邢曉璇，褚燕琦，侯凱旋，王 可，閆素英

0 引言

應(yīng)激性潰瘍(Stress ulcer,SU)一般是指嚴(yán)重創(chuàng)傷(包括大手術(shù))、感染、休克等應(yīng)激情況下繼發(fā)的胃十二指腸等黏膜糜爛、潰瘍，其主要臨床表現(xiàn)為消化道出血[1]。然而，SU導(dǎo)致臨床大出血(Clinical important bleeding，CIB)的可能性并不高[2]。2015年一項(xiàng)國際性研究顯示，CIB的發(fā)生率為2.6%[3]。1998年一項(xiàng)2 285例心臟手術(shù)的回顧性研究表明，未給予預(yù)防的1 151例患者的胃腸道出血發(fā)生率為0.69%,而藥物預(yù)防的1 134例患者的胃腸道出血發(fā)生率為0.09%。可見無論是否使用預(yù)防藥物,SU導(dǎo)致的胃腸道出血事件發(fā)生率已經(jīng)很低[4]。

盡管SU導(dǎo)致的胃腸道出血事件發(fā)生率很低，但臨床上多項(xiàng)回顧性研究表明，目前外科術(shù)后抑酸藥質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitor，PPI)和H2受體阻滯劑(Histamine 2 Receptor Antagonists,H2RA)的預(yù)防應(yīng)用多呈現(xiàn)以下特點(diǎn)：①常規(guī)手術(shù)患者，并無SU發(fā)生的高危因素；②療程過長；③多為注射劑型等[5-7]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，474例圍術(shù)期患者中，304例預(yù)防使用PPI,使用率高達(dá)64.14%。301例(99.01%)存在用藥不合理，其中，74.75%無預(yù)防用藥指征，21.26%是用法用量不合理[8]。如甲狀腺術(shù)后常規(guī)使用PPI預(yù)防術(shù)后SU出血；只有一項(xiàng)SU高危因素用藥頻次為2次/d。PPI不合理用藥會導(dǎo)致肺炎、難辨梭菌感染、骨折等不良事件的風(fēng)險增加[9-11]，此外，過度應(yīng)用還會造成經(jīng)濟(jì)上不必要的浪費(fèi)。

自1999年以來，美國、丹麥、中國等陸續(xù)發(fā)布預(yù)防應(yīng)激性潰瘍指南[12-16]，指出應(yīng)激性潰瘍的危險因素包括機(jī)械通氣、凝血機(jī)制障礙、嚴(yán)重顱腦脊髓損傷、重大手術(shù)等。

鑒于抑酸藥的過度預(yù)防使用，有必要對外科醫(yī)生開展認(rèn)知度的調(diào)研，了解外科醫(yī)生對圍術(shù)期抑酸藥預(yù)防SU相關(guān)的認(rèn)知與臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，將目前預(yù)防用藥可能存在的問題向監(jiān)管機(jī)構(gòu)反饋，從而通過有針對性的培訓(xùn)和再教育，提高抑酸藥的合理預(yù)防應(yīng)用水平。目前國外尚無針對圍術(shù)期患者的外科醫(yī)生多中心大樣本調(diào)研，本項(xiàng)研究正是為了填補(bǔ)這一空缺。

1 方法

1.1 研究對象 本調(diào)研采取自愿參加的方式，共10城市29家醫(yī)院1 372名外科醫(yī)師參與本次調(diào)查。

1.2 調(diào)查方法 采取橫斷面現(xiàn)場調(diào)查的方法開展調(diào)查，調(diào)查員為各醫(yī)院臨床藥師，經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)后，向接受調(diào)查的醫(yī)師具體說明調(diào)查的目的及意義后逐一發(fā)放統(tǒng)一的紙質(zhì)版問卷，由醫(yī)師獨(dú)立答題，答題時不得查閱有關(guān)資料(包括教科書、期刊、電子設(shè)備等)，無記名，不給任何暗示，現(xiàn)場作答，確保問卷填寫完整(無多選少選)后，當(dāng)即回收。

1.3 問卷設(shè)計

1.3.1 參照國外相關(guān)調(diào)研問卷、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍相關(guān)文獻(xiàn)，并結(jié)合我國臨床實(shí)際情況，由首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院流行病學(xué)專家、臨床藥師組成的團(tuán)隊自行設(shè)計調(diào)查問卷。

