色瑞替尼治療間變性淋巴瘤激酶陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的研究概況

鄒子元　郭文杰　張小利　范栗瑜　許信杰　陳雅婷　羅鵬

中圖分類號(hào) R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）03-0424-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.03.32

摘 要 目的：綜述色瑞替尼治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的研究概況。方法：以“非小細(xì)胞肺癌”“間變性淋巴瘤激酶抑制劑”“色瑞替尼”“Non-small cell lung cancer”“Ceritinib”作為關(guān)鍵詞，查閱中國(guó)知網(wǎng)、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)截止至2017年6月的文獻(xiàn)，就色瑞替尼治療ALK陽(yáng)性NSCLC的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、臨床療效、安全性等的研究進(jìn)行整理分析和歸納總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到英文文獻(xiàn)1 464篇，中文文獻(xiàn)127篇，其中有效文獻(xiàn)27篇。色瑞替尼為ALK的高效抑制劑，能有效克服第一代ALK克唑替尼的部分耐藥突變；其多次給藥后呈非線性藥動(dòng)學(xué)特征，不建議與細(xì)胞色素P4503A的強(qiáng)抑制劑和誘導(dǎo)劑聯(lián)用。與化療和克唑替尼比較，色瑞替尼顯著延長(zhǎng)了患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期與總生存期，其透過(guò)顱內(nèi)濃度高于克唑替尼；最常報(bào)道的不良事件是腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛和食欲下降，通常為1～2級(jí)，可通過(guò)降低劑量減少不良事件的發(fā)生，較少引起治療中止。色瑞替尼可作為ALK陽(yáng)性、經(jīng)克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或不能耐受的晚期NSCLC患者的治療方案。

關(guān)鍵詞 色瑞替尼；間變性淋巴瘤激酶陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌；抑制劑

2015年，我國(guó)肺癌發(fā)病及死亡人數(shù)分別為 73.33萬(wàn)、61.02萬(wàn)，居全國(guó)癌癥發(fā)病率及病死率首位[1]。非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的80%[2]。大部分NSCLC患者診斷時(shí)已達(dá)局部晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移，錯(cuò)失手術(shù)時(shí)機(jī)，預(yù)后較差[3]。隨著腫瘤發(fā)病機(jī)制及分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，腫瘤的藥物治療也漸趨呈現(xiàn)多樣化和個(gè)體化的趨勢(shì)。分子靶向藥物作為一種新型治療藥物，與傳統(tǒng)化療藥物相比，增強(qiáng)了對(duì)具有特定分子分型的腫瘤的殺傷力，并降低了對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用，已成為NSCLC藥物治療的研究熱點(diǎn)。間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase，ALK）是一種酪氨酸激酶，ALK在NSCLC患者中的陽(yáng)性率約為4%～5%[4]。第一代ALK抑制劑（ALK inhibitor，ALKi）克唑替尼是全球首個(gè)棘皮動(dòng)物微管樣蛋白4（Echinoderm microtubule-associated protein-like 4，EML4）-ALK融合基因抑制劑，然而受EML4-ALK的腺苷三磷酸（ATP）結(jié)合位點(diǎn)附近基因突變、基因擴(kuò)增、信號(hào)通路的旁路激活[如Hsp90、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、K-Ras等信號(hào)通路] 、肺癌腦轉(zhuǎn)移等因素影響，大部分患者在使用克唑替尼約 8 個(gè)月后出現(xiàn)耐藥[5]，上述限制因素導(dǎo)致了第二、三代ALKi的研發(fā)與發(fā)展[6]。

第二代ALKi色瑞替尼和艾樂(lè)替尼在克唑替尼原有治療效果上延長(zhǎng)了患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期，并對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)病灶具有良好的控制作用，已被美國(guó)FDA和歐洲藥品管理局（EMA）[7-8]批準(zhǔn)于2014年上市，用于治療ALK陽(yáng)性、經(jīng)克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或不能耐受的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，目前該藥未在中國(guó)上市。鑒于此，筆者查閱近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，以“非小細(xì)胞肺癌”“間變性淋巴瘤激酶抑制劑”“色瑞替尼”“Non-small cell lung cancer”“Ceritinib”作為關(guān)鍵詞，查閱中國(guó)知網(wǎng)、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)截止至2017年6月的文獻(xiàn)，共檢索到英文文獻(xiàn)1 464篇，中文文獻(xiàn)127篇，有效文獻(xiàn)27篇。本文就色瑞替尼治療ALK陽(yáng)性NSCLC的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、臨床療效、安全性的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)。

