王明明，朱志會(huì)，楚建杰，趙 先，王婧雯，文愛(ài)東*

(1.空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院，西安 710032；2.北京軍區(qū)北戴河療養(yǎng)院藥劑科，秦皇島 066100)

萬(wàn)古霉素屬于三環(huán)糖肽類抗生素，對(duì)多種革蘭陽(yáng)性菌有殺菌活性，對(duì)葡萄球菌，特別是對(duì)金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌和腸球菌具有抗菌作用[1]，是目前治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的一線用藥[2-4]。為了解某三甲醫(yī)院萬(wàn)古霉素的臨床使用情況，筆者回顧性分析了醫(yī)院2017年1～6月363例使用萬(wàn)古霉素的住院患者病歷，以期為萬(wàn)古霉素的臨床合理使用和監(jiān)管提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 利用醫(yī)院信息系統(tǒng)(嘉和電子病歷平臺(tái))調(diào)取醫(yī)院2017年1～6月使用萬(wàn)古霉素(穩(wěn)可信)的住院患者病歷363份，記錄患者基本情況(科室、年齡、性別)、臨床診斷、用法用量、治療結(jié)果、使用前病原學(xué)送檢、聯(lián)合用藥、血藥質(zhì)量濃度檢測(cè)和不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.2研究方法

1.2.1萬(wàn)古霉素應(yīng)用合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參考《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015版)》、《萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)(2011版)》、美國(guó)疾病預(yù)防和控制中心(CDC)和美國(guó)醫(yī)院感染控制實(shí)踐顧問(wèn)委員會(huì)(HICPAC)公布的《萬(wàn)古霉素合理使用指南》、第17版《新編藥物學(xué)》及萬(wàn)古霉素藥品說(shuō)明書(shū)等[1，5-7]，進(jìn)行用藥適宜性和合理性評(píng)價(jià)，采用Excel 2013軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總和統(tǒng)計(jì)分析。

1.2.2評(píng)價(jià)指標(biāo) (1)藥物利用合理性評(píng)價(jià)指標(biāo)[8-9]：根據(jù)藥物利用指數(shù)(DUI)評(píng)估藥物利用合理性：DUI>1 提示使用不合理，存在藥物濫用傾向；DUI≤1提示使用基本合理。(2)用藥適宜性評(píng)價(jià)指標(biāo)：評(píng)價(jià)使用萬(wàn)古霉素的適應(yīng)證、用法用量、溶媒、療程和聯(lián)合用藥等方面的適宜性。(3)使用前病原學(xué)送檢情況：統(tǒng)計(jì)患者微生物檢驗(yàn)樣本送檢率、按照藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇用藥率和病原學(xué)檢查結(jié)果。(4)是否存在越級(jí)使用情況：萬(wàn)古霉素為特殊使用級(jí)抗菌藥物，需由副高職稱以上醫(yī)師開(kāi)具；特殊情況可越級(jí)使用小于24 h，并及時(shí)請(qǐng)副高職稱以上醫(yī)師簽字確認(rèn)。

2 結(jié)果

2.1患者基本情況 363例患者中，男性202例(55.65%)，女性161例(44.35%)；平均年齡48.37±21.46歲(最小年齡1 d，最大年齡89歲)；以41～65歲患者居多，占48.76%，見(jiàn)表1。

表1患者基本情況

Tab.1 General information of patients

2.2使用萬(wàn)古霉素患者科室分布 該院萬(wàn)古霉素使用科室分布較廣，骨科最多(31.40%)。治療用藥為93.39%，預(yù)防用藥為24.24%，預(yù)防用藥病歷多在骨科，見(jiàn)表2。

2.3萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用情況 363例患者萬(wàn)古霉素的給藥劑量、療程、給藥途徑、治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況，見(jiàn)表3。