1.3.2 在預(yù)調(diào)查后對問卷進(jìn)行修訂，保證問卷重復(fù)作答時結(jié)果的穩(wěn)定性；同時衡量問卷各小題是否能夠準(zhǔn)確反映評價目的和要求。

1.3.3 調(diào)查問卷由閉合性問題、評分題、多項(xiàng)選擇題組成，共28道題，其中閉合性問題由單選題和李斯特量表評分題組成。

1.4 調(diào)研內(nèi)容

1.4.1 一般資料 包括醫(yī)院級別、是否教學(xué)醫(yī)院、科室、性別、學(xué)歷、職稱6項(xiàng)內(nèi)容。

1.4.2 應(yīng)激性潰瘍高危因素知識得分 包括9個條目，答對1題計1分，滿分為9分。

1.4.3 是否參加過SU培訓(xùn)、知識獲取途徑、預(yù)防SU指南了解程度。

1.4.4 圍術(shù)期使用抑酸藥預(yù)防SU的態(tài)度 圍術(shù)期預(yù)防SU主觀原因、術(shù)后出院帶抑酸藥原因，根據(jù)李斯特五分量表制定(1-很不贊同，5-很贊同)，選擇4或5代表醫(yī)生認(rèn)同此觀點(diǎn)，選擇3或1、2代表中立或不認(rèn)同此觀點(diǎn)。

1.4.5 圍術(shù)期使用抑酸藥預(yù)防SU的處方行為習(xí)慣 圍術(shù)期患者應(yīng)用抑酸藥預(yù)防SU比例、術(shù)后出院患者帶抑酸藥比例、有未用抑酸藥但患者出血的經(jīng)歷(1條目)及有未用抑酸藥被上級醫(yī)生批評的經(jīng)歷、停藥時機(jī)、常用的抑酸藥、給藥途徑及用法用量。

1.5 終點(diǎn)指標(biāo)

1.5.1 SU高危因素知識掌握程度 得分≥5分者為知識掌握程度高，<5分者為知識掌握程度低。

1.5.2 PPI安全性知識掌握程度 得分≥5分者為知識掌握程度高，<5分者為知識掌握程度低。

1.5.3 開藥頻率 問卷中“您大約為多大比例圍術(shù)期住院患者開具抑酸藥預(yù)防SU”，將>40%的醫(yī)生歸為開藥頻率高組，將<40%歸為開藥頻率低組。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

1.6.1 數(shù)據(jù)錄入 各分中心采用Excel 2010分別錄入數(shù)據(jù)，總中心2名藥師采取背對背的方式，分別二次核對紙質(zhì)版和分中心返回數(shù)據(jù)。

1.6.2 統(tǒng)計分析 采用SPSS統(tǒng)計軟件統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以百分率(%)表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。處方行為影響因素分析采用Logistic回歸分析，排除潛在的混雜因素后，篩選出對醫(yī)生開藥頻率高低有顯著影響的因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 總共發(fā)放問卷1 374份，收回1 374份，其中1 351份填寫完整，問卷有效率為98%。1 351名被調(diào)研者(182名女性和1 169名男性)中多來自三級醫(yī)院(91.27%,n=1 233)，教學(xué)醫(yī)院(93.78%,n=1 267)，有碩士以上學(xué)歷(74.24%,n=1 003)，職稱為主治醫(yī)師或住院醫(yī)(74.91%,n=1 012)。

2.2 預(yù)防應(yīng)激性潰瘍相關(guān)知識掌握情況

2.2.1 SU危險因素知識答題情況 SU危險因素知識得分的統(tǒng)計方式：問卷共設(shè)計了9個問題，答對1題為1分，總分為9分，定義≥5分為高分組，定義<5分為低分組。SU危險因素9個問題中，近1/4的醫(yī)生未答對任何問題，19.76%醫(yī)生答對3或4個問題，23.02%和27.98%答對2或1個問題，僅6.59%的醫(yī)生答對5個以上。其中手術(shù)時間>4 h的風(fēng)險因素認(rèn)知度最高，88.16%的醫(yī)生誤將胃食管反流病史作為風(fēng)險因素?？赡軐?dǎo)致SU的6項(xiàng)危險因素中，回答正確率為80%～98%，但對限定條件回答的正確率僅為13%～29%。見表1。