1 藥效學(xué)

1.1 色瑞替尼的作用機(jī)制

色瑞替尼為ALK的高效抑制劑（競(jìng)爭(zhēng)性抑制ALK的ATP結(jié)合位點(diǎn)），體外試驗(yàn)中測(cè)得其半數(shù)抑制濃度僅200 pmol/L[9]。色瑞替尼的主要作用機(jī)制是抑制ALK及其參與細(xì)胞增殖調(diào)控的下游信號(hào)通路（如JAK-STAT3、MEK-ERK、mTOR和PI3K-AKT）相關(guān)蛋白（如STAT3、ERK、ribosomal S6和AKT）的磷酸化[7，10]。色瑞替尼顯著抑制表達(dá)融合蛋白EML4-ALK或NPM-ALK的ALK陽(yáng)性細(xì)胞系的增殖，但在由EGFR、HER2、KRAS或PI3K構(gòu)成致癌驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞系中無(wú)抑制活性[7-8，10]。體外激酶抑制研究結(jié)果表明，色瑞替尼對(duì)ALK的抑制活性約是克唑替尼的20倍。在一項(xiàng)鼠腫瘤異種移植實(shí)驗(yàn)中，色瑞替尼也對(duì)EML4-ALK陽(yáng)性腫瘤有抑制作用，并表現(xiàn)出劑量依賴性[9-10]。

1.2 可被色瑞替尼抑制的ALK耐藥突變類型

色瑞替尼可逆轉(zhuǎn)克唑替尼所致獲得性耐藥。體外研究表明，色瑞替尼能高效抑制在使用克唑替尼后發(fā)生了常見(jiàn)ALK耐藥突變（L1196M、G1269A、S1206Y、F1174L和V1180L）的細(xì)胞系，但對(duì)發(fā)生了罕見(jiàn)ALK耐藥突變（如C1156Y、G1202R、1151T-ins、L1152R和F1174C）的細(xì)胞系則無(wú)明顯作用，此結(jié)果在鼠腫瘤異種移植實(shí)驗(yàn)中也得到部分證實(shí)[10-11]。然而，也有相反的證據(jù)，如在一項(xiàng)既往接受AKLi治療、AKL陽(yáng)性NSCLC患者參與的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（ASCEND-1）中，納入該研究前已發(fā)生 AKL耐藥突變的7例患者中有6例在接受色瑞替尼治療后有臨床獲益，這些患者的突變類型包括常見(jiàn)及罕見(jiàn)突變[12]。

1.3 色瑞替尼所致獲得性耐藥突變類型

色瑞替尼相比其他ALKi的優(yōu)勢(shì)在于能克服克唑替尼和艾樂(lè)替尼共有的ALK耐藥突變（I117IT和V1180L）[13]。與其他靶向藥物類似，臨床試驗(yàn)中檢測(cè)到色瑞替尼最終不可避免地引起ALK次級(jí)突變（主要為F1174和G1202）[10]。然而，在臨床前研究中未檢測(cè)到次級(jí)突變，因此旁路信號(hào)途徑的激活也可能是其主要的耐藥機(jī)制，特別是NRG1-HER3-EGFR軸的激活。NRG1是HER3的配體，可激活EGFR途徑，其在耐色瑞替尼的細(xì)胞系中有所增加[14]。另外，P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的過(guò)表達(dá)似乎也與色瑞替尼耐藥有關(guān)[15]。

2 藥動(dòng)學(xué)

色瑞替尼的口服吸收率≥25%，但尚無(wú)人體的絕對(duì)生物利用度數(shù)據(jù)[8]。在口服推薦劑量（750 mg）的NSCLC患者中，色瑞替尼達(dá)峰時(shí)間約為6 h，每日口服750 mg色瑞替尼15 d后血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，給藥 3 周后血藥濃度的累積比為6.2[7-8]。在單次口服劑量50～750 mg范圍內(nèi)，藥物峰濃度（cmax）的增加與劑量呈正相關(guān)[16]。另外，高脂飲食能增加色瑞替尼的生物利用度，在餐后立即服用500 mg或750 mg色瑞替尼的藥-時(shí)曲線下面積（AUC）相比禁食狀態(tài)下服藥大幅提高（AUC0→∞增加54%～73%）。因此，為降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，一般建議患者在空腹?fàn)顟B(tài)下服用色瑞替尼，且不推薦餐后2 h內(nèi)用藥[17]。

