人體肺呼吸非線性動(dòng)力學(xué)模型的構(gòu)建及求解

閆 妍，佟 倜，孫媛媛，單桂曄，孫迎春

(1.東北師范大學(xué)物理學(xué)院國(guó)家級(jí)物理實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心，吉林 長(zhǎng)春 130024；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院胸外科，吉林 長(zhǎng)春 130041；3.長(zhǎng)春職業(yè)技術(shù)學(xué)院國(guó)際交流學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春 130033)

0 引言

氧氣是地球上絕大多數(shù)生命存活的根本，動(dòng)植物通過呼吸進(jìn)行體內(nèi)外的二氧化碳和氧氣的交換，形成了具有一定節(jié)奏的物理化學(xué)過程及特定的生物節(jié)律.生物節(jié)律對(duì)地球上各種生命的生長(zhǎng)發(fā)育起到了極其重要的作用.生物節(jié)律的紊亂可引起人類發(fā)生各類疾病，比如糖尿病、心腦血管疾病、腫瘤等.[1]因此，近年來(lái)生物節(jié)律成為科研人員高度關(guān)注的問題之一，并從實(shí)驗(yàn)和理論上進(jìn)行了深入的研究和探討.[2-3]果蠅體內(nèi)具有特定的生物鐘機(jī)制，并通過實(shí)驗(yàn)獲得了生物鐘的DNA和相關(guān)轉(zhuǎn)錄蛋白，此項(xiàng)結(jié)果對(duì)生物節(jié)律分子水平上的認(rèn)識(shí)具有開拓性意義，因此，該項(xiàng)成果獲得2017年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng).[4-6]另外，在哺乳類動(dòng)物體內(nèi)，由于自身生物鐘的調(diào)控作用，使得精氨酸和尿素的分泌具有節(jié)律性[7].2017年，國(guó)際上有78個(gè)重要研究團(tuán)隊(duì)制定了在基因組范圍內(nèi)研究生物節(jié)律的導(dǎo)向[8]，說(shuō)明對(duì)生物節(jié)律研究的重要性.

呼吸系統(tǒng)是機(jī)體進(jìn)行內(nèi)外氣體交換的調(diào)節(jié)器官和通道，也是從外界獲取氧氣的唯一途徑.良好的呼吸狀態(tài)是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、進(jìn)行正常生理活動(dòng)的前提條件.如果肺通氣不足，會(huì)導(dǎo)致二氧化碳潴留，出現(xiàn)呼吸性酸中毒；若肺通氣過度，則會(huì)導(dǎo)致二氧化碳排出過多，出現(xiàn)呼吸性堿中毒，致使內(nèi)環(huán)境失穩(wěn).[9-10]建立動(dòng)力學(xué)模型進(jìn)行肺呼吸過程的模擬，對(duì)于研究呼吸機(jī)理以及預(yù)防和治療肺部疾病具有重要的意義和價(jià)值.

正常成年人平靜狀態(tài)下的呼吸是具有一定節(jié)律的過程，其周期為4 s左右，參與呼吸各參量之間正負(fù)反饋的調(diào)節(jié)控制具有非線性特征.因此可以采用探討非線性問題的理論和方法，研究其各參量之間的相互作用及變化行為.研究表明，對(duì)人體生理中相對(duì)獨(dú)立的循環(huán)系統(tǒng)建立非線性動(dòng)力學(xué)模擬，可以較好地解釋其內(nèi)在參量的作用規(guī)律，并與相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果相吻合.本文依據(jù)人體肺臟生理結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及肺呼吸調(diào)節(jié)規(guī)律，通過分析影響呼吸節(jié)律的主要因素及各因素之間的相關(guān)性，首次構(gòu)建一個(gè)合理的肺呼吸系統(tǒng)非線性動(dòng)力學(xué)模型，并通過計(jì)算機(jī)軟件平臺(tái)求出與生理實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致的數(shù)值解.