表2患者的科室分布

Tab.2 Distribution of patients in clinical departments

科室性質(zhì)治療/例預(yù)防/例合計(jì)/例構(gòu)成比/%骨科961811431.40ICU8128322.87血液內(nèi)科350359.64腎臟內(nèi)科260267.16神經(jīng)外科192215.79心血管外科171184.96消化外科161174.68眼科170174.68燒傷與皮膚外科7071.93神經(jīng)內(nèi)科5051.38消化內(nèi)科5051.38整形外科5051.38呼吸內(nèi)科3030.83泌尿外科3030.83中醫(yī)科2020.55肝膽胰脾外科1010.28臨床免疫科1010.28合計(jì)33924363100.00

表3萬(wàn)古霉素的臨床使用情況

Tab.3 Clinical use of vancomycin

項(xiàng)目類別例數(shù)(%)劑量(治療)3392 g·d-1(1 g,每日2次或0.5 g,每日4次)274(80.83)274(80.83)<2 g·d-1(多為0.5 g,每日3次)62(18.29)> 2 g·d-1(多為1 g,每日3次)3(0.88)劑量(預(yù)防)241.0 g16(66.67)0.5 g4(16.67)2.0 g3(12.5)1.5 g1(4.16)用藥療程/日363<7245(67.49)7～1482(22.59)>1436(9.92)給藥途徑363靜脈滴注251(69.14)局部(骨水泥/眼內(nèi)注射)98(27.00)腹腔注射14(3.86)治療效果363治愈/好轉(zhuǎn)344(94.77)無(wú)效/其他19(5.23)不良反應(yīng)7皮疹6(85.71)惡心1(14.29)

2.4萬(wàn)古霉素藥物利用情況 363例住院患者萬(wàn)古霉素總用藥量為4 333.5 g，總用藥時(shí)間為2 350 d，參照萬(wàn)古霉素注射給藥的DDD值為2 g，計(jì)算DDDs=2 166.75，DUI=0.92，顯示用藥基本合理，不存在過(guò)度用藥的現(xiàn)象。

2.5萬(wàn)古霉素藥物聯(lián)用情況 363例使用萬(wàn)古霉素患者中，146例聯(lián)用其他抗菌藥物，聯(lián)用較多的是頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南，見(jiàn)表4和表5。

表4萬(wàn)古霉素與其他抗菌藥物聯(lián)用情況

Tab.4 Combined use of vancomycin with other antibacterials

聯(lián)用情況例數(shù)構(gòu)成比/%聯(lián)用1種129 88.36聯(lián)用2種149.59聯(lián)用3種32.05合計(jì)146100.00

表5聯(lián)合使用抗菌藥物種類分布

Tab.5 Distribution of antibacterials types for combined use

藥物分類品種例次青霉素哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉 4第一代頭孢菌素頭孢唑林 9頭孢他啶/他唑巴坦 7第三代頭孢菌素頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉45頭孢噻肟鈉/舒巴坦鈉 5頭霉素類拉氧頭孢 2碳青霉烯類亞胺培南西司他丁鈉25美羅培南22比阿培南 5硝基咪唑甲硝唑 4喹諾酮類莫西沙星 4左氧氟沙星 2氨基糖苷類阿米卡星 2抗真菌藥伏立康唑 9氟康唑 2

2.6病原學(xué)送檢情況 339份治療用藥病歷中，微生物送檢283例(83.48%)，送檢樣本來(lái)自血液、痰液和傷口分泌物等。使用前送檢病歷為241例(71.09%)。283例病原學(xué)檢查患者中，86例(30.39%)未檢出病原菌，197例(69.61%)病原學(xué)檢查呈陽(yáng)性，排前3位的是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、屎腸球菌和鮑曼不動(dòng)桿菌，見(jiàn)表6。

表6197例患者微生物送檢樣本病菌學(xué)檢查結(jié)果

Tab.6 Results of etiological examination for microbiological samples from 197 patients