2.2.2 SU危險因素知識掌握情況影響因素分析 對SU危險因素知識掌握程度進(jìn)行Logistic回歸分析，納入變量教學(xué)醫(yī)院、醫(yī)院等級、科室、職稱、性別、培訓(xùn)、了解指南、知識獲取途徑(經(jīng)驗(yàn)交流、參考資料、繼續(xù)教育)。多因素分析結(jié)果顯示，教學(xué)醫(yī)院、醫(yī)院等級和科室3個變量有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果顯示，教學(xué)醫(yī)院知識掌握程度高于非教學(xué)醫(yī)院，三級醫(yī)院高于二級醫(yī)院，閱讀指南的醫(yī)生高于未閱讀過的醫(yī)生，骨科、泌尿外科、神經(jīng)外科醫(yī)生知識掌握程度不高，低于心胸外科和普通外科。

知識掌握程度方面二級醫(yī)院高于三級醫(yī)院(OR=3.175,95%CI=1.876，5.374，P<0.001)，教學(xué)醫(yī)院高于非教學(xué)醫(yī)院(OR=2.050，95%CI=1.019,4.122，P=0.011)。見表2。

2.3 處方行為分析 1 351名外科醫(yī)生中，1 265名醫(yī)生回答了“您大約為多大比例的圍術(shù)期住院患者開具抑酸藥預(yù)防SU”這一問題，86名醫(yī)生未回答。其中圍術(shù)期使用抑酸藥預(yù)防應(yīng)激性潰瘍處方率為0～20%的醫(yī)生有147名(11.62%)，處方率為20%～40%的醫(yī)生有300名(23.87%)，處方率為40%～60%的醫(yī)生有282名(23.08%)，處方率為60%～80%的醫(yī)生有250名(20.08%)，處方率為80%～100%的醫(yī)生有256名(21.34%)。將處方率高于40%定義為高處方行為，則816名(64.51%)醫(yī)生存在高處方行為，449名(35.49%)醫(yī)生存在低處方行為。

表1 SU危險因素知識答題結(jié)果

注：a.50 mg/d甲潑尼龍的等效劑量；①～⑥為正確危險因素，⑦～⑨為錯誤危險因素

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，醫(yī)生學(xué)歷、教學(xué)醫(yī)院、認(rèn)為藥物預(yù)防應(yīng)激性潰瘍幾項(xiàng)內(nèi)容很有意義，認(rèn)為預(yù)防用藥是開藥習(xí)慣、擔(dān)心出血被投訴與高處方行為相關(guān)。與本科(包括大專)學(xué)歷相比，博士的開藥頻率高(OR=1.650，95%CI=1.155,2.357，P=0.006)，與非教學(xué)醫(yī)院相比，教學(xué)醫(yī)院開藥頻率高(OR=1.903，95%CI=1.138,3.182，P=0.014)。此外，認(rèn)為藥物預(yù)防應(yīng)激性潰瘍很有意義、認(rèn)為預(yù)防用藥是開藥習(xí)慣、擔(dān)心出血被投訴也與高處方行為有關(guān)。故醫(yī)生的主觀態(tài)度對高處方行為的影響很大。見表3。

3 討論

從本調(diào)研結(jié)果來看，僅少數(shù)醫(yī)生對SU影響因素知識掌握程度好。1994年一項(xiàng)多中心前瞻性研究顯示，機(jī)械通氣(>48 h)和凝血障礙是應(yīng)激性潰瘍出血的獨(dú)立危險因素。目前國內(nèi)外應(yīng)激性潰瘍相關(guān)指南均認(rèn)可的其他SU危險因素還有：脊髓損傷、顱腦損傷(GCS評分≤ 10)、 1年內(nèi)的消化道出血史，嚴(yán)重?zé)齻?、菌血癥、部分肝切除、肝腎移植、多發(fā)外傷(ISS≥16)、ICU>1周、便潛血≥6 d和大劑量糖皮質(zhì)激素等[17-20]。

