纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑與ARB+CCB聯(lián)用治療高血壓的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)比較

李海燕 胡宇千 于智杰

中圖分類號 R956 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）17-2398-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.17.22

摘 要 目的：比較纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑與血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥（ARB）+鈣通道阻滯藥（CCB）聯(lián)用治療高血壓的有效性和經(jīng)濟(jì)性。方法：檢索Medline、PubMed、Cochrane Library等3個英文期刊數(shù)據(jù)庫，以及中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)等3個中文期刊數(shù)據(jù)庫，檢索范圍設(shè)定為“題目/摘要（Title/Abstract）”，檢索詞為“纈沙坦/氨氯地平（Valsartan/Amlodipine）”“高血壓（Hypertension）”，檢索時限均為建庫起至2018年5月。運用Markov模型，基于中國2017年的藥品價格與醫(yī)療費用，對納入文獻(xiàn)中纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑組與ARB+CCB組患者的有效性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行對比分析。結(jié)果：從醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)角度分析，纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑組在Markov模型中非致死性心肌梗死和非致死性卒中狀態(tài)的人均治療成本低于ARB+CCB組。與ARB+CCB組比較，纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑組患者治療的增量效用是質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）每增加0.067 8個單位所需的增量成本為2 916.63元，其增量成本-效果比為42 988.44元/QALY。結(jié)論：與ARB+CCB聯(lián)用相比，纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑治療高血壓可顯著降低患者非致死性心肌梗死和非致死性卒中等不良事件的發(fā)生，且可為患者節(jié)省醫(yī)療費用，更具經(jīng)濟(jì)性。

關(guān)鍵詞 纈沙坦/氨氯地平；血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥；鈣通道阻滯藥；高血壓；經(jīng)濟(jì)性

ABSTRACT OBJECTIVE： To compare effectiveness and economical efficiency of valsartan/amlodipine compound preparation versus angiotensin receptor blockers （ARB）+calcium channel blockers （CCB） in the treatment of hypertension. METHODS： Retrieved from English databases as Medline， PubMed， Cochrane Library， and Chinese databases as CNKI， VIP， Wanfang database， retrieval range were “Title/Abstract”； retrieval terms were “Valsartan/Amlodipine” and “Hypertension”； retrieval time limit was from database establishment to May 2018. By Markov model， based on drug price and medical cost in 2017， the effectiveness and economical efficiency of valsartan/amlodipine compound preparation group in the included literatures were compared with that of ARB+CCB group. RESULTS： From the perspective of medical and health system， treatment cost per capita of nonfatal myocardial infarction and nonfatal stroke in Markov model of valsartan/amlodipine compound preparation group were lower than ARB+CCB group. Compared with ARB+CCB group， incremental utility of valsartan/amlodipine compound preparation group was the incremental cost was 2 916.63 yuan for quality adjusted life year （QALY） increasing each 0.067 8 units. The incremental cost-effectiveness ratio was 42 988.44 yuan/QALY. CONCLUSIONS： Compared with ARB+CCB， valsartan/amlodipine compound preparation for hypertension can significantly reduce the occurrence of adverse events such as nonfatal myocardial infarction and nonfatal stroke， and save the medical expenses for the patients. It is more economical.

KEYWORDS Valsartan/amlodipine； Angiotensin Ⅱ receptor blocker； Calcium channel blocker； Hypertension； Economical efficiency

