肖巍　張學斌　李磊　劉國恩　朱文濤　魯衛(wèi)星

中圖分類號 R956 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）01-0085-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.01.22

摘 要 目的：探討心脈隆注射液聯(lián)合基礎(chǔ)治療方案在臨床治療左心室射血分數(shù)（LVEF）降低型心力衰竭的有效性和經(jīng)濟性。方法：采用前瞻性的中心區(qū)組隨機、開放的實際臨床試驗，將2014年2月-2016年11月期間27家綜合性醫(yī)院收治的LVEF降低型心力衰竭患者按1 ∶ 3比例分為對照組（n=253）和試驗組（n=872），對照組使用基礎(chǔ)治療，試驗組在基礎(chǔ)治療上靜脈注射至少1個療程（5 d）的心脈隆注射液。以心功能分級總有效率、LVEF改善值、明尼蘇達心衰生活質(zhì)量量表（MLHFQ）總分改善值和再住院率等效果指標從全社會角度進行成本-效果分析。結(jié)果：對照組和試驗組的3個月心功能分級總有效率分別為61.54%和81.06%，LVEF改善值分別約為3.05%和7.35%，MLHFQ總分改善值分別約為24.39和26.63，再住院率分別為19.43%和10.02%，兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），表明試驗組臨床療效優(yōu)于對照組。藥物經(jīng)濟學結(jié)果顯示，試驗組的LVEF改善值、MLHFQ總分改善值等正向指標的成本-效果比均低于對照組（189.35 vs. 243.46，576.38 vs. 614.29）；再住院率等反向指標的成本-效果比均高于對照組（2 019.61 vs. 925.42）。結(jié)論：心脈隆注射液聯(lián)合基礎(chǔ)治療方案治療LVEF降低型心力衰竭的療效優(yōu)于單純基礎(chǔ)治療方案，成本-效果分析表明該聯(lián)合用藥具有較好的經(jīng)濟性。

關(guān)鍵詞 心脈隆注射液；左心室射血分數(shù)降低型心力衰竭；成本-效果；全社會角度

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the effectiveness and economy of Xinmailong injection combined with basic treatment plan in the treatment of heart failure with reduced left ventricular ejection fraction （HFREF）. METHODS： In prospective randomized central group and open programmatic clinical trials， HFREF patients enrolled in 27 general hospitals during Feb. 2014-Nov. 2016 were divided into control group （n=253） and trial group （n=872） according to 1 ∶ 3. Control group received basic treatment， while trial group was additionally given Xinmailong injection intravenously for a treatment course （5 d） at least. Cost-effectiveness analysis was conducted from the perspective of the whole society by using the total response rate of cardiac functional grading， left ventricular ejection fraction （LVEF） improved data， Minnesota heart failure quality scale （MLHFQ） improved data and re-hospitalization rate. RESULTS： Total response rates of cardiac functional grading in control group and trial group were 61.54% and 81.06% in 3 months. The improved data of LVEF were about 3.05% and 7.35%； MLHFQ improved data were 24.39 and 26.63， and re-hospitalization rates were 19.43% and 10.02%. There were statistical significance in 2 groups （P<0.05）， which indicated that clinical efficacy of trial group was better than that of control group. Pharmacoeconomics results showed that cost-effectiveness ratio of positive indicators as the improved data of LVEF and chronic cardiac insufficiency QOL scale （MLHFQ） in trial group were lower than control group （189.35 vs. 243.46， 576.38 vs. 614.29）. The cost-effectiveness ratio of re-hospitalization rate and fatality rate in trial group were higher than control group （2 019.61 vs. 925.42）. CONCLUSIONS： Xinmailong injection combined with basic treatment plan is better than basic treatment plan in the treatment of HFREF， and shows a better economy in cost-effectiveness analysis.