色瑞替尼與人血漿蛋白結(jié)合率在體外試驗(yàn)中為97%，在全血與血漿中的濃度比為1.35[7-8]。單次口服 750 mg 色瑞替尼，表觀分布容積為4 230 L[7]。色瑞替尼在大鼠中的血-腦濃度比例約為15%，在人體中尚無(wú)此項(xiàng)數(shù)據(jù)[8]。單次口服750 mg色瑞替尼后，測(cè)得其在血漿中主要以原型藥物（82%）存在，另發(fā)現(xiàn)11種下游代謝物以低水平（均≤2.3%）存在，排泄數(shù)據(jù)表明92.3%的色瑞替尼經(jīng)糞便排泄，在糞便中檢測(cè)出占總給藥量68.0%的母體藥，另有1.3%隨尿液排泄[7-8]。同劑量給藥后的平均血漿半衰期為41 h，表觀清除率為88.5 L/h[7]。色瑞替尼多次給藥后血漿清除率較單次給藥降低，穩(wěn)態(tài)表觀清除率為33.2 L/h，呈現(xiàn)非線性藥動(dòng)學(xué)特征。

色瑞替尼生物轉(zhuǎn)化的一相反應(yīng)主要涉及單加氧、O-脫烷基化或N-甲?；磻?yīng)，二相反應(yīng)為葡糖醛酸化或脫氫反應(yīng)，色瑞替尼的代謝清除主要通過(guò)細(xì)胞色素P450（CYP）3A[7-8]。

群體藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果顯示，患者的年齡、性別、種群和體質(zhì)量對(duì)色瑞替尼的AUC并無(wú)影響，且對(duì)輕/中度腎損傷患者不需要調(diào)整起始劑量，可能與色瑞替尼主要通過(guò)肝代謝清除有關(guān)，目前暫無(wú)重度腎損傷和中/重度肝損傷患者的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)，暫不推薦此類患者服用[7-8]。

色瑞替尼是CYP3A的底物，因此不建議色瑞替尼與CYP3A的強(qiáng)抑制劑和誘導(dǎo)劑聯(lián)用，包括能抑制CYP3A4的葡萄柚汁液[7-8]。如因臨床需要無(wú)法避免與CYP3A4抑制劑聯(lián)用，則建議將色瑞替尼的給藥劑量降至正常劑量的1/3[7-8]。色瑞替尼的溶解度隨著pH的增加而減弱，與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合給藥，其生物利用度也將降低，然而質(zhì)子泵抑制劑在ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者亞組中并未產(chǎn)生有臨床意義的AUC減少[7]。色瑞替尼同樣也是P-gp的底物，若與P-gp抑制劑聯(lián)合給藥，色瑞替尼的濃度可能增加，故需監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)以控制給藥劑量[8]。 目前，臨床前數(shù)據(jù)表明，P-gp/ABCB1和BCRP/ABCG2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可能限制了色瑞替尼在大腦中的積累[18]。

治療濃度的色瑞替尼能抑制CYP3A、CYP2C9、CYP2A6和CYP2E1，因此會(huì)減少上述酶的底物藥物的清除，若與色瑞替尼聯(lián)合給藥，會(huì)增加聯(lián)用藥物的AUC，故一般不建議與治療窗較窄的CYP3A和CYP2C9底物藥物聯(lián)用，若因臨床需要無(wú)法避免時(shí)，建議調(diào)整聯(lián)用藥物的給藥劑量[7-8]。此外，色瑞替尼與口服避孕藥聯(lián)用時(shí)，其血藥濃度和療效也會(huì)降低[8]。

3 色瑞替尼治療NSCLC的臨床療效

3.1 色瑞替尼的隨機(jī)臨床試驗(yàn)及其結(jié)局指標(biāo)

