基于數(shù)據(jù)挖掘田建輝主任醫(yī)師中醫(yī)藥綜合治療肺癌用藥規(guī)律研究*

劉海濤，馮解語(Saninipa kaicharoen)，羅 斌，衣秀秀，錢芳芳，田建輝

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032； 2.泰國曼谷華僑中醫(yī)院，泰國 曼谷 10100)

目前，原發(fā)性支氣管肺癌是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一[1]。肺癌的臨床治療以綜合治療為主，經(jīng)多年來的臨床實(shí)踐和臨床研究[2]顯示，中醫(yī)中藥綜合治療肺癌中有以下作用：①早期肺癌術(shù)后患者進(jìn)行中醫(yī)藥治療，有助于術(shù)后康復(fù)，緩解不適癥狀，減少術(shù)后并發(fā)癥和復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移；②術(shù)后輔助治療階段，與放療和化療結(jié)合，可以減輕放化療的毒性和提高放化療的完成率，提高療效，隨著生物靶向治療的運(yùn)用，中醫(yī)藥也初步顯現(xiàn)出預(yù)防生物靶向藥不良反應(yīng)，延緩耐藥的難題，維護(hù)生存質(zhì)量；③對晚期不適合手術(shù)和放療、化療的患者，以及老年、體質(zhì)差和不愿接受西醫(yī)治療的患者，綜合運(yùn)用中醫(yī)藥治療可改善臨床癥狀，提高生存質(zhì)量，并具有一定的抑瘤作用，延長患者生存[3]。因此，有必要對肺癌的綜合治療手段進(jìn)行系統(tǒng)掌握和分析，了解其優(yōu)劣、并發(fā)的不良反應(yīng)及其用藥的規(guī)律。

1 病案處方來源

本研究采用回顧性研究方法，病例來自2014年12月—2016年9月上海龍華醫(yī)院腫瘤科田建輝主任門診診治的肺癌患者。經(jīng)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)共有462例肺癌患者，處方：手術(shù)后310首、化療期117首、放療期60首、靶向治療期53首。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《腫瘤中醫(yī)診療指南》[4]肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證有脾虛痰濕證、陰虛內(nèi)熱證、氣陰兩虛證、腎陽虧虛證、氣滯血瘀證。①脾虛痰濕證。癥見：咳嗽痰多，色白而黏，胸悶氣短，腹脹納差，神疲乏力，面色無華，大便溏薄，舌淡胖，有齒痕，舌苔白膩，脈濡緩或濡滑。②陰虛內(nèi)熱證。癥見：咳嗽無痰或痰少而黏，痰中帶血，口干，低熱盜汗，心煩失眠，胸痛氣急，舌質(zhì)紅或暗紅，苔少或光剝無苔，脈細(xì)數(shù)。③氣陰兩虛證。癥見：咳嗽痰少，咳聲低弱，痰中帶血或咯血，神疲乏力氣短，面色蒼白，自汗盜汗，口干舌燥，舌淡紅或舌紅，有齒痕，舌苔薄，脈細(xì)弱。④腎陽虧虛證。癥見：咳嗽氣急，動則喘促，胸悶，腰酸耳鳴，畏寒肢冷，或心煩盜汗，夜間尿頻，舌淡紅或暗紅，舌苔薄白，脈沉細(xì)。⑤氣滯血瘀證。癥見：咯痰不暢，痰中帶暗血或血塊，胸脅脹痛或刺痛，痛有定處，頸部及胸壁青筋顯露，唇甲紫暗，舌暗紅或青紫，有瘀點(diǎn)或瘀斑，舌苔薄黃，脈細(xì)弦或澀。

2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

原發(fā)性支氣管肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《腫瘤臨床診療指南》[5]標(biāo)準(zhǔn)；病理分型按照2004年WHO肺癌組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)[6]；肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)按照國際抗癌聯(lián)盟(UICC)2009年第7版分期標(biāo)準(zhǔn)[7]。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為原發(fā)性支氣管肺癌者，不同病理分型、分期、階段均可納入；②有完整的患者基本信息，現(xiàn)病史，西醫(yī)診斷(包括病理類型、TNM分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位)，既往治療史(包括是否手術(shù)、放化療情況及各種化驗(yàn)檢查結(jié)果)，臨床癥狀，舌象，脈象，辨證，處方用名稱和用量記錄清楚。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①合并有嚴(yán)重心、腦、腎疾病，不能堅(jiān)持長期服用中藥者；②其他器官的腫瘤轉(zhuǎn)移到肺者；③并有或既往史有其他器官腫瘤者。

4 分析軟件

“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(TCMISS V2.5)”軟件由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究提供。