醫(yī)生對正確的SU危險因素的限定條件知識較薄弱，故對醫(yī)生的培訓(xùn)除了告知危險因素，還應(yīng)重點(diǎn)告知限定條件。關(guān)于錯誤的SU危險因素，應(yīng)明確告知醫(yī)生不應(yīng)該使用，尤其是有胃食管反流病史的患者。

表2 SU危險因素知識掌握程度高低的影響因素分析

表3 處方行為的單因素和多因素Logistic回歸分析

醫(yī)生認(rèn)知度Logistic回歸分析證實(shí)，教學(xué)醫(yī)院、醫(yī)院級別、科室、閱讀過指南均為其獨(dú)立影響因素。二級醫(yī)院、非教學(xué)醫(yī)院、針對性科室(骨科、泌尿外科、神經(jīng)外科)外科醫(yī)生需加強(qiáng)相關(guān)培訓(xùn)。

大多數(shù)醫(yī)生都知曉機(jī)械通氣和凝血障礙者兩項(xiàng)SU的獨(dú)立危險因素，但是只有1/5的醫(yī)生能正確回答兩項(xiàng)因素分別的限定條件。本調(diào)研題目中設(shè)置的其他SU危險因素的正確選項(xiàng)也出現(xiàn)相似的答題情況。故可以推測由于醫(yī)生對SU用藥適應(yīng)證的具體條件掌握程度低，在一定程度上可能導(dǎo)致過度預(yù)防用藥。另外，對于本調(diào)研題目中設(shè)置的SU危險因素的錯誤選項(xiàng)，如胃食管反流病史、腫瘤、惡心嘔吐，高達(dá)88.16%、76.61%和72.46%的醫(yī)生認(rèn)為是危險因素。故從某種程度而言，醫(yī)生對SU用藥適應(yīng)證不明確。可能導(dǎo)致雖然無用藥指征但是預(yù)防應(yīng)用抑酸藥，這不僅增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還可能增加抑酸藥不良反應(yīng)的風(fēng)險。

本調(diào)研結(jié)果顯示，教學(xué)醫(yī)院應(yīng)激性潰瘍危險因素高分組占比高于非教學(xué)醫(yī)院，可能由于教學(xué)醫(yī)院相關(guān)醫(yī)學(xué)培訓(xùn)多，醫(yī)生的相關(guān)知識掌握程度高。這一結(jié)果與國外一項(xiàng)針對教學(xué)醫(yī)院與非教學(xué)醫(yī)院的回顧性研究結(jié)果相同。該研究結(jié)果顯示，平均有39%的PPI處方使用合理(教學(xué)醫(yī)院為50%，非教學(xué)醫(yī)院為29%)，在不合理的PPI處方中，預(yù)防消化道出血是首要適應(yīng)證，平均占比為82%(教學(xué)醫(yī)院為63%，非教學(xué)醫(yī)院為96%)[21]。本調(diào)研還發(fā)現(xiàn)，二級醫(yī)院應(yīng)激性潰瘍危險因素高分組占比高于三級醫(yī)院，故二級醫(yī)院SU危險因素知識掌握程度高于三級醫(yī)院。進(jìn)一步分析數(shù)據(jù)可知，三級醫(yī)院總體得分高于二級醫(yī)院，但是高分人群占比低于二級醫(yī)院。由于二級醫(yī)院人數(shù)僅占8.73%，樣本量小，故可能導(dǎo)致研究結(jié)果的偏移，此結(jié)果有待商榷，有待今后擴(kuò)大二級醫(yī)院的樣本量做深入調(diào)研。

高處方行為Logistic回歸分析證實(shí),教學(xué)醫(yī)院、學(xué)歷、認(rèn)為藥物預(yù)防SU很有意義、認(rèn)為預(yù)防用藥是開藥習(xí)慣、擔(dān)心出血被投訴均為高處方行為的獨(dú)立影響因素。其中擔(dān)心出血被投訴與國外一項(xiàng)針對ICU醫(yī)生的調(diào)研結(jié)果一致[22]。與本科學(xué)歷相比，博士學(xué)歷的醫(yī)生存在高處方行為。醫(yī)生主觀態(tài)度很大程度上影響其處方行為，應(yīng)加強(qiáng)相關(guān)培訓(xùn)。