ASCEND系列試驗(yàn)是色瑞替尼相關(guān)的全球多中心隨機(jī)試驗(yàn)，其中ASCEND-1、ASCEND-2和ASCEND-3為單臂試驗(yàn)。ASCEND-1的受試人群按照是否接受過(guò)克唑替尼治療來(lái)分組，并確立了色瑞替尼的最大耐受劑量（750 mg/d）[19]；ASCEND-2的招募對(duì)象為已接受過(guò)化療并發(fā)生克唑替尼耐藥事件的患者[20]；ASCEND-3正式將色瑞替尼作為一線治療方案進(jìn)行研究[21]；ASCEND-4[22]為對(duì)照試驗(yàn)，比較色瑞替尼與化療（培美曲塞聯(lián)合鉑類）的療效與安全性。結(jié)合ASCEND系列試驗(yàn)以及另一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果[16]，筆者統(tǒng)計(jì)了口服色瑞替尼（750 mg/d）患者的臨床結(jié)局指標(biāo)：總反應(yīng)率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為33%～72%和74%～89%，而中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和中位總生存期（OS）分別為6.9～18.4個(gè)月和14.9個(gè)月至以上。

3.2 色瑞替尼與化療的比較

ASCEND-4將376名受試者隨機(jī)分至色瑞替尼組（n=189）和化療組（培美曲塞聯(lián)合鉑類，n=187）[22]。結(jié)果顯示，色瑞替尼的一線治療使得ALK陽(yáng)性NSCLC患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)（16.6個(gè)月 vs. 8.1個(gè)月）；化療組的中位總生存期為26.2個(gè)月[95%置信區(qū)間（CI）：大于22.8個(gè)月），而色瑞替尼組的隨訪期生存數(shù)據(jù)不足以計(jì)算中位總生存期（95%CI：大于29.3個(gè)月）。24個(gè)月時(shí)，色瑞替尼組和化療組的總生存率分別為70.6%[95%CI（62.2，77.5）]和58.2%[95%CI：（47.6，67.5）]。其他次要結(jié)局指標(biāo)則反映了ALK陽(yáng)性NSCLC患者對(duì)色瑞替尼的響應(yīng)具有迅速、長(zhǎng)程的特點(diǎn)，中位應(yīng)答時(shí)間（Time to response，TTR）在色瑞替尼組為6.1周[四分位距（IQR）：（5.9，6.7）；n=137]，在化療組為13.4 周 （IQR：（11.1，29.7）；n=50），且色瑞替尼組的中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間明顯長(zhǎng)于化療組，分別為23.9個(gè)月（95%CI：大于16.6個(gè)月）和11.1個(gè)月[95%CI（7.8個(gè)月，16.4個(gè)月）]。

3.3 色瑞替尼對(duì)ALK陽(yáng)性NSCLC中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者的療效

研究表明，ALK陽(yáng)性NSCLC患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system，CNS）轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約為20%～50%，其中85%轉(zhuǎn)移至大腦，15%轉(zhuǎn)移至小腦，5%轉(zhuǎn)移至腦干[23]。肺癌CNS轉(zhuǎn)移患者中，10%～25%的患者在診斷時(shí)確診為腦轉(zhuǎn)移，40%～50%的患者則在疾病治療過(guò)程活檢時(shí)確診。色瑞替尼能夠透過(guò)血腦屏障，腦脊液中藥物濃度約占血漿濃度的15%，其對(duì)ALK陽(yáng)性NSCLC伴CNS轉(zhuǎn)移患者有顯著的療效，而克唑替尼透過(guò)血腦屏障的能力較弱，腦脊液濃度僅占血漿濃度的0.26%，導(dǎo)致其對(duì)ALK陽(yáng)性NSCLC的CNS轉(zhuǎn)移患者療效有限。

在ASCEND-2、ASCEND-3和ASCEND-4中均報(bào)道了AKL陽(yáng)性伴CNS轉(zhuǎn)移NSCLC患者的臨床結(jié)局指標(biāo)。顱內(nèi)療效的主要結(jié)局指標(biāo)為顱內(nèi)總反應(yīng)率（OIRR）和顱內(nèi)疾病控制率（IDCR）。腦轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者在ASCEND-2、ASCEND-3和ASCEND-4中的OIRR分別為39.4%（22.9%～57.9%）、58.8%（32.9%～81.6%）和72.7%（49.8%～89.3%），在ASCEND-2、ASCEND-3和ASCEND-4中IDCR分別為84.8%、82.4%和86.3%[20-22]。OIRR在ASCEND-2中偏低的可能原因與受試者已接受過(guò)化療且對(duì)克唑替尼耐藥有關(guān)。