高血壓被認(rèn)為是心血管疾病最重要的危險因素之一，對心血管疾病的患病率和病死率有重大影響[1]。據(jù)報道，2005年全球高血壓患病率約為26%，預(yù)計到2025年將增加到29%[2]。血壓降低可有效預(yù)防心肌梗死、心力衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生以及中風(fēng)和腎功能損傷[3-5]。然而，盡管抗高血壓藥物治療取得了巨大進(jìn)步，但血壓控制率仍然很低。除了血壓控制率低之外，低依從性和缺乏持續(xù)性也是患者血壓控制不理想的兩個主要原因[6-7]。治療方案的復(fù)雜性被認(rèn)為是導(dǎo)致患者低依從性和缺乏持久性的主要原因。大多數(shù)高血壓患者需要聯(lián)合用藥來達(dá)到降壓的目標(biāo)。2015年，中國高血壓防治指南亦指出：根據(jù)基線血壓水平以及有無并發(fā)癥等因素，高血壓患者在起始治療時就可采用低劑量的單一藥物或兩種藥物聯(lián)合治療[8]。聯(lián)合用藥雖然可以達(dá)到降壓的目的，但也意味著低效率和潛在的高成本[9]。而另一種降壓手段則是使用抗高血壓的復(fù)方制劑，即將兩種藥物合成一種片劑或膠囊。有研究顯示，與治療慢性疾病患者或高血壓患者的藥物自由聯(lián)合相比，相同抗高血壓藥物的復(fù)方制劑可明顯提高患者的依從性并降低醫(yī)療成本[10]。但是，有關(guān)抗高血壓藥物復(fù)方制劑的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)很少。纈沙坦/氨氯地平片是全球第一個血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥（ARB）+鈣通道阻滯藥（CCB）類的復(fù)方制劑，其中纈沙坦和氨氯地平均為臨床一線抗高血壓藥[11]。纈沙坦是非肽類血管緊張素Ⅱ受體（AT）拮抗藥，對AT1具有高度選擇性，可直接作用于AT1發(fā)揮抗高血壓作用。氨氯地平可直接作用于血管平滑肌，通過擴(kuò)張血管、增加冠脈血流量來達(dá)到降壓的目的，此外，氨氯地平的半衰期相對較長，能夠有效避免血壓快速下降導(dǎo)致的血壓大幅波動。研究表明，纈沙坦與氨氯地平聯(lián)合降壓，不僅能有效地控制血壓，還可以全面地保護(hù)靶器官，從而更有效地預(yù)防心腦血管并發(fā)癥[12-13]。然而，纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑與抗高血壓藥聯(lián)用相比治療高血壓時是否更具有經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢，則并沒有相關(guān)報道。

為了更好地指導(dǎo)臨床實踐，明確其獲益與風(fēng)險，為臨床治療和決策者提供循證依據(jù)，本文運用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究方法對纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑與抗高血壓藥聯(lián)用相比治療高血壓的藥物經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索Medline、PubMed、Cochrane Library等3個英文期刊數(shù)據(jù)庫，以及中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)等3個中文期刊數(shù)據(jù)庫，檢索范圍設(shè)定為“題目/摘要（Title/Abstract）”，檢索詞為“纈沙坦/氨氯地平（Valsartan/Amlodipine）”“高血壓（Hypertension）”，檢索時限均為建庫至2018年5月。共檢索出中英文文獻(xiàn)47篇。去重后，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，初篩得到8篇文獻(xiàn)。進(jìn)一步獲取全文進(jìn)行復(fù)篩，去除心血管不良事件發(fā)生率報道不全的文獻(xiàn)，最終選擇涵蓋所有年齡段、樣本量較大，且最貼近實際用藥情況的1篇文獻(xiàn)[14]，作為本研究臨床效果的數(shù)據(jù)來源。

1.2 納入文獻(xiàn)

納入文獻(xiàn)的臨床數(shù)據(jù)來源于臺灣的一項關(guān)于臨床效果和醫(yī)療費用的回顧性數(shù)據(jù)分析。研究人群來自臺灣國家健康保險研究數(shù)據(jù)庫（NHIRD）中的門、急診及住院的高血壓患者，年齡在18歲及以上，患者隨機(jī)分為2組，分別為纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑組，該組均為接受纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑治療的患者；ARB+CCB組，該組均為接受ARB+CCB類藥物隨機(jī)聯(lián)用治療的患者。纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑組患者有3 301例，ARB+CCB組患者有13 204例，兩組分別服用藥物15個月，纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑的給藥劑量為80 mg/5 mg，每日1次。在服藥6個月后對兩組患者進(jìn)行12個月的數(shù)據(jù)跟蹤隨訪。對該研究患者的基線數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，連續(xù)變量使用t檢驗，分類變量使用χ2檢驗?；颊叩幕€數(shù)據(jù)分析結(jié)果見表1。

1.3 Markov模型構(gòu)建

Markov模型的基本原理是根據(jù)疾病的自然發(fā)展，按對健康的影響程度將所研究的疾病劃分為不同的狀態(tài)。模擬時間進(jìn)程使疾病按照一定的概率相互轉(zhuǎn)換模擬，再結(jié)合每個狀態(tài)的資源成本和健康狀態(tài)，進(jìn)而經(jīng)過多次循環(huán)，得出推算的結(jié)果。