KEYWORDS Xinmailong injection； Heart failure with reduced left ventricular ejection fraction； Cost-effectiveness； Perspective of the whole society

心力衰竭是臨床常見危重病癥，亦是大多數(shù)心臟疾患的最終結(jié)局及主要死因。從1990-2010年，全球范圍內(nèi)心力衰竭的流行率上升了14%，達到了4 100萬人；在發(fā)達國家，心力衰竭約占成年人口的1%～2%，僅在美國就相當于500多萬人，且隨著年齡的增長發(fā)病率也在上升，僅2010年美國就耗資了393億美元[1-2]，這就意味著醫(yī)保體系的財政負擔也迅速增加。我國目前尚缺少心力衰竭衛(wèi)生經(jīng)濟學方面的權(quán)威研究資料。

依據(jù)左心室射血分數(shù)（LVEF），心力衰竭可以分為LVEF降低型心力衰竭（Heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFREF）和LVEF保留型心力衰竭（Heart failure with preserved reduced left ventricular ejection fraction，HFPEF）。參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》，目前臨床上HFREF的治療以利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯藥等為心衰治療的基本治療方案[3]。臨床研究表明，基礎(chǔ)治療加中藥治療心力衰竭療效明顯，有降低其病死率及再住院率的趨勢，在患者遠期生存改善以及降低相應(yīng)醫(yī)療費用方面，顯示出一定的優(yōu)勢[4-7]。心脈隆注射液是2006年上市的中藥二類新藥，臨床常用于慢性充血性心力衰竭的輔助治療[8]，目前文獻檢索尚無有關(guān)心脈隆注射液治療HFREF的經(jīng)濟學評價。本研究主要探討心脈隆注射液聯(lián)合基礎(chǔ)治療方案治療HFREF的有效性和經(jīng)濟性。

1 資料與方法

1.1 研究角度

本研究從全社會角度探討心脈隆注射液聯(lián)合基礎(chǔ)治療方案治療HFREF的有效性和經(jīng)濟性。

1.2 研究對象

為保證樣本代表性，筆者根據(jù)心脈隆注射液臨床實際使用和銷售分布，采取多階段抽樣方式，在2014年2月-2016年11月期間，在全國不同地區(qū)、不同城市、不同等級的共27家綜合性醫(yī)院收治的HFREF患者中選取相應(yīng)目標人群作為研究對象。納入標準：經(jīng)確診符合西醫(yī)心力衰竭診斷[3，9]且LVEF≤45%，同時符合中醫(yī)氣陽兩虛、瘀血內(nèi)阻證辯證標準的患者；所有參加研究的患者均簽署知情同意書。排除標準：擬入組時前后28 d內(nèi)計劃心臟手術(shù)的患者；重度主動脈狹窄、重度瓣膜關(guān)閉不全、肥厚性心肌病的患者；由于腎、肝等重要臟器功能衰竭導致心力衰竭的患者；合并肝、腎及內(nèi)分泌系統(tǒng)、造血、呼吸系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病的患者；已知對蜚蠊過敏或?qū)π拿}隆注射液過敏的患者；有精神異?；蜥t(yī)師認為不宜參加臨床研究的患者；惡性腫瘤或其他惡病質(zhì)預期壽命小于6個月的患者。

1.3 研究方法

本研究首先定義采用利尿劑、ACEI、β受體阻滯藥等治療為基礎(chǔ)治療，由于涉及不同城市的多個醫(yī)療機構(gòu)，在實用性臨床試驗中研究者的治療方案不盡相同，用藥較多難以細化分析，且在基線信息基礎(chǔ)上筆者計算出所有患者年收入差異沒有統(tǒng)計學意義，因此本研究假設(shè)可以忽略不同基礎(chǔ)治療用藥時對臨床療效和成本計算的影響，采用前瞻性的中心區(qū)組隨機、開放的實際臨床試驗設(shè)計。由生物統(tǒng)計學家采用SAS 9.3軟件按照對照組和試驗組1 ∶ 3的比例產(chǎn)生隨機編碼，并分配編碼所對應(yīng)的組別，各臨床研究中心按分配的藥物編號根據(jù)病例入選次序依次使用。將HFREF隨機分配到對照組和試驗組，對照組單純使用基礎(chǔ)治療，試驗組在基礎(chǔ)治療上靜脈注射心脈隆注射液（云南騰藥制藥股份有限公司，國藥準字Z20060443，單價：120～130元/支，規(guī)格：每支2 mL，含心脈隆浸膏100 mg），給藥劑量按體質(zhì)量計算每次5 mg/kg，每日2次，根據(jù)患者病情需要由醫(yī)師決定用藥時限[至少1個療程（5 d）]，研究觀察時限90 d。本研究重點對用藥后90 d的臨床療效進行評估。