1 模型建立

正常成年人在平靜呼吸過程中，肺通氣量V(即單位時(shí)間內(nèi)肺泡體積變化率)主要取決于兩種因素的作用：(1)機(jī)械作用.當(dāng)肺泡內(nèi)壓p小于體外大氣壓p0(即Δp=p-p0<0)時(shí)，刺激呼吸中樞使呼吸肌收縮，從而引起肺擴(kuò)張使氣體吸入肺內(nèi)，肺泡體積增大，隨后會(huì)由于體積增大而產(chǎn)生阻力，進(jìn)而引起肺擴(kuò)張反射等負(fù)反饋?zhàn)饔脕?lái)阻礙吸氣；當(dāng)肺內(nèi)壓大于大氣壓時(shí)，呼吸肌自然舒張呼出氣體.(2)化學(xué)反饋?zhàn)饔?血液(肺泡氣)中的CO2濃度升高到一定程度時(shí)，刺激腦中樞的相關(guān)化學(xué)感受器，再經(jīng)迷走神經(jīng)傳入呼吸中樞，形成正反饋，促進(jìn)呼吸肌收縮而吸進(jìn)空氣.當(dāng)血液(肺泡氣)中O2的濃度升高時(shí)，刺激外周化學(xué)感受器，后經(jīng)迷走神經(jīng)傳入呼吸中樞，形成負(fù)反饋，使呼吸肌自然舒張抑制吸進(jìn)空氣.因此，可構(gòu)建出相對(duì)封閉的肺呼吸過程各參量之間相互作用的生理框圖(見圖1)，以便直觀地描述呼吸系統(tǒng)各個(gè)參量之間的相互協(xié)調(diào)作用.

圖1 人體肺呼吸過程中各參量之間相互作用的生理框圖

在相對(duì)封閉的呼吸系統(tǒng)中，肺泡氣的二氧化碳分壓(pCO2)和氧分壓(pO2)的改變是通過二者在血液以及組織細(xì)胞新陳代謝過程中的酶促反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的，參與呼吸過程的各個(gè)量之間存在正負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用[11]，其值具有一定的飽和性而不能無(wú)限增大.根據(jù)以上呼吸機(jī)理，依照酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)和推廣的米氏方程(Michaelis-Menten Equation)[12]，即可構(gòu)建有理分式形式的非線性微分方程組：

(1a)

(1b)

(1c)

(1d)

該動(dòng)力學(xué)方程可以很好地描述由于機(jī)體不斷從外界吸收氧氣，使血氧含量持續(xù)增加，以維持組織細(xì)胞新陳代謝活動(dòng)能夠不斷進(jìn)行，并且通過呼氣或其他方式排出代謝產(chǎn)物，此循環(huán)確保了機(jī)體維持穩(wěn)定及生長(zhǎng)代謝正常運(yùn)行的有效機(jī)制.

2 模型求解與分析

2.1 均勻周期振蕩解

調(diào)節(jié)方程組(1)中的24個(gè)待定常系數(shù)ai為以下數(shù)值時(shí)，可獲得人體肺呼吸過程中各個(gè)參量隨時(shí)間變化的周期振蕩解，方程組為：

(2a)

(2b)

(2c)

(2d)

為了直觀顯示方程組(2a—2d)的數(shù)值解變化趨勢(shì)，做出了該方程組中各參量隨時(shí)間變化的關(guān)系(見圖2)，由圖2可見，在60 s內(nèi)，經(jīng)過很短的暫態(tài)后，系統(tǒng)顯現(xiàn)出周期振蕩模式，共出現(xiàn)14個(gè)振蕩峰，振蕩周期為4 s，這與正常成年人平靜呼吸時(shí)的實(shí)際測(cè)試結(jié)果完全一致.[13-14]圖2中x1，x2，x3，x4變量的波峰、波谷值范圍及含義為：

(1) 圖2(a)顯示的是肺內(nèi)壓與大氣壓的差值隨著呼吸運(yùn)動(dòng)在-0.148 7～0.133 5 kPa之間變化；

(2) 圖2(b)顯示的是肺的功能余氣量的最低點(diǎn)值是2.689 L，肺泡單次通氣的體積為最高點(diǎn)與最低點(diǎn)數(shù)值之差，即3.017與2.689 L之差為0.328 L.若取呼吸頻率為 14次/min[13]，則可得到肺泡通氣量為V=0.328 L×14 min-1=4.592 L·min-1；

(3) 圖2(c)顯示的是肺泡氣的氧分壓值隨呼吸運(yùn)動(dòng)變化在4.182 9～16.385 6 kPa之間；

(4) 圖2(d)顯示的是肺泡氣中二氧化碳分壓值隨呼吸運(yùn)動(dòng)變化在4.895 7～5.917 2 kPa之間.