在ASCEND-4中比較了色瑞替尼與化療在ALK陽(yáng)性NSCLC的CNS轉(zhuǎn)移患者中的療效。在CNS轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組中，總體色瑞替尼組的OIRR明顯高于化療組[72.7%（2例完全緩解，14例部分緩解） vs. 27.3%（2例完全緩解，4例部分緩解）]，色瑞替尼組經(jīng)24周治療后的顱內(nèi)臨床獲益率為86.4%[95%CI：（65.1%，97.1%）]，而化療組為50.0%[95%CI（28.2%，71.8%）]，色瑞替尼對(duì)CNS轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者的療效和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間均優(yōu)于化療[22]。另外，在ASCEND-4中還比較了色瑞替尼與化療對(duì)未放療的CNS轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者的療效，以排除放療的干擾因素，結(jié)果在未接受過(guò)放療的CNS轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組中，色瑞替尼組的OIRR明顯高于化療亞組[69.2%（2例完全緩解，7例部分緩解） vs. 27.8%（2例完全緩解，3例部分緩解）][22]。

3.4 色瑞替尼與克唑替尼的比較

一項(xiàng)比較色瑞替尼與克唑替尼作為一線藥物的臨床試驗(yàn)（PROFILE 1014）結(jié)果顯示，色瑞替尼與克唑替尼的總反應(yīng)率基本相近（69.5% vs. 74.0%），但色瑞替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)，這與色瑞替尼能夠抑制克唑替尼耐藥突變的作用機(jī)制吻合[24-25]。此外，色瑞替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移陽(yáng)性NSCLC患者的療效明顯優(yōu)于克唑替尼[26-27]。

4 安全性

4.1 色瑞替尼的不良反應(yīng)

口服色瑞替尼在晚期NSCLC患者中的耐受性是可預(yù)測(cè)、可控的。在97%～100%的色瑞替尼受試者中出現(xiàn)過(guò)治療相關(guān)的不良事件[8]。在ASCEND-1、ASCEND-2和ASCEND-4中，色瑞替尼受試者中最常見(jiàn)不良事件（發(fā)生率>40%）為腹瀉（80%～87%）、惡心（69%～83%）、嘔吐（61%～66%）；最常發(fā)生的3～4級(jí)不良事件（發(fā)生率≥5%）為轉(zhuǎn)氨酶升高[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）：17%～31%；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）：5%～17%]、腹瀉（5%～6%）等[8]。與色瑞替尼相關(guān)的不良事件通常為1～2級(jí)，可通過(guò)中斷或減少藥物的劑量來(lái)緩解，且較少（2%）引起治療中止[19-20，22]。

在ASCEND-4中記錄了色瑞替尼組與化療組各不良事件的發(fā)生率，色瑞替尼組發(fā)生率較高的不良事件為腹瀉（85%）、惡心（69%）、嘔吐（66%）和轉(zhuǎn)氨酶（ALT：60%，AST：53%）升高，化療組發(fā)生率較高的不良事件為貧血（35%）[22]。

4.2 不良反應(yīng)處理措施

4.2.1 消化道反應(yīng) 與色瑞替尼相關(guān)的消化道不良事件導(dǎo)致約33%的患者劑量減少或中斷，且有消化道癥狀的患者中約85%的患者需要使用止吐藥或止瀉藥。然而，僅<1%的患者因消化道不良事件停用色瑞替尼[8]。因此，臨床應(yīng)采取給予止吐藥、止瀉藥、補(bǔ)液等處理措施，如癥狀未緩解應(yīng)暫停給藥至癥狀消失，再以150 mg的劑量恢復(fù)給藥[26]。

4.2.2 肝功能不良反應(yīng) 與色瑞替尼相關(guān)的肝功能不良事件導(dǎo)致約33%的患者劑量減少或中斷[8]。當(dāng)ALT或AST大于3倍正常值上限、總膽紅素大于2倍正常值上限時(shí)，應(yīng)停止給藥至上述指標(biāo)恢復(fù)至基線，由150 mg的劑量緩慢恢復(fù)至正常劑量；當(dāng)ALT或AST大于5倍正常值上限、總膽紅素大于3倍正常值上限時(shí)，應(yīng)終止色瑞替尼治療[26]。

