姜倩倩，梁少瑜，李仲秋，李映紅，馬 民，吳正治

楮實子(FructusBroussonetiae)，別名彀木子、紗紙樹、構(gòu)樹子、殼樹、鹿仔樹。楮實子為蕁麻目(Urticales)?？?Moraceae)構(gòu)屬[Broussonetiapapyrifera(L.)Vent.]構(gòu)樹組植物構(gòu)樹的秋季成熟果實。楮實子最早記載于《名醫(yī)別錄》，被分為上品，味甘、寒，無毒，歷版《中國藥典》均有記載?，F(xiàn)代臨床用于治療肝炎、腰膝冷痛、畏寒肢冷等癥，楮實子有改善記憶、保護神經(jīng)元、增強免疫力和降血脂的作用。楮實子的小分子成分以生物堿、皂苷、黃酮類、豐富的氨基酸為主，大分子成分以多糖等為主。楮實子的藥理作用研究與臨床應(yīng)用十分廣泛，現(xiàn)將近年來的應(yīng)用研究進展綜述如下。

1 楮實子的資源分布及古今用藥

楮實子廣泛分布于我國大部分地區(qū)，除黑龍江、寧夏、青海等以外的省區(qū)均有分布，主產(chǎn)地為中、西部省區(qū)，其他地區(qū)如浙江、廣東、廣西、江西、福建等地也常見[1-2]。楮實子具有補肝腎之陰、明目、利小便、久服不饑、不老，輕身的功效[3]。楮實子更廣泛的應(yīng)用在于其“入肝腎經(jīng)”，可“補虛勞，悅顏色，壯筋骨，明目”，為“補陰妙品，益髓神膏”(《藥性通考》)，為養(yǎng)髓榮腦的代表性單味中藥。《抱樸子·內(nèi)篇·仙藥》記載楮實子“餌之一年，老者還少”。陶弘景《本草經(jīng)集注》曾記載，楮實仙方搗取自然汁和丹用，也可以干服，使人益思通神。

目前有記載的伍用楮實子的方劑約幾十種，代表性方劑有補肝丸、補腎磁石丸、補益甘草丸、楮實煎、楮實散、大還丹、寸金丹、撥云退翳丸、駐景加減丸等均以楮實子作為主要藥味。《普濟方》和《素問病機氣宜保命集》卷下第二十四論用楮實子丸配方藥有平臟益氣血、潔凈腑等作用。宋《楊氏家藏方》還少丹，以楮實子配伍熟地、山萸等，是補虛強本抗衰老的經(jīng)典方；明《攝生眾妙方》“打老兒丸”，補諸虛填精益血。

國醫(yī)大師朱良春偏愛楮實子，認(rèn)為楮實子藥材常見易得，是補虛勞老弱強筋骨之要藥，深感遺憾其常被棄用，實乃浪費。廣東省中醫(yī)院已故嶺南名老中醫(yī)岑鶴齡[4]取楮實子做三子養(yǎng)肝湯，加以扶脾，方藥如下：楮實子配伍熟酸棗仁、桑椹子、女貞子等藥味以斂肝氣、補肝陰之?dāng)糠ㄖ委熉愿窝?。楮實子伍用山藥、山茱萸等對腰膝冷痛、畏寒肢冷、夜尿頻多及老年性癡呆有較好效果。它對腎臟有極好的滋養(yǎng)作用，是治療腎病的常用藥。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，楮實子有抗衰老、提高免疫力、抗腫瘤作用、改善記憶。楮實子用于治療黃疸型肝炎，有特殊療效，與其他滋陰壯陽藥配伍能提高男女性生育能力。楮實子還可以緩解疲勞，提高免疫力，經(jīng)常食用可起到固本培元、強身健體的功效。藥物引起的肝損傷在臨床比較常見，屬“脅痛、黃疸”范疇，并有轉(zhuǎn)氨酶升高，彭海燕等[5]以豆楮護肝湯有效緩解癥狀，改善肝功能。秦程遙[6]對治療年齡相關(guān)黃斑變性眼病的方劑用藥規(guī)律統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)楮實子與黨參、黃精、石菖蒲、羌活相關(guān)度較大，并通過熵層次聚類得出以楮實子、菟絲子、枸杞子補肝腎明目，黨參等健脾祛濕的新方。以上可見楮實子的臨床療效十分了得，值得進一步開發(fā)應(yīng)用。