4個(gè)變量的波峰、波谷值范圍的計(jì)算結(jié)果與臨床測(cè)定值完全符合(見表1)，說(shuō)明了模型方程組是合理的.

(a)Δp-t；(b)V-t；(c)pO2-t；(d)pCO2-t

理論與實(shí)驗(yàn)值肺內(nèi)外氣壓差Δp/kPa肺泡通氣量/(L/min)肺泡氣氧分壓pO2/kPa肺泡氣二氧化碳分壓pCO2/kPa臨床實(shí)驗(yàn)值[13-14]-0.26～0.263.5～6.34.0～17.34.7～6.6理論模擬值-0.133～0.1334.5924.2～16.44.9～5.9

為了更進(jìn)一步直觀地顯示出方程周期解的特征以及各參量之間的相位關(guān)系，做出了各參量之間的相圖(見圖3).

(a)Δp-V；(b)V-pO2；(c)pO2-pCO2

由圖3可見，呼吸系統(tǒng)處于周期振蕩狀態(tài)時(shí)，各參量之間的相位關(guān)系是經(jīng)一個(gè)暫態(tài)后成為一圈閉合的曲線，表示此系統(tǒng)中各參量相互協(xié)調(diào)作用，達(dá)到穩(wěn)定的往復(fù)循環(huán)的均勻周期運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，表明正常情況下呼吸的均勻性.

以上結(jié)果表明，化學(xué)反饋和機(jī)械反饋是呼吸節(jié)律控制和調(diào)節(jié)最主要的2種負(fù)反饋調(diào)節(jié)因素.

2.2 倍周期解

肺呼吸狀態(tài)隨著人的個(gè)體差異、心里活動(dòng)以及運(yùn)動(dòng)狀態(tài)會(huì)有很大的不同，周期一致的呼吸是一種理想狀態(tài)，通常人體的肺呼吸是非常復(fù)雜的不均一狀態(tài).因此，為了模擬更接近真實(shí)的肺呼吸過程，在均勻周期振蕩解的基礎(chǔ)上，繼續(xù)調(diào)節(jié)動(dòng)力學(xué)模型微分方程組的各個(gè)參量前的待定系數(shù)，得到一組具有2倍周期的優(yōu)化參數(shù)解，方程組為：

(3a)

(3b)

(3c)

(3d)

方程組(3a—3d)中各參量隨時(shí)間的變化，經(jīng)暫態(tài)后系統(tǒng)出現(xiàn)明顯的2倍周期振蕩見圖4.其中高位的峰值周期性高低變化，而低位保持不變，說(shuō)明機(jī)體在進(jìn)入下一個(gè)循環(huán)前的各參量水平始終保持一致，這也是健康機(jī)體呼吸系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的表現(xiàn).

(a)Δp-t；(b)V-t；(c)pO2-t；(d)pCO2-t

同樣可得到具有4倍、8倍周期特征的倍周期解(見圖5)，經(jīng)一段暫態(tài)后出現(xiàn)明顯的4圈和8圈的封閉曲線，即是分叉現(xiàn)象.這也充分說(shuō)明了正常情況下，人體肺呼吸并不是遵從嚴(yán)格的均勻周期狀態(tài)，而是呈現(xiàn)高低起伏的變化狀態(tài).