4.2.3 QT間期延長(zhǎng) QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生與色瑞替尼有關(guān)，會(huì)增加室性心動(dòng)過(guò)速和猝死的可能[8]。Meta分析顯示，6.5%的患者發(fā)生QT間期延長(zhǎng)，但嚴(yán)重程度罕見(jiàn)達(dá)到3～4級(jí)（0.8%）者[8]。先天性QT間期延長(zhǎng)綜合征患者應(yīng)避免使用色瑞替尼，且在有相關(guān)心臟病、電解質(zhì)異常或服用QT間期延長(zhǎng)藥物的患者中，需進(jìn)行周期性心電圖和電解質(zhì)監(jiān)測(cè)[7-8]。另外，存在少數(shù)色瑞替尼受試者（1.9%）的QT間期延長(zhǎng)發(fā)展為心動(dòng)過(guò)緩（包括竇性心動(dòng)過(guò)緩）的現(xiàn)象，但嚴(yán)重程度均為1級(jí)[8]。因此，在色瑞替尼給藥期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者的血壓和心率，當(dāng)QT間期> 500 ms時(shí)應(yīng)停止給藥，直至QT間期恢復(fù)正?；?481 ms，然后由150 mg開(kāi)始恢復(fù)給藥。當(dāng)患者有充血性心力衰竭、緩慢性心律失常、電解質(zhì)異常時(shí)，應(yīng)停止給藥或降低劑量[26]。

4.2.4 肺炎或間質(zhì)性肺炎 色瑞替尼治療引起的肺炎或間質(zhì)性肺炎并不常見(jiàn)，但存在死亡病例，故建議監(jiān)測(cè)色瑞替尼受試者的呼吸系統(tǒng)癥狀，一旦有任何等級(jí)的肺炎或間質(zhì)性肺炎發(fā)生均應(yīng)停止用藥[7-8]。

4.2.5 高血糖 據(jù)研究顯示，服用色瑞替尼的受試者中伴發(fā)高血糖者<10%，且未排除服用糖皮質(zhì)激素引起高血糖的病例[8]。因此，在服用色瑞替尼和抗高血糖藥物之前應(yīng)定期監(jiān)測(cè)空腹血糖，如對(duì)高血糖癥患者采取降糖治療后血糖仍>13.9 mmol/L，則應(yīng)停藥至血糖恢復(fù)，再以150 mg的劑量恢復(fù)給藥[7-8，26]。此外，約4.6%的色瑞替尼受試者發(fā)生了消化酶增加，其中0.4%的患者最終進(jìn)展為胰腺炎[7-8]，因此在接受色瑞替尼治療前，還應(yīng)監(jiān)測(cè)受試者脂肪酶和淀粉酶水平。

4.3 色瑞替尼的用量

對(duì)于ALK陽(yáng)性、發(fā)生過(guò)腫瘤進(jìn)展或轉(zhuǎn)移且以前接受過(guò)克唑替尼但發(fā)生不耐受或耐藥的成年患者，推薦色瑞替尼劑量為750 mg/d，空腹（飯后2 h）服藥，且膠囊不宜咀嚼[7-8]。如果患者不能耐受300 mg/d劑量所產(chǎn)生的任何藥物不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)停止給藥；在未發(fā)生腫瘤進(jìn)展或不可耐受的不良事件之前，只要有臨床獲益，均應(yīng)持續(xù)治療[7-8，25]。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，色瑞替尼為ALK的高效抑制劑，能有效克服克唑替尼的部分耐藥突變，其局限性在于對(duì)發(fā)生了罕見(jiàn)ALK耐藥突變（如C1156Y、G1202R、 1151T-ins、L1152R和F1174C）的細(xì)胞系無(wú)明顯作用，且臨床試驗(yàn)中檢測(cè)到色瑞替尼最終不可避免地引起ALK次級(jí)突變（主要為F1174和G1202）。色瑞替尼的推薦劑量為750 mg/d，空腹服藥，不建議與CYP3A的強(qiáng)抑制劑和誘導(dǎo)劑聯(lián)用。與化療和克唑替尼比較，色瑞替尼顯著延長(zhǎng)了患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期與總生存期，色瑞替尼的透過(guò)顱內(nèi)的濃度高于克唑替尼。在色瑞替尼受試者中最常報(bào)道的不良事件是腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛和食欲下降，與色瑞替尼相關(guān)的不良事件通常為1～2級(jí)，可通過(guò)降低劑量減少不良事件的發(fā)生，較少引起治療中止。目前，色瑞替尼被推薦作為ALK陽(yáng)性、經(jīng)克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或不能耐受的晚期NSCLC患者的治療方案，但仍需長(zhǎng)期大樣本試驗(yàn)進(jìn)一步完善其臨床研究。

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（收稿日期：2017-06-19 修回日期：2017-08-14）

（編輯：陶婷婷/劉 萍）