基礎(chǔ)上進(jìn)行分析方法學(xué)的改進(jìn)，提高了結(jié)果的可信度。首先，排除樣本量小于40的文獻(xiàn)，避免統(tǒng)計(jì)分析所導(dǎo)致的偏倚；其次，引入TSA分析，避免了因研究的納入增大隨機(jī)誤差和Ⅰ型錯(cuò)誤率。

研究發(fā)現(xiàn)亞低溫治療并不能降低TBI患者的死亡率，其可能的原因在于該類患者病情往往危重、復(fù)雜，影響其死亡的因素較多，如高血糖[24]、凝血功能障礙[25]等，控制體溫僅是綜合治療措施之一。同時(shí)，盡管合并結(jié)果顯示亞低溫治療可以改善TBI患者的遠(yuǎn)期神經(jīng)功能恢復(fù)，但受各納入文獻(xiàn)在治療溫度、開始時(shí)機(jī)及持續(xù)時(shí)間方面差異的影響，TSA分析揭示該結(jié)論還需更多的研究來證實(shí)。對于最佳治療溫度，全部文獻(xiàn)設(shè)置在32～35℃的恒定溫度；但Nielsen等[26]在院外心臟驟?；颊咧虚_展的研究表明，接受亞低溫治療（溫度設(shè)定為33℃）的患者并未獲益更多。2007年，美國《重型顱腦創(chuàng)傷救治指南》第3版[27]已經(jīng)將48 h及以上長時(shí)程亞低溫作為Ⅱ級證據(jù)推薦使用。Jiang等[28]的研究也表明相較于2 d，持續(xù)5 d的長時(shí)亞低溫治療有利于降低顱內(nèi)壓，改善患者的6個(gè)月神經(jīng)功能狀況。

在亞低溫治療過程中，適宜的復(fù)溫速率也尤為重要。TBI患者在復(fù)溫過程中的死亡率增高與復(fù)溫速度過快導(dǎo)致血氧濃度降低、腦灌注不平衡、反跳性高熱等有關(guān)[29]。楊莘等[30]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者復(fù)溫達(dá)36.5℃時(shí)，復(fù)溫速率>0.10 ℃/h組患者的顱內(nèi)壓值明顯增高。鑒于該研究納入的樣本量偏少，未來有必要設(shè)計(jì)更多研究來探討TBI患者亞低溫治療后的最佳復(fù)溫速度。

本研究存在的局限性主要表現(xiàn)：①研究納入的文獻(xiàn)總體質(zhì)量偏低，多數(shù)研究表明為隨機(jī)對照研究，但未詳細(xì)發(fā)描述隨機(jī)、隱藏及施盲方法，可能導(dǎo)致結(jié)果的偏倚。這也反映出還需進(jìn)一步設(shè)計(jì)更多高質(zhì)量的研究來驗(yàn)證這些結(jié)果。②納入的研究多數(shù)樣本量偏少、評價(jià)指標(biāo)的不一致以及隨訪時(shí)間較短，可能在一定程度上影響研究結(jié)果的可靠性。③研究并未納入與患者生活質(zhì)量相關(guān)的指標(biāo)，但這些指標(biāo)對于臨床干預(yù)具有重要意義；因此，建議后續(xù)研究開展生活質(zhì)量評定。

本研究的結(jié)果提示，亞低溫治療技術(shù)能夠在一定程度上有利于改善sTBI患者的遠(yuǎn)期神經(jīng)功能恢復(fù)狀況，但并不能降低總體的死亡率。針對當(dāng)前研究結(jié)論的不確定性，有必要進(jìn)一步開展高質(zhì)量的、具有足夠隨訪時(shí)間的臨床隨機(jī)對照研究。

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（收稿日期：2018-03-05 本文編輯：關(guān) 婧）