5 處方錄入與核對

藥物名稱參照《中藥學(xué)》[8]及《中華本草》[9]。規(guī)范后的處方由專人錄入“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)”中。導(dǎo)入數(shù)據(jù)前由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)審核，以確保輸入的數(shù)據(jù)源的準(zhǔn)確無誤。通過“TCMISS V2.5系統(tǒng)”中“數(shù)據(jù)分析”功能，在其“方劑分析”模塊中“中醫(yī)疾病”中輸入“術(shù)后”“放療”“化療”“靶向治療”來查詢，并進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析藥物頻次分析。結(jié)果導(dǎo)出至Excel文件。

6 結(jié) 果

6.1 肺癌綜合治療情況

共納入肺癌患者462例，中醫(yī)治療之前或中醫(yī)治療同時(shí)，包含了目前常用的各種治療肺癌的方法，體現(xiàn)了綜合治療的特點(diǎn)，其中單純手術(shù)155例(占33.55%)、化療82例(占17.75%)、放射10例(占2.16%)、靶向治療8例(占1.73%)、未治療29例(占6.28%)等

6.2 中藥配合手術(shù)后治療肺癌藥物頻數(shù)

肺癌手術(shù)后患者310首處方，共用中藥274味，按使用頻次由高到低依次為：石見穿、石上柏、魚腥草、生黃芪、白花蛇舌草、桔梗、淫羊藿、浙貝母、女貞子、絞股藍(lán)、菟絲子、北沙參、麥冬、天冬、七葉一枝花、山藥、黃精、杏仁、雞內(nèi)金、山慈菇、茯苓等，使用頻次在100次以上者，見表1。配合肺癌手術(shù)后治療的常用藥物核心處方，見圖1。

手術(shù)后的中醫(yī)藥治療目的在于促進(jìn)手術(shù)后的康復(fù)，預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的發(fā)生。此時(shí)，患者的體質(zhì)已經(jīng)好轉(zhuǎn)，沒有可見的病灶，西醫(yī)學(xué)已缺乏明確的干預(yù)手段，但中醫(yī)藥仍可在辨證論治“治未病”思想的指導(dǎo)下積極治療，改善患者的免疫功能，清除余毒，預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[10]。中醫(yī)藥治療的主要思路是針對手術(shù)的創(chuàng)傷常會導(dǎo)致患者正氣虧虛，津液耗損，可使肺的宣發(fā)肅降功能下降，引起喑啞、胸悶、胸痛、喘息等，采用以扶正為主的方藥治療。同時(shí)適當(dāng)選用清熱解毒、化痰散結(jié)的祛邪解毒藥物，如石見穿、石上柏、白花蛇舌草、七葉一枝花等，以促進(jìn)對殘余病灶和癌毒的清除。

表1 肺癌手術(shù)后用藥頻次

圖1 中藥配合手術(shù)后治療肺癌核心處方

6.3 中藥配合化療治療肺癌藥物頻數(shù)

肺癌化療期117首處方，共用中藥207味，按使用頻次由高到低依次為：生黃芪、雞內(nèi)金、雞血藤、大棗、石韋、生白術(shù)、神曲、姜半夏、姜竹茹、炒谷芽、炒麥芽、北沙參、淫羊藿、魚腥草、桔梗、茯苓、黃精、陳皮、薏苡仁、浙貝母、絞股藍(lán)、女貞子、菟絲子等使用頻次在40次以上者，見表2。配合肺癌化療期的常用藥物核心處方，見圖2。

表2 肺癌化療期用藥頻次

圖2 中藥配合化療治療肺癌核心處方

化療一般用于已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不宜手術(shù)或放療者，術(shù)后或放療后又出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的患者，或?yàn)槭中g(shù)后或放療者的輔助治療。從以上數(shù)據(jù)可以看出，益腎健脾、理氣和胃、補(bǔ)氣養(yǎng)血、養(yǎng)陰清熱之品常用，對正接受化療或正氣虛虧甚者，清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)之品則慎用或不用，常根據(jù)辨證與辨病相結(jié)合，組方用藥注意固護(hù)胃氣，組方力求平和，切忌藥性太偏，大毒之品攻不宜過，滋養(yǎng)之品補(bǔ)不宜膩，在化療同時(shí)減少石見穿、石上柏、白花蛇舌草、七葉一枝花等藥物的用量?；熀?，常有消化道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、胃納減退、神疲乏力，可用六君子湯、桔皮竹茹湯、溫膽湯加減，濕盛者加姜半夏、姜竹茹[11]。出現(xiàn)白細(xì)胞下降、紅細(xì)胞減少、粒細(xì)胞下降等骨髓抑制導(dǎo)致的三系減少，在辨證論治指導(dǎo)下，可采用十全大補(bǔ)湯進(jìn)行加減治療，常配伍雞血藤、大棗、石韋、鹿角膠霜、女貞子、枸杞子、當(dāng)歸等；血小板數(shù)減少者可酌加當(dāng)歸、阿膠、龜板、鹿角霜、甘草片、水牛角、花生衣等中藥[12]。