根據(jù)高血壓自然病程的轉(zhuǎn)歸并參考國外公開發(fā)表的相關(guān)研究文獻(xiàn)結(jié)合狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率的可獲得性[15-16]，本研究將高血壓患者接受治療后設(shè)置了以下5個狀態(tài)：高血壓無事件、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、非自然死亡和自然死亡。同一個患者這5個狀態(tài)不可能在一個時期同時存在，符合Markov模型狀態(tài)設(shè)置原則。在Markov模型狀態(tài)轉(zhuǎn)換過程中，時間處理單位為固定長度，一個時間處理單位為“一個循環(huán)（Cycle）”，因高血壓為慢性疾病，相關(guān)心血管事件需經(jīng)歷多年才能出現(xiàn)，故本研究設(shè)置的Markov循環(huán)周期為1年。研究選取的患者進(jìn)入模型時均處于“高血壓無事件”狀態(tài)，模擬時間為20年，Markov模型見圖1。

1.4 成本數(shù)據(jù)來源

本研究從醫(yī)療衛(wèi)生角度對成本進(jìn)行分析。成本包括直接醫(yī)療成本、間接醫(yī)療成本和隱性成本，因間接成本與隱性成本難以衡量，故本研究主要考慮直接成本，即藥品成本和住院治療成本。

1.4.1 藥品成本 選擇2017年我國市場常見的幾種ARB、CCB類藥物和纈沙坦/氨氯地平片作為研究藥品，查詢北京、天津等市發(fā)改委網(wǎng)站公示的2017年藥品價格，取價格最高藥品的中位數(shù)作為藥品成本。由此得出，纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑價格為49.77元/盒，ARB+CCB藥品價格為34.23元/盒。研究藥品的具體信息見表2。

1.4.2 治療成本 Markov模型費用參數(shù)包括：高血壓及其并發(fā)癥穩(wěn)定期的直接醫(yī)療費用（藥物治療費用）、急性期住院費用及隨訪費用。由于臨床上發(fā)生急性心肌梗死與急性卒中事件后第1年和1年后的治療成本有較大差異，故在文獻(xiàn)檢索中分別檢索了急性心肌梗死與急性卒中事件第1年和1年后的治療成本，并在模型中進(jìn)行相關(guān)設(shè)置。高血壓無事件的狀態(tài)成本直接來源于相關(guān)臨床試驗。非自然死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的狀態(tài)成本均來源于文獻(xiàn)[15-17]，并根據(jù)國內(nèi)生產(chǎn)總值平減指數(shù)（Gross domestic product deflator index，GDPD），以當(dāng)年國內(nèi)生產(chǎn)總值（Gross domestic product，GDP）和 2017年的GDP為參考，對文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)進(jìn)行價值換算，得到各狀態(tài)年治療費用賦值，見表3。

1.4.3 效用 質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）是一種將人的生命時值和生命質(zhì)量結(jié)合起來綜合評價健康效用的一種方法，其是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)中效用的評價指標(biāo)。按Markov模型，可通過健康效用值和生存年限計算出QALYs。健康效用值表示個體對不同健康狀態(tài)的喜好程度，是個體在不確定的情況下作出的優(yōu)先選擇，體現(xiàn)個體某種健康狀況的傾向。健康效用值通常用0～1的數(shù)值表示，1代表完全健康，0代表死亡。本文中健康效用值參數(shù)主要來源于文獻(xiàn)[15-18]，死亡、高血壓無事件狀態(tài)、非致死性心肌梗死狀態(tài)、非致死性卒中狀態(tài)的健康效用值分別為0、0.98、0.87、0.77。

1.5 敏感性分析

為考察所構(gòu)建Markov模型的穩(wěn)定性，結(jié)合本研究基線資料特征分別對ARB與CCB類自由聯(lián)合用藥的藥品次均成本、貼現(xiàn)率、高血壓無事件、卒中和心肌梗死的狀態(tài)成本及其健康效用值進(jìn)行一維敏感性分析。兩個事件狀態(tài)的成本采用基線值同時升高或降低25%作為敏感性分析范圍，健康效用值的變化范圍采用基線值同時升高或降低10%作為敏感性分析范圍，資源消耗和健康效果均采用5%的貼現(xiàn)率，考察單因素對模型構(gòu)建的影響。

1.6 成本-效用分析

成本-效用分析是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的評價方法之一。增量成本-效果比（ICER）用于多種治療方案分析時，與成本最低方案相比，每增加一個單位的效果所增加的成本。ICER越低，表明增加1個單位效果所追加的費用越低。

2 結(jié)果

2.1 患者藥品成本與不良心血管事件發(fā)生率

兩組患者藥品成本與不良心血管事件發(fā)生率見表4。

2.2 成本分析

纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑組患者在Markov模型中非致死性心肌梗死和非致死性卒中和死亡狀態(tài)的人均治療成本均低于ARB+CCB組。與ARB+CCB組比較，纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑組每年患者的人均增量成本為418.52元。兩組患者的人均年成本結(jié)果見表5。