病原菌例次構(gòu)成比/%耐甲氧西林金黃色葡萄球菌4020.30屎腸球菌2814.21鮑曼不動(dòng)桿菌2613.20糞腸球菌168.12耐甲氧西林表皮葡萄球菌199.64肺炎克雷伯菌136.60金黃色葡萄球菌105.08溶血葡萄球菌105.08陰溝腸桿菌 73.55大腸埃希菌 63.05白色假絲酵母菌 63.05肺炎鏈球菌 52.54表皮葡萄球菌 42.03銅綠假單胞菌 42.03人葡萄球菌亞種 21.02紋帶棒狀桿菌 21.02產(chǎn)氣腸桿菌 10.51近平滑假絲酵母菌 10.51黃曲霉菌 10.51

注：由于有同一患者感染多種致病菌，病原菌檢出的總例次高于檢出病原菌的病歷數(shù)。

2.7處方醫(yī)師權(quán)限及會(huì)診情況 調(diào)研的363例病歷中，均由具有高級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱的醫(yī)師開(kāi)具，并由醫(yī)院成立的特殊使用級(jí)專家會(huì)診庫(kù)人員參與會(huì)診。其中69例(19.01%)為藥劑科臨床藥師參與會(huì)診。

2.8血藥質(zhì)量濃度監(jiān)測(cè)情況 363例病歷中，血藥質(zhì)量濃度谷濃度監(jiān)測(cè)27例(7.44%)，其中萬(wàn)古霉素血藥質(zhì)量濃度小于10 mg·L-1者21例，血藥質(zhì)量濃度為10～20 mg·L-1者6例。

2.9萬(wàn)古霉素用藥適宜性評(píng)價(jià) 363例患者中，13例存在用藥不適宜情況，其中用法用量不適宜較多(10例，76.92%)，7例腎功能不全未調(diào)整劑量，3例日劑量大于2 g，存在超劑量給藥現(xiàn)象；聯(lián)合用藥不適宜病歷2例，為萬(wàn)古霉素聯(lián)合具有耳、腎毒性的氨基糖苷類藥物；1例適應(yīng)證不適宜，病原微生物送檢提示為大腸埃希菌，仍單用萬(wàn)古霉素。

3 討論

3.1科室分布 該院萬(wàn)古霉素使用病歷較多的科室是骨科(31.40%)和ICU(22.87%)等，其中預(yù)防用藥最多的科室為骨科18例(15.79%)。骨科病歷中80例(70.18%)為關(guān)節(jié)外科關(guān)節(jié)置換術(shù)摻入骨水泥中應(yīng)用，骨水泥加入萬(wàn)古霉素可在局部緩慢釋放藥物直接作用于病變部位，對(duì)骨科感染具有較好的治療效果[10-11]。

ICU患者病情較重，感染診斷及病原學(xué)檢查相對(duì)較明確，符合使用萬(wàn)古霉素的適應(yīng)證。血液內(nèi)科使用萬(wàn)古霉素多用于中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱合并肺炎患者。對(duì)于中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療首先考慮使用抗革蘭陰性桿菌光譜抗生素，對(duì)有明確血培養(yǎng)革蘭陽(yáng)性菌陽(yáng)性或確診肺炎等情況可加用萬(wàn)古霉素[1]，血液內(nèi)科有21例萬(wàn)古霉素聯(lián)合用藥亞胺培南西司他丁鈉/美羅培南。

腎臟內(nèi)科使用萬(wàn)古霉素多為用于腹膜透析相關(guān)性腹膜炎治療，腹膜透析相關(guān)性腹膜炎嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者退出腹膜透析，甚至危及生命，根據(jù)國(guó)際腹膜透析協(xié)會(huì)2010年的腹膜透析相關(guān)性感染指南建議針對(duì)G+菌可選用第一代頭孢菌素或萬(wàn)古霉素[12]，同時(shí)結(jié)合該院分泌物細(xì)菌培養(yǎng)為G+菌，且以耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌較多，因此使用萬(wàn)古霉素相對(duì)較多。中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRSA感染推薦首選萬(wàn)古霉素，其他科室使用萬(wàn)古霉素患者亦有相應(yīng)用藥指征。