多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，15.85%～30.95%醫(yī)生圍術(shù)期應(yīng)用抑酸藥預(yù)防SU，個別研究預(yù)防用藥率高達(dá)45.2%和85.71%。其中僅12.7%～40.33%患者圍術(shù)期預(yù)防用藥合理。從本研究結(jié)果來看，64.51%的醫(yī)生存在過度用藥的處方行為。盡管很難準(zhǔn)確推斷醫(yī)生處方行為的原因，但是可從本調(diào)研的結(jié)果得出一些設(shè)想。

首先，心胸外科、神經(jīng)外科、普通外科醫(yī)生開藥頻率高。如很多心胸外科手術(shù)對患者的創(chuàng)傷較大，手術(shù)時間長，術(shù)中出血量大，若術(shù)后需要服用抗凝藥或抗血小板藥物，會增加消化道出血的風(fēng)險。第二，醫(yī)生認(rèn)為其開藥習(xí)慣影響了其處方行為。本研究中，醫(yī)生的應(yīng)激性潰瘍危險因素知識掌握程度很低，故可推斷很多醫(yī)生對于預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的適應(yīng)證不知情或不了解，89.05%的醫(yī)生獲取知識來自經(jīng)驗(yàn)交流，例如與同級醫(yī)師溝通，向上級醫(yī)師咨詢等。

從本調(diào)研來看，醫(yī)生應(yīng)用抑酸藥預(yù)防SU絕大多數(shù)選擇PPIs而非H2RAs，尤其是奧美拉唑(84.54%,1 137例)、泮托拉唑(67.81%,912例)，這與目前國內(nèi)外預(yù)防用藥現(xiàn)狀相似。2013年一項(xiàng)大樣本觀察性研究結(jié)果顯示，PPIs的使用率已經(jīng)從1998年的3%、2002年的23%升至70%[23-25]。最近一項(xiàng)11個國家97個ICU的研究結(jié)果顯示，66%(64/97)的ICU選擇PPIs作為首選藥，僅31%(30/97)的ICU選擇H2RA作為首選藥[26]。預(yù)防應(yīng)激性潰瘍出血應(yīng)維持胃內(nèi)pH>4，而PPI抑制胃酸能力優(yōu)于H2RA，故可能導(dǎo)致PPIs的使用量逐年上升。

本研究為中國首次多中心大樣本外科醫(yī)生調(diào)研，并且分析了外科醫(yī)生應(yīng)激性潰瘍危險因素認(rèn)知度和處方行為的影響因素。但是，本研究仍然存在局限性，因?yàn)楸菊{(diào)研采取醫(yī)院自愿參加的方式，故調(diào)研地區(qū)分布不均衡，此外，調(diào)研問卷參考國外問卷的方式自行設(shè)計，雖然問卷設(shè)計有流行病學(xué)專家的參與，但此問卷的信度和效度并未經(jīng)過驗(yàn)證，可能導(dǎo)致結(jié)果的局限性。

本研究問卷設(shè)計問題如下：①處于對多個調(diào)研目的的考慮，本問卷由多個部分組成，并非完全采用李斯特量表，故無法進(jìn)行信度和效度檢驗(yàn)；②只針對醫(yī)生使用抑酸藥預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的原因(5個條目)、選藥原因(6個條目)方面，采用李斯特量表對每個條目進(jìn)行打分；③調(diào)研問卷參考國外問卷，并由我院流行病學(xué)專家對問卷真實(shí)性和可行性方面進(jìn)行修訂，且在大規(guī)模調(diào)研前進(jìn)行了本院的預(yù)試驗(yàn)，從一定程度上保證問卷的信度和效度。

4 結(jié)論

目前，預(yù)防術(shù)后應(yīng)激性潰瘍存在醫(yī)生處方頻率高，醫(yī)生對應(yīng)激性潰瘍的危險因素，尤其是其限定條件認(rèn)知度較差，對指南了解程度不高的問題。此外，醫(yī)生的主觀態(tài)度如認(rèn)為藥物預(yù)防SU很有意義、認(rèn)為預(yù)防用藥是開藥習(xí)慣、擔(dān)心出血被投訴均為高處方行為的獨(dú)立影響因素。今后，希望通過專題培訓(xùn)，提高抑酸藥的合理使用水平。