2.3 成本-效用分析

利用Markov模擬，對纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑組和ARB+CCB組進(jìn)行隊列模擬。與ARB+CCB組比較，纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑組患者治療的增量效用是QALY值每增加0.067 8個單位所需的增量成本是2 916.63元，ICER為42 988.44元/QALY。在增量分析中，國內(nèi)還沒有關(guān)于ICER價值的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）宏觀經(jīng)濟(jì)學(xué)和中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南（2011版）建議的意愿支付界值進(jìn)行判斷[19]：ICER<均GDP，增加成本完全值得；人均 GDP3倍人均 GDP，增加成本不值得。以2017年我國人均GDP為標(biāo)準(zhǔn)，纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑組的ICER遠(yuǎn)低于1倍人均GDP，表明其增加的成本完全值得。長期Markov模型的成本-效用分析結(jié)果見表6。

2.4 敏感性分析

敏感性分析的龍卷風(fēng)圖見圖2。

由圖2可知，對模型影響最大的變量是ARB與CCB類自由聯(lián)合用藥的藥品次均成本，其次是高血壓無事件狀態(tài)的效用值及卒中狀態(tài)的效用值，而心肌梗死狀態(tài)的效用值及心肌梗死和卒中狀態(tài)的成本對模型影響最小。

3 討論

纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑采用小劑量合并用藥作為抗高血壓的一線治療方案，可增強療效、改善患者依從性，減少器官損傷和不良反應(yīng)。 此兩種復(fù)方組合是一種合理的配伍，可提高療效，降低藥品不良反應(yīng)發(fā)生率。目前，藥物治療是控制原發(fā)性高血壓最有效的治療方法，但我國高血壓患者服藥率僅為24.8%，血壓控制在正常范圍者只有5.8%[20]。而患者服藥依從性的好壞直接影響高血壓藥物治療的效果[21]。目前70%～80%的老年人患有心臟病、高血壓或糖尿病等慢性病，其中35%的老年人同時患有兩種或兩種以上的慢性疾病[22]，需要長期治療，若為中重度高血壓，需服用的抗高血壓藥物可能就有2～3種以上。其用藥種類、劑量和次數(shù)過于復(fù)雜，加之老年人，年齡大，記憶力差，經(jīng)常出現(xiàn)多服、漏服或誤服的現(xiàn)象。固定劑量的纈沙坦/氨氯地平片復(fù)方制劑既能減輕患者的經(jīng)濟(jì)壓力，又能減輕其心理負(fù)擔(dān)，減少每天服藥次數(shù)，減少漏服概率，增加長期用藥可能性，值得老年高血壓患者臨床參考應(yīng)用。

在與ARB+CCB藥物自由聯(lián)合對比的經(jīng)濟(jì)性分析中，本文建立了長期Markov模型來能反映纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑在降低非致死性心肌梗死和非致死性卒中等不良事件的發(fā)生所帶來的長期獲益，決策分析模型模擬的個體化治療方案雖然不能直接應(yīng)用于臨床實踐，但能夠為臨床試驗研究者篩選較優(yōu)的、成本-效果好的臨床試驗設(shè)計方案，進(jìn)而在未來的臨床試驗中進(jìn)行檢驗。本研究結(jié)果顯示，纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑組可在降低非致死性心肌梗死和非致死性卒中等不良事件方面給患者帶來更高的臨床獲益，并節(jié)約患者的醫(yī)療費用。而成本-效用分析顯示，與ARB+CCB組比較，纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑組的ICER為42 988.44元/QALY，其明顯低于傳統(tǒng)的成本-效用分析閾值[包括英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）應(yīng)用的20 000～30 000英鎊，WHO提出的3倍人均GDP]。因此二者更具成本-效用，增加的成本完全值得。臨床試驗還顯示，治療時纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑組患者的依從性明顯高于ARB+CCB組，因無法直接體現(xiàn)為醫(yī)療費用的變化，該獲益未能在本分析中體現(xiàn)。如將上述因素納入分析，纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑的治療或?qū)⑦M(jìn)一步節(jié)約治療成本，其經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢也將更加顯著。另外，目前研究角度是醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)，而決策必須考慮社會學(xué)影響，筆者后期將從社會視角進(jìn)行成本-效果分析，并增加考慮直接非醫(yī)療的間接成本以及無形成本等。

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（收稿日期：2018-05-24 修回日期：2018-07-24）

（編輯：鄒麗娟）