3.2臨床應(yīng)用 萬(wàn)古霉素多以靜脈滴注給藥，成人常用量為1 g，12 h給藥1次[13]，其在體內(nèi)基本不代謝，所給劑量90%以原型經(jīng)腎消除，對(duì)于腎功能不全的患者以血肌酐值為參考，調(diào)整劑量，一般采用單次劑量不變、延長(zhǎng)給藥間歇時(shí)間的方案。臨床對(duì)于革蘭陽(yáng)性菌或MRSA引起的腹膜透析相關(guān)性腹膜炎選用萬(wàn)古霉素時(shí)推薦15～30 mg·kg-1，腹腔注射，3～5 d 1次[14]。本次調(diào)查結(jié)果顯示，萬(wàn)古霉素的DUI值為0.92，說(shuō)明萬(wàn)古霉素的使用劑量不存在濫用現(xiàn)象，但存在個(gè)別不適宜情況，有7例腎功能不全未調(diào)整劑量，3例日劑量大于2 g。

本次調(diào)查結(jié)果顯示，萬(wàn)古霉素聯(lián)合其他抗菌藥物的比例為40.22%，多為病原菌尚不明確、單一抗菌藥物不能控制的混合或重癥感染(如ICU患者、膿毒血癥及顱內(nèi)感染等)，大部分聯(lián)合抗革蘭氏陰性菌藥物，少部分聯(lián)合抗真菌藥物，其中聯(lián)用較多的抗菌藥分別是頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、亞胺培南西司他丁鈉和美羅培南。有2例與阿米卡星聯(lián)用，對(duì)覆蓋感染菌群雖有協(xié)同作用，但萬(wàn)古霉素和氨基糖苷類均有耳、腎毒性[15-17]，因此臨床應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

3.3治療藥物監(jiān)測(cè) 萬(wàn)古霉素谷濃度與感染治療失敗率和腎毒性相關(guān)性較強(qiáng)，是否常規(guī)開(kāi)展萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)持續(xù)爭(zhēng)論多年[18-20]。中國(guó)萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南推薦：對(duì)于一般成人患者，推薦萬(wàn)古霉素目標(biāo)谷濃度維持在10～15 mg·L-1(推薦強(qiáng)度1，證據(jù)質(zhì)量C)。對(duì)于嚴(yán)重MRSA感染的成人患者，建議萬(wàn)古霉素目標(biāo)谷質(zhì)量濃度維持在10～20 mg·L-1(推薦強(qiáng)度2，證據(jù)質(zhì)量C)[18]。本次調(diào)研結(jié)果顯示，不良反應(yīng)7例(1.93%)，其中6例為皮疹，1例為胃腸道反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)耳、腎毒性。萬(wàn)古霉素血藥谷質(zhì)量濃度監(jiān)測(cè)27例(7.44%)，血藥質(zhì)量濃度小于10 mg·L-1者21例(臨床療效無(wú)效1例，其他均好轉(zhuǎn))，血藥質(zhì)量濃度為10～20 mg·L-1者6例。

3.4臨床應(yīng)用管理 萬(wàn)古霉素屬于特殊使用級(jí)抗菌藥物，臨床應(yīng)嚴(yán)格按照規(guī)定使用。本次調(diào)研結(jié)果顯示，微生物標(biāo)本送檢率為83.48%，而使用前送檢率為71.09%，低于國(guó)家要求(不得低于80%)。通常萬(wàn)古霉素使用前，未送檢或未檢出病原菌時(shí)，醫(yī)生予以經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，療效較好，一旦明確病原菌即根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌藥。但有1例病原微生物送檢提示為大腸埃希菌，仍單用萬(wàn)古霉素。

綜上所述，該院萬(wàn)古霉素的臨床使用基本合理；DUI值為0.92，不存在濫用現(xiàn)象，但存在個(gè)別用藥不適宜現(xiàn)象及使用前微生物標(biāo)本送檢率偏低。因此，應(yīng)加強(qiáng)萬(wàn)古霉素合理使用培訓(xùn)，持續(xù)開(kāi)展萬(wàn)古霉素合理使用專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)，及時(shí)糾正不適宜用藥現(xiàn)象，以保障臨床安全、有效、合理用藥。