鐘文龍 郭再冉 王新衛(wèi)

作者單位：471002 河南省洛陽(yáng)正骨醫(yī)院 河南省骨科醫(yī)院骨髓炎一科

曲霉菌作為條件致病菌，多侵襲免疫缺陷、惡性腫瘤長(zhǎng)期化療、器官移植以及肺結(jié)核治療后的患者，常見的感染部位主要為肺、胃腸道、腦、皮膚及鼻竇[1]。而膝關(guān)節(jié)曲霉菌感染國(guó)內(nèi)外鮮有報(bào)道[2]，因此醫(yī)生對(duì)該病的臨床表現(xiàn)、診斷及治療認(rèn)識(shí)不足，容易出現(xiàn)誤診。我院近年收治1例誤診為膝關(guān)節(jié)結(jié)核的曲霉菌性膝關(guān)節(jié)感染患者，現(xiàn)報(bào)道臨床資料如下，以期加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者，男，62歲。2個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左膝部疼痛腫脹活動(dòng)受限，經(jīng)多方保守治療效果不佳。后轉(zhuǎn)入某三甲醫(yī)院骨科就診，診斷為“左膝關(guān)節(jié)滑膜炎”，住院期間多次行關(guān)節(jié)穿刺、關(guān)節(jié)液培養(yǎng)，并聯(lián)合抗感染治療，癥狀逐漸加重，膝關(guān)節(jié)持續(xù)紅腫，高熱不退，疼痛難忍，遂來(lái)我院。急診經(jīng)查體閱片后以“左膝關(guān)節(jié)滑膜炎急性期”收入我科治療。入院來(lái)，患者持續(xù)高熱，伴有干咳，夜間最高體溫為38.5℃～39℃。左膝關(guān)節(jié)腫脹明顯，浮髕試驗(yàn)陽(yáng)性，局部皮溫高，膝關(guān)節(jié)主動(dòng)及被動(dòng)活動(dòng)度20°～70°，膝關(guān)節(jié)環(huán)周壓痛明顯，股四頭肌萎縮，患肢遠(yuǎn)端感覺、運(yùn)動(dòng)及足部運(yùn)動(dòng)正常，脛后、脛前動(dòng)脈均能觸及。血象：WBC 5.10×109/L；CRP 59mg/L；ESR 50mm/h。結(jié)核抗體檢測(cè)（金標(biāo)法）：陰性。關(guān)節(jié)液生化：葡萄糖1.75mmol/L，總蛋白48.3g/L。病檢提示為慢性炎癥。左膝關(guān)節(jié)多次不同部位穿刺取細(xì)菌培養(yǎng)，均提示無(wú)細(xì)菌。肺部X線片及CT提示∶肺氣腫，右肺上葉外帶肺間質(zhì)纖維化；左肺下葉纖維條索。左膝關(guān)節(jié)MRI提示：關(guān)節(jié)病變，骨及軟組織異常信號(hào)，需鑒別感染及色素絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎；內(nèi)側(cè)、外側(cè)半月板損傷（2～3級(jí)）；膝關(guān)節(jié)退行性改變、髕骨失穩(wěn)（見圖1）。彩超報(bào)告懷疑膝關(guān)節(jié)結(jié)核病變。診斷為：①左膝關(guān)節(jié)滑膜炎急性發(fā)作？感染？②左膝關(guān)節(jié)結(jié)核？行牽引制動(dòng)，應(yīng)用頭孢硫脒、哌拉西林等廣譜抗生素治療，效果不佳；曲馬多、安定對(duì)癥治療，反復(fù)發(fā)作。行結(jié)核分枝桿菌T細(xì)胞檢測(cè)（TB-IGRA），結(jié)果顯示：18pg/ml（弱陽(yáng)性）。再次行左膝關(guān)節(jié)CT檢查，骨質(zhì)破壞較入院時(shí)嚴(yán)重（見圖2），請(qǐng)影像科專家會(huì)診，懷疑為結(jié)核菌混合細(xì)菌感染，應(yīng)用抗結(jié)核藥物四聯(lián)（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鏈霉素）治療3周余，術(shù)前患者體溫降低至38℃左右，CRP及ESR術(shù)前化驗(yàn)未明顯降低。行左膝關(guān)節(jié)感染病灶清除取病變組織活檢術(shù)，術(shù)中見髕骨骨面增生硬化，骨質(zhì)破壞嚴(yán)重，關(guān)節(jié)軟骨破壞嚴(yán)重，髕上囊滑膜明顯增生肥厚、水腫充血，滑膜切開見少量黃稠膿性分泌物及壞死組織，對(duì)膿性分泌物取細(xì)菌培養(yǎng)，小心分離，徹底切除滑膜及病變組織，雙氧水、鹽水徹底沖洗3遍，碘伏泡洗傷口10min，再用一次性脈沖徹底沖洗，植入沖洗管1根，引流管2根，逐層縫合傷口。術(shù)后持續(xù)用生理鹽水沖洗傷口，每日4次，每次500ml，并繼續(xù)應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療。3天后細(xì)菌培養(yǎng)仍無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)；病理報(bào)告提示：骨質(zhì)壞死，大量出血，纖維組織增生并慢性炎癥；滑膜組織增生并慢性炎癥及纖維素樣壞死，局部見多核巨細(xì)胞增生并肉芽腫形成，提示真菌感染（見圖3）。排除結(jié)核，停止抗結(jié)核治療。聯(lián)系之前就診的醫(yī)院，詢問細(xì)菌培養(yǎng)情況，得知最后一次檢出曲霉菌。結(jié)合患者病史及病理報(bào)告，懷疑為曲霉菌感染。給予伊曲康唑口服（200mg，bid），單一抗真菌藥物嘗試性治療并繼續(xù)沖洗。治療3d后患者體溫降低至37.3℃～37.5℃，疼痛減輕明顯。并再次靜脈采血、取關(guān)節(jié)液，送往外院行真菌1，3-β-D-葡聚糖（血清G試驗(yàn)）檢測(cè)及細(xì)菌培養(yǎng)，結(jié)果顯示：血清1，3-β-D-葡聚糖為140ng/L（遠(yuǎn)高于正常范圍20ng/L），仍未培養(yǎng)出細(xì)菌，改為伏立康唑（首日 6mg/kg，q12h；繼以 4mg/kg，q12h）靜脈滴注，4d后體溫正常；術(shù)后第10天拔除引流管，患肢支具保護(hù)，逐步拄拐不負(fù)重下床活動(dòng)。共住院68d，出院前復(fù)查血象，基本正常。出院后伏立康唑口服（200mg，q12h）3個(gè)月，至今感染未復(fù)發(fā)。