6.4 中藥配合放療治療肺癌藥物頻數(shù)

肺癌放療期60首處方，共用中藥185味，按使用頻次由高到低依次為：石上柏、石見穿、魚腥草、桔梗、生黃芪、白花蛇舌草、金銀花、丹參、黃連、當(dāng)歸、黃芩、浙貝母、淫羊藿、北沙參、麥冬、天冬、七葉一枝花、雞內(nèi)金、山藥、瓜蔞皮等，使用頻次在20次以上者，見表3。配合肺癌放療期的常用藥物核心處方，見圖3。

表3 肺癌放療期用藥頻次

圖3 中藥配合放療治療肺癌核心處方

對不宜手術(shù)治療而病灶較局限的肺癌患者，或雖經(jīng)手術(shù)姑息切除而未能徹底根治的患者，可以放療為主，輔以中藥治療。放療作為物理療法，對正常的細(xì)胞及組織亦有一定的殺傷作用，放療常傷及肺陰，損陰灼津，損傷脾胃運(yùn)化功能，影響氣血生化之源，同時(shí)氣虛可導(dǎo)致血瘀。放射治療后，患者常出現(xiàn)治療后副作用，如干咳、口干咽燥、低熱，或有大便干結(jié)、白細(xì)胞減少的癥狀，根據(jù)辨證，以益氣陰、生津潤燥、清熱解毒活血化瘀，藥物可用天冬、麥冬、北沙參、玄參、金銀花、杏仁、冬瓜子、薏苡仁、蘆根、生地黃等。若放療后出現(xiàn)發(fā)熱、劇烈咳嗽、氣急、胸痛等癥狀常為放射性肺炎的表現(xiàn)，應(yīng)以養(yǎng)陰清肺通絡(luò)為主，可用金銀花、黃芩、白花蛇舌草、丹參、當(dāng)歸、夏枯草等中藥可有一定防治作用。

6.5 中藥配合靶向治療肺癌藥物頻數(shù)

肺癌靶向治療期53首處方，共用中藥163味，按使用頻次由高到低依次為：石上柏、生黃芪、石見穿、魚腥草、白花蛇舌草、升麻、制大黃、麻黃、柴胡、桔梗、淫羊藿、女貞子、浙貝母、絞股藍(lán)、北沙參、菟絲子、麥冬、天冬、山藥、七葉一枝花等，使用頻次在20次以上者，見表4。配合肺癌靶向治療的常用藥物核心處方，見圖4。

表4 肺癌靶向治療期用藥頻次

圖4 中藥配合靶向治療肺癌核心處方

靶向治療是改善晚期肺癌患者的預(yù)后。采用吉非替尼治療的肺癌患者不僅容易出現(xiàn)皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)，而且部分患者在運(yùn)用6～9個(gè)月后可出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象而導(dǎo)致治療失敗。中醫(yī)藥具有緩解靶向治療耐藥的作用，如腹瀉者加炒白術(shù)、熟薏苡仁、石榴皮、石斛、淮山藥、白扁豆、菟絲子等，皮疹者酌情加地膚子、黃連、苦參、白鮮皮等。經(jīng)靶向治療后，肺癌患者中醫(yī)證候主要從氣虛向氣陰兩虛、從氣陰兩虛向陰虛轉(zhuǎn)化的趨勢[13]，表明靶向藥物可能具有“熱毒傷陰，余毒未凈”特征，治療當(dāng)以養(yǎng)陰解毒為主。值得注意的是，靶向藥物表皮生長因子抑制劑如吉非替尼，服用后皮疹和腹瀉者可能是療效好的反應(yīng)也被稱為藥疹。田建輝主任認(rèn)為：從中醫(yī)藥理論解釋則是邪有出路。肺主皮毛，所以藥疹是邪從表而出之象，而腹瀉為邪毒從腑而瀉。如果有些患者服用藥物后藥疹不明顯，則適當(dāng)用柴胡、黃芩、半夏、升麻、麻黃、葛根等透毒外出，適量萊菔子、大黃以瀉下邪毒，但以緩瀉為度。