2 楮實子化學(xué)成分

2.1脂肪油劉宏偉[7]在湖南采集10個不同來源野生楮實子藥材，比較超聲提取法和索氏回流提取法對楮實子脂肪油的得率影響，其平均值分別為27.69%和27.38%。楮實子中含有大量的脂肪油，主要為亞油酸等不飽和脂肪酸(表1)。此外，多位學(xué)者[8-12]采用超臨界二氧化碳萃取技術(shù)分離楮實子油脂，通過氣相色譜等方法對楮實子油脂成分分析，確定其油脂中的不飽和脂肪酸含量高達88.16%，其中主要成分亞油酸的含量達到81.53%。黃寶康等[7]共采用索氏提取法分離并鑒定了17個脂肪酸成分，主要包括亞油酸、棕櫚酸、硬脂酸等，總脂肪酸中不飽和脂肪酸酸十八碳-8,11-二烯酸高達83.62%，值得進一步開發(fā)。

2.2氨基酸黃寶康等[9]研究發(fā)現(xiàn)楮實子含有以天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、精氨酸、纈氨酸、脯氨酸、亮氨酸等為主的約16種的氨基酸，總氨基酸含量(100 g干質(zhì)量計)在0.07～2.18 g，7種為人體必需氨基酸。楮實子中總氨基酸含量(100 g干質(zhì)量計)合計為12.44 g，同樣以100 g干質(zhì)量計，游離氨基酸含量合計為34.37 mg，其中人體必需總氨基酸和游離氨基酸分別為3.92 g和4.01 g。

2.3色素每100 g濕質(zhì)量楮實子色素提取率為4.5%～6.3%，溶于水、甲醇、乙酸等強極性溶劑，不溶于氯仿、苯、乙醚等弱極性有機溶劑。楮實子色素在紫外—可見分光光度掃描顯示其特征吸收峰有3個，分別為266、205、484 nm。紅外光譜測試，該色素的判斷是一種羰基和羥基的芳香族化合物，根據(jù)理化性質(zhì)和色素的光譜分析，初步結(jié)構(gòu)推測屬于黃酮類的天然色素[13-15]。羅中杰等[16]用乙醇提取法從楮實子中得到色素對光照、熱、蔗糖、淀粉和除Fe2+和Fe3+外的大多數(shù)金屬離子，如Na+、Al3+、Mn2+、Zn2+都是穩(wěn)定的，有望成為天然有機食品添加劑。

表1 楮實子脂肪油主要成分分析

注：楮實子脂肪油主要成分文獻[7-12]。

2.4多糖孫杰、邵金華等均對微波法影響楮實子多糖提取率的因素進行了考察，其中料液比>微波功率>微波處理時間>浸泡時間。優(yōu)化條件下楮實子多糖的得率為8.79%。舒適等對楮實子粗多糖經(jīng)DE-52陰離子交換柱色譜和凝膠柱色譜分離、純化得到5個組分。經(jīng)鑒定均一分布的組分的分子量為306 310和333 732。單糖組成主要含有L-鼠李糖(L-rhamnose monohydrate)、D-阿拉伯糖(D-arabinose)、D-巖藻糖[D-(+)-fucose]、D-甘露糖(D-mannose)、D-木糖(D-xylose)[17-19]。