圖5 參量pO2-pCO2之間2倍、4倍、8倍周期解相圖

2.3 混沌解

實(shí)際人體肺呼吸的不均一性不僅會(huì)體現(xiàn)出倍周期，還會(huì)出現(xiàn)更為復(fù)雜的非線性現(xiàn)象.通常臨床上認(rèn)可的肺呼吸監(jiān)測(cè)儀獲得的呼吸信息是無(wú)確定性規(guī)律，但是呼吸頻率和單次潮氣量必須在一定限度范圍內(nèi)[15]，因此，為了模擬更為復(fù)雜的呼吸狀態(tài)，在均勻周期解和倍周期解的基礎(chǔ)上，更為細(xì)致地調(diào)節(jié)各個(gè)參量前的常系數(shù)，得出一組具有混沌特征的優(yōu)化參數(shù)，方程組為：

(4a)

(4b)

(4c)

(4d)

各參量隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化見圖6.由圖6可見，4個(gè)呼吸參量為非周期的不均勻振蕩，波峰、波谷大小隨時(shí)間的變化高低不一，后一狀態(tài)不能復(fù)制前一狀態(tài)，但幅值都不會(huì)超過限制值，且控制在一定范圍內(nèi)，模擬結(jié)果體現(xiàn)了肺泡膜張力的彈性和可塑性，呼吸時(shí)的自主調(diào)控以及對(duì)外界因素影響的適應(yīng)性等.這種現(xiàn)象即為混沌行為，越來(lái)越多的研究表明，混沌行為不僅存在于很多的自然現(xiàn)象中，而且在各學(xué)科領(lǐng)域還有十分廣泛的應(yīng)用.可利用多項(xiàng)式混沌的方法，對(duì)場(chǎng)線耦合的響應(yīng)不確定度進(jìn)行量化[16].在地月軌道轉(zhuǎn)移中，應(yīng)用混沌實(shí)現(xiàn)多步控制[17]，可利用量子混沌粒子群優(yōu)化算法，對(duì)分?jǐn)?shù)階超混沌系統(tǒng)進(jìn)行參數(shù)估計(jì)[18].

(a)Δp-t；(b)V-t；(c)pO2-t；(d)pCO2-t

圖7顯示了各參量相互作用關(guān)系的相圖.明顯可見無(wú)限多的閉合曲線出現(xiàn)，且全部閉合曲線都限定在一定范圍內(nèi)，后一時(shí)刻與前一時(shí)刻的狀態(tài)完全不重復(fù)，說(shuō)明每一次呼吸的深淺和間隔時(shí)間都不是嚴(yán)格一致，有少許的差異，這與實(shí)際情況完全相符.因此，該模型證明了肺呼吸運(yùn)動(dòng)節(jié)律具有混沌特征，也顯示了非線性肺呼吸系統(tǒng)從非混沌態(tài)到混沌態(tài)的演化過程.

(a)Δp-V；(b)V-pO2；(c)pO2-pCO2

3 結(jié)果與討論

首次建立了肺呼吸系統(tǒng)非線性動(dòng)力學(xué)模型，在調(diào)節(jié)模型方程組的過程中發(fā)現(xiàn)，系數(shù)a1，a7和λ2對(duì)從周期振蕩到倍周期現(xiàn)象的調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用；在倍周期到混沌現(xiàn)象的調(diào)節(jié)過程中，系數(shù)a6的影響很大，當(dāng)a6的值由原來(lái)0.7增大至9.9時(shí)，混沌特性就出現(xiàn)了.這表明非線性系統(tǒng)從倍周期分岔到混沌態(tài)的演化過程中，控制參數(shù)是可在一定范圍內(nèi)變動(dòng)的，對(duì)應(yīng)的是一個(gè)混沌態(tài)區(qū)域[19].本文從均勻周期振蕩、倍周期分岔直到混沌態(tài)的演變過程的調(diào)節(jié)，充分說(shuō)明呼吸系統(tǒng)具有典型的非線性特征，呼吸節(jié)律具有內(nèi)稟的隨機(jī)性，其對(duì)初始狀態(tài)具有很強(qiáng)的敏感性[20].此過程也充分體現(xiàn)倍周期分岔現(xiàn)象是非線性系統(tǒng)從非混沌態(tài)到混沌態(tài)的演化過程的窗口.