7 討 論

肺癌病機(jī)極其復(fù)雜，以正氣虧虛為本，邪毒流散全身為標(biāo)。因此，對晚期腫瘤的治療需要,多種治療措施，醫(yī)者必須對現(xiàn)代腫瘤學(xué)的各種方法，如手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療、生物靶向治療，以及中醫(yī)藥學(xué)的中藥、針灸、外治等綜合治療方案?！端貑枴ぎ惙ǚ揭苏撈吩疲骸肮适ト穗s合以治，各得其所宜，故治所以異而病皆愈者，得病之情，知治之大體也?！痹笇⒅嗅t(yī)藥體系中的砭石、九針、中藥、艾灸等方法綜合運(yùn)用于患者，要求根據(jù)患者的癥狀、證候、體質(zhì)和節(jié)氣等條件選用不同的治療方法，同時(shí)要在疾病的不同階段根據(jù)病情在眾多的治療手段中選擇合適的治療方法。西醫(yī)學(xué)治療肺癌的方法有手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療等，已經(jīng)融入中醫(yī)藥綜合治療體系，通過激發(fā)和調(diào)整自身抗癌能力，達(dá)到對腫瘤細(xì)胞的清除和控制。

肺癌中醫(yī)藥綜合治療重視辨證和強(qiáng)調(diào)精準(zhǔn)治療，要體現(xiàn)辨證論治的核心精髓。具體實(shí)施如精準(zhǔn)定位正虛類型(氣、血、陰、陽)、部位(所在臟腑)、程度等進(jìn)行精準(zhǔn)判斷。明確邪實(shí)性質(zhì)(氣滯、血瘀、痰凝、毒聚)、部位、程度而精準(zhǔn)判斷。在進(jìn)行這些精準(zhǔn)判斷時(shí)可以結(jié)合患者的病理類型、基因表達(dá)情況、體質(zhì)特征等因素[14]。通過對田建輝主任運(yùn)用中醫(yī)藥綜合治療，對手術(shù)后310首處方、化療期117首處方、放療期60首處方、靶向治療期53首處方采用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(TCMISS V2.5)軟件進(jìn)行藥物頻數(shù)分析，根據(jù)不同治療階段(手術(shù)、化療、放療、靶向)的特點(diǎn)采用相應(yīng)的治療方法和藥物如下。①手術(shù)后期間：術(shù)后以益氣養(yǎng)陰、清熱解毒為主，常用藥物有石見穿、石上柏、魚腥草、生黃芪、白花蛇舌草、桔梗、淫羊藿、浙貝母、女貞子、絞股藍(lán)、菟絲子、北沙參等。②化療期間：以補(bǔ)氣養(yǎng)血、健脾和胃、滋補(bǔ)肝腎為主，常用藥物有生黃芪、雞內(nèi)金、雞血藤、大棗、石韋、生白術(shù)、神曲、姜半夏、姜竹茹、炒谷芽、炒麥芽、北沙參、淫羊藿等。③放療期間：以養(yǎng)陰生津、活血解毒為主，常用藥物有有石上柏、石見穿、魚腥草、桔梗、生黃芪、白花蛇舌草、金銀花、丹參、黃連、當(dāng)歸、黃芩、浙貝母、淫羊藿、北沙參、麥冬、天冬等。④靶向治療期間：以益氣、解毒、透毒、瀉毒為主，常用藥物有有石上柏、石見穿、魚腥草、白花蛇舌草、升麻、柴胡、黃芩、制大黃、麻黃、柴胡等。

目前，以“扶正治癌”為指導(dǎo)思想的肺癌中醫(yī)綜合治療模式，其實(shí)施要點(diǎn)不是中醫(yī)作配角，而是在中醫(yī)思維的整體指導(dǎo)下，“以人為本”有機(jī)整合現(xiàn)有療法[15]。對有手術(shù)適應(yīng)癥者盡量手術(shù)切除，降低腫瘤負(fù)荷，后續(xù)及時(shí)運(yùn)用中醫(yī)藥減輕術(shù)后不良反應(yīng)等。促進(jìn)術(shù)后康復(fù)和免疫功能重建，通過提高自身免疫功能，激活抗癌能力促進(jìn)微小病灶的清除，達(dá)到預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移目的。對于不適合手術(shù)的患者，可以采用中醫(yī)結(jié)合放射治療。在采用放療控制局部腫瘤的同時(shí)，及時(shí)運(yùn)用中醫(yī)藥整體治療，可有效減輕放療引起的不良反應(yīng)如放射性炎癥、增強(qiáng)放療的效果。放療后可促進(jìn)腫瘤抗原表達(dá)，從而激活機(jī)體的免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的清除。實(shí)施要點(diǎn)是以中醫(yī)為主，酌情擇用其他療法，取長補(bǔ)短，發(fā)揚(yáng)各自特長與優(yōu)勢，中西醫(yī)分階段融合治療，提高綜合療效。將現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)引入到中醫(yī)學(xué)的研究中，對中醫(yī)學(xué)的寶貴資源進(jìn)行合理地挖掘整理，找出其中的用藥規(guī)律，有助于提高臨床療效，對于今后中醫(yī)藥的規(guī)范化運(yùn)用具有一定的指導(dǎo)作用。