2.5其他小分子化學(xué)成分目前從各極性部位中分離鑒定出了約27個化合物，分別為大黃素甲醚、大黃素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、槲皮素、大黃素、芹菜素、芹菜素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、棕櫚酸、棕櫚酸乙酯、胡蘿卜苷棕櫚酸酯、β-胡蘿卜苷、δ-生育酚、亞油酸、葉綠醇、苯丙氨酸、色氨酸、壬二酸、β-谷甾醇、蔗糖，楮實子堿A、兩面針堿、鵝掌楸寧、異兩面針堿、白屈菜紅堿、薯蕷皂苷元3-O-β-D-吡喃葡萄糖、巖藻甾醇[20-25]。龐素秋等[22-24]對不同產(chǎn)地的楮實子藥材進行了多年研究，分析對比其中生物堿的含量，有明顯差異。其中西樟樹、安徽蕪湖來源的楮實生物堿低于10 mg·g-1(干質(zhì)量)，而新疆、河北安國、貴州、四川西昌等產(chǎn)地的藥材中的總生物堿含量達20 mg·g-1(干質(zhì)量)以上，顯示出顯著的地域性差別。

3 藥理作用

3.1改善學(xué)習(xí)記憶多項動物實驗研究表明，楮實子能顯著提高癡呆模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，并且發(fā)現(xiàn)能夠改善腦部血液循環(huán)與氧代謝，提高小鼠機體對少氧耐受能力等。胡利等[26-27]考察Aβ25-35與D-半乳糖聯(lián)合誘導(dǎo)大鼠復(fù)合老年性癡呆模型，觀察其空間學(xué)習(xí)記憶能力變化及中藥楮實水提液的治療作用，研究發(fā)現(xiàn)楮實提取液提高大鼠學(xué)習(xí)記憶能力、抗老年癡呆、減緩癡呆發(fā)展病理進程的功效。在認(rèn)知障礙方面，戴新民等則選取迷宮法和跳臺法，利用氯霉素、亞硝酸鈉和東莨菪堿制成小鼠記憶障礙模型，楮實子提取液普遍有加快小鼠穿梭迷宮取食的速度、提高穿梭正確率趨勢，還能拮抗對東莨菪堿所造成的記憶障礙；對氯霉素、亞硝酸鈉、乙醇造成記憶鞏固缺損有明顯改善作用，在缺氧條件下，可明顯延長小鼠的生存時間[28]。以上結(jié)果都證明楮實子有顯著促進實驗小鼠的學(xué)習(xí)和記憶作用。研究團隊并且做了楮實制成的生藥口服液的臨床療效觀察，對老年性癡呆患者治療前后的認(rèn)知功能、記憶能力、自我護理能力和腦電圖進行分析，進一步證實其對記憶改善的影響[29-30]。

3.2神經(jīng)保護作用有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)楮實子藥物作用組大鼠海馬組織神經(jīng)細胞凋亡量顯著降低；表明楮實子有明顯抑制AD模型大鼠神經(jīng)細胞凋亡具有作用，其機制可能與其阻斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激細胞凋亡信號通路有關(guān)。體外預(yù)實驗也發(fā)現(xiàn)，楮實子提取物可誘發(fā)骨髓間充質(zhì)干細胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)向神經(jīng)元分化，促進細胞突觸生長；同時可顯著上調(diào)衣霉素(tunicamycin,Tu)處理BMSCs的ERS關(guān)鍵分子伴侶GRP78/Bip，下調(diào)促凋亡分子Caspase12 的表達，進一步表明其可明顯改善細胞ERS[26-27]。楮實子水提液劑量加大，可顯著提高線粒體外膜抗凋亡蛋白表達，降低細胞凋亡關(guān)鍵蛋白Caspase3和細胞色素C蛋白的表達，減少H2O2導(dǎo)致的PC12細胞凋亡；表明楮實子水提物保護PC12的機制可能與抑制線粒體凋亡路徑中細胞凋亡因子、維持線粒體穩(wěn)態(tài)有關(guān)[31]。