圖1 入院時(shí)左膝關(guān)節(jié)MRI

圖2 入院12天膝關(guān)節(jié)CT

圖3 術(shù)后病理（HE染色×100）

2 討論

侵襲性曲霉菌是深部真菌感染中常見的機(jī)會(huì)致病菌，血液腫瘤、器官移植、中性粒細(xì)胞減少、長(zhǎng)期使用激素/抗生素、肝腎功能障礙、慢性阻塞性肺病、ICU長(zhǎng)期住院等是侵襲性曲霉菌感染的高危因素[3]。曲霉菌屬最易侵犯肺部，病死率極高，而導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)感染則少有報(bào)道。曲霉菌性關(guān)節(jié)感染的發(fā)病機(jī)制至今尚未明確，目前認(rèn)為發(fā)病方式主要是關(guān)節(jié)內(nèi)直接種植感染、臨近病灶感染和間接血源播散感染[4]。本病例患者的肺部及其他臟器無(wú)明顯曲霉菌感染癥狀，因此可以排除血源散播致膝關(guān)節(jié)感染的可能?；仡櫜∈罚赏茰y(cè)其發(fā)病原因與以下三種情況有關(guān)。第一，患者曾行封閉治療，并多次膝關(guān)節(jié)穿刺，可由無(wú)菌操作不規(guī)范造成曲霉菌直接種植感染。由于我國(guó)基層醫(yī)院醫(yī)療水平落后，膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素來(lái)治療膝關(guān)節(jié)炎十分常見。而糖皮質(zhì)激素有免疫抑制作用，可增加膝關(guān)節(jié)感染的機(jī)會(huì)，加之衛(wèi)生條件不達(dá)標(biāo)、操作不規(guī)范，由此引起的關(guān)節(jié)感染比例較高[5]。第二，患者長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素，可導(dǎo)致菌群平衡失調(diào)，侵入性治療可增加真菌感染機(jī)會(huì)。丁娟等[6]對(duì)43 例骨傷科真菌感染患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)所有患者均使用過抗菌藥物，且多為廣譜抗生素長(zhǎng)時(shí)間聯(lián)合應(yīng)用，平均使用抗生素5.6種，最長(zhǎng)用藥時(shí)間達(dá)95d，尤其以第三代頭孢菌素和喹諾酮類使用最多。真菌感染與聯(lián)合藥物種類過多，換藥頻繁，用藥長(zhǎng)期、間斷、反復(fù)均有關(guān)。第三，患者年紀(jì)較大，有吸煙史，肺部平片顯示肺氣腫，存在免疫功能低下，這些都是曲霉菌的易感因素。