3.3增強免疫力藥理實驗表明[32-33]，楮實子多糖的對刀豆蛋白A誘導(dǎo)T淋巴細胞增殖有促進作用，同時還能活化RAW264.7 細胞，上調(diào)重要細胞因子TNF-α的表達。王玉鳳等[33]研究顯示：楮實子能夠提高環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫低下模型小鼠的碳粒廓清率,促進血清溶血素抗體形成。楮實子油對血虛小鼠模型—放血和環(huán)磷酰胺致血虛模型的血小板計數(shù)(blood platelet,PLT)、血細胞白細胞計數(shù)(white blood cell,WBC)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、紅細胞計數(shù)(red blood cell count,RBC)的免疫力有增強作用。結(jié)果表明楮實子油能明顯提高血虛模型小鼠的以上幾種指標(biāo)值。提示楮實子油可能是通過提高血虛模型小鼠的RBC、WBC、Hb、PLT的數(shù)量，升高外周血細胞的數(shù)量，進而發(fā)揮其滋陰養(yǎng)血提高免疫力的作用[34]。

3.4抗氧化此外，對于鄰苯三酚自氧化系統(tǒng)反應(yīng)產(chǎn)生的超氧陰離子、Fenton反應(yīng)產(chǎn)生的羥基自由基，楮實子多糖有一定的清除作用[35]。龐素秋等[14]研究發(fā)現(xiàn)楮實子紅色素能顯著清除超氧陰離子與羥基自由基，抑制肝勻漿自氧化產(chǎn)物丙二醛產(chǎn)生，緩解過氧化氫誘導(dǎo)小鼠紅細胞溶血，對維持線粒體穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)形態(tài)也有保護作用。楮實子的水提液和醇提取物有更為明顯的抗肝勻漿自氧化、抑制丙二醛的作用[36]。吳蘭芳等通過羥基自由基實驗、二苯代苦味基肼自由基體系和對Fe3+的還原能力實驗，比較楮實各提取物的抗氧化活性發(fā)現(xiàn)：醇提物清除羥基自由基的能力最強；乙酸乙酯提取物對DPPH的清除效果最好；乙酸乙酯萃取層對Fe3+還原效果最好[37]。

3.5降血脂于立紅等[38]使用楮實子伍用枳椇子醫(yī)治酒精性肝病，治療后檢查肝功能恢復(fù)正常；血脂：膽固醇 6.2 mmol·L-1，甘油三酯 1.4 mmol·L-1；彩超提示脂肪肝明顯好轉(zhuǎn)。張尊祥等[39]對比老年性癡呆病人藥物治療前后血清過氧化脂質(zhì)(lipid peroxidation,LPO)的變化及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)的含量變化。用藥后發(fā)現(xiàn)，楮實子能夠顯著降低血清中LPO、TC和TG水平，而SOD 和HDL 水平明顯提高。楮實子可能通過提高血清HDL水平和SOD活性，直接淬滅血清過多的LPO，降低TC 和 TG 水平，緩解老年性癡呆病理進程，發(fā)揮治療作用。另外，楮實子的固本培元、補肝益髓作用也可通過保護神經(jīng)元、促進血循環(huán)、抑制腦老化等過程，改善老年性癡呆病人的臨床癥狀和延緩病理進程。

4 結(jié)語

楮實子在治療肝腎陰虛等疾病的藥用價值，得到越來越多的關(guān)注。而其在我國的分布非常廣泛，資源比較豐富，但較少重視，目前研究不充分，造成資源浪費。楮實子雖有古方記載，但在現(xiàn)代，中醫(yī)很少在臨床應(yīng)用。楮實子有潛在的臨床應(yīng)用價值，特別是其補肝益髓作用，治療阿爾茨海默病潛力巨大。近年來，已有一些國內(nèi)學(xué)者對楮實進行了部分藥效學(xué)的研究，但是其活性成分、作用機制有待進一步擴展與深化，以便有效地開發(fā)利用。本研究團隊及相關(guān)領(lǐng)域近年來的藥理與臨床研究表明，該藥具有抗阿爾茨海默病或延緩癡呆發(fā)生與發(fā)展的作用，其藥用價值值得進一步深入研究和開發(fā)利用。