侵襲性曲霉菌感染所帶來(lái)的臨床癥狀和體征缺乏特異性，易同其他病原體形成雙重甚至多重感染，與結(jié)核、細(xì)菌等非真菌性感染表現(xiàn)形似，甚至一些免疫缺陷的患者可能無(wú)發(fā)熱、咳嗽等癥狀，使得臨床醫(yī)生容易忽略其感染的可能。膝關(guān)節(jié)曲霉菌感染MRI同樣無(wú)特異性表現(xiàn)，提示滑膜非特異性重度炎癥[2]。標(biāo)本病原微生物的培養(yǎng)結(jié)果或是組織病理學(xué)鏡下觀察仍是曲霉菌感染確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”[7]。但是曲霉菌感染的患者多存在免疫功能低下、凝血障礙，通過侵入性手段來(lái)獲取標(biāo)本受到一定限制，且病原體的培養(yǎng)耗時(shí)長(zhǎng)、敏感度低，培養(yǎng)結(jié)果通常是陰性，使得證據(jù)的獲取更加困難[8]。近年來(lái)血漿1，3-β-D葡聚糖（G）試驗(yàn)和血清半乳甘露聚糖（GM）試驗(yàn)作為真菌抗原的主要檢測(cè)方法，因?qū)ι畈空婢腥驹缙谠\斷具有理想的靈敏度、特異度及檢出率，已廣泛運(yùn)用于臨床。GM試驗(yàn)與G試驗(yàn)相比，其敏感度稍低，特異度稍高，但兩者均有假陽(yáng)性結(jié)果的存在，因此現(xiàn)在主張兩種方法聯(lián)合檢測(cè)以提高侵襲性真菌感染的診斷效力[9]。曲霉菌病的擬診需要滿足3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：宿主因素、臨床表現(xiàn)（癥狀、體征和放射學(xué)特征）以及微生物學(xué)證據(jù)。但也有兩種特殊情況：第一，盡管患者的曲霉菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性，但組織病理學(xué)檢查中見到曲霉菌菌絲；第二，具有曲霉菌感染臨床表現(xiàn)的患者，非培養(yǎng)方法檢測(cè)（即G試驗(yàn)或GM試驗(yàn)）結(jié)果陽(yáng)性，以及 CT 診斷結(jié)果符合曲霉菌影像學(xué)表現(xiàn)，也視為符合臨床診斷的標(biāo)準(zhǔn)[10]。本病例既往關(guān)節(jié)液培養(yǎng)出曲霉菌屬，MRI、病理結(jié)果支持膝關(guān)節(jié)真菌感染，同時(shí)G試驗(yàn)陽(yáng)性，因此符合曲霉菌病的診斷。

造成本病例誤診誤治的原因：①曲霉菌所致膝關(guān)節(jié)感染的早期癥狀往往不能很好地提示真菌感染可能，患者膝關(guān)節(jié)紅腫熱痛同時(shí)伴有發(fā)熱、干咳，結(jié)核抗體檢測(cè)為陰性，臨床醫(yī)生往往依靠自身經(jīng)驗(yàn)首先考慮為細(xì)菌性膝關(guān)節(jié)感染，然而抗生素治療無(wú)效，造成了濫用；②膝關(guān)節(jié)影像學(xué)表現(xiàn)為骨質(zhì)破壞，磁共振顯示關(guān)節(jié)腔大量積液，可見團(tuán)狀中等T1長(zhǎng)T2信號(hào)，與膝關(guān)節(jié)結(jié)核影像學(xué)特征[11]極為相像，且結(jié)核分枝桿菌T細(xì)胞檢測(cè)為陽(yáng)性，廣譜抗生素治療無(wú)效，醫(yī)生易誤診為膝關(guān)節(jié)結(jié)核；③忽略患者之前長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)用抗生素治療的病史以及既往培養(yǎng)結(jié)果，造成對(duì)易感因素的認(rèn)識(shí)不足；④真菌性膝關(guān)節(jié)感染臨床較為少見，對(duì)其病因、癥狀、診斷認(rèn)識(shí)不足，警惕性不高，未掌握適當(dāng)?shù)脑\斷方法（G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)），僅依靠血、關(guān)節(jié)液培養(yǎng)來(lái)獲取證據(jù)，成功率低。

早期清創(chuàng)、引流對(duì)真菌性膝關(guān)節(jié)感染的治療具有積極意義，既能幫助診斷，又能降低病原體負(fù)荷、清除壞死組織以增加藥物濃度，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨免遭進(jìn)一步破壞，減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥[4]。靜脈給藥或口服伏立康唑可產(chǎn)生相同的滑膜液濃度，可作為治療曲霉菌骨髓炎和膿毒性關(guān)節(jié)炎的首選藥物[12]。骨與關(guān)節(jié)曲霉菌感染給藥時(shí)間應(yīng)更長(zhǎng)，同時(shí)應(yīng)個(gè)體化治療。以往文獻(xiàn)報(bào)道[13]，真菌性關(guān)節(jié)感染藥物治療時(shí)間最少為4個(gè)月。本病例靜脈給藥、口服伏立康唑共6個(gè)月，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，取得了良好的效果。

曲霉菌性膝關(guān)節(jié)感染臨床較為少見，其感染原因多為醫(yī)源性，因此在進(jìn)行膝關(guān)節(jié)穿刺時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握無(wú)菌操作，同時(shí)在治療骨科疾病時(shí)應(yīng)避免抗生素的濫用，防止細(xì)菌耐藥性增加及菌群失調(diào)。重視既往細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，對(duì)于無(wú)明顯誘因發(fā)熱、抗生素治療效果不佳的患者，應(yīng)考慮真菌感染的可能，并正確運(yùn)用適當(dāng)?shù)脑\斷方法，以提高確診率及療效。