1.4 評價指標

1.4.1 成本 本研究成本包括直接成本和間接成本。直接醫(yī)療成本包括診療費、治療費、藥費、檢查費、住院費、護理費等，患者住院期間的直接醫(yī)療成本根據(jù)醫(yī)院收費單據(jù)獲得；非住院期間直接醫(yī)療成本根據(jù)醫(yī)療機構(gòu)門診和藥店收費單據(jù)獲得。直接非醫(yī)療成本包括患者的交通費、住宿費、陪護費、營養(yǎng)費等，根據(jù)實際發(fā)生情況調(diào)查獲得。間接成本包括患者因病耽誤自身或家庭成員工作的成本，根據(jù)人力資本法收集患者當?shù)毓べY水平進行估算。隱性成本因難以用貨幣準確測量本研究未予考慮。因本研究時間為2014-2016年，存在觀察期限內(nèi)會跨年的患者，對于這類患者成本貼現(xiàn)的處理方式為：基礎(chǔ)分析假設(shè)患者所有成本均發(fā)生在出組時，敏感性分析假設(shè)患者所有成本產(chǎn)生于入組時。本研究貼現(xiàn)率按照國際推薦以5%計算[10]。

1.4.2 健康產(chǎn)出 本研究以用藥后90 d的紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級總有效率[（顯效+有效）/總例數(shù)×100%，①顯效：心力衰竭基本控制或心功能分級提高2級以上；②有效：心功能分級提高1級][9]、中醫(yī)證候總有效率[中醫(yī)證候總有效率=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%，①顯效：治療后證候積分為0或減少≥70%；②有效：治療后證候積分減少≥30%；③無效：治療后證候積分減少<30%；④加重：治療后積分超過治療前積分][9]、B型腦鈉肽（BNP）和BNP前體（pro-BNP）水平、LVEF改善值、明尼蘇達心衰生活質(zhì)量量表（MLHFQ）總分改善值、6 min步行距離改善值，以及觀察期間的再住院率和病死率為效果指標，評價兩種治療方案的有效性。采用成本-效果分析（Cost-effectiveness analysis，CEA），計算增量成本（ΔC）-效果（ΔE）比（ICER，ΔC/ΔE），并進行敏感度分析，評價兩種治療方案的經(jīng)濟性。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用SAS 9.3軟件進行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析，計算數(shù)字保留2位小數(shù)（統(tǒng)計量和P值除外）。所有統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息

本研究共納入患者1 125例，其中試驗組872例，對照組253例。分析結(jié)果顯示，在人口統(tǒng)計學信息、生命體征、臨床療效指標等基線情況等方面兩組患者間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），表明兩組患者具有良好的可比性。兩組患者的人口統(tǒng)計學信息見表1，病情基線信息見1。

2.2 成本分析

試驗組人均總成本為（15 349.03±5 802.14）元，對照組人均總成本為（14 982.50±7 187.81）元，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者的單例平均治療成本分析結(jié)果見表3。

2.3 效果分析

通過心功能分級總有效率、pro-BNP、LVEF改善值、MLHFQ總分改善值和6 min步行距離改善值比較，試驗組上述指標均優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），表明試驗組患者心力衰竭的改善效果優(yōu)于對照組。試驗組患者的再住院率及病死率也低于對照組，其中再住院率差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者的治療效果分析結(jié)果見表4。

2.4 成本-效果分析

兩組患者的成本-效果分析結(jié)果見表5。

試驗組LVEF改善值、MLHFQ總分改善值等正向指標的C/E均低于對照組，以MLHFQ總分改善值為例，相較于對照組，試驗組的MLHFQ總分改善值為26.63，總成本為15 349.03元，采用增量分析結(jié)果顯示，MLHFQ總分改善值的C/E為576.38，小于對照組MLHFQ總分改善值的C/E（614.29），ICER為163.63，表示試驗組相對于對照組每多增加一個單位的MLHFQ總分改善值所花費的費用是可接受的。而負向指標再住院率和病死率的C/E均高于對照組，ICER均為負數(shù)。由此表明，試驗組較對照組更具有經(jīng)濟性。

2.5 敏感度分析

本研究在敏感度分析中主要討論以下幾個方面對分析結(jié)果的影響：（1）成本上調(diào)或下調(diào)10%；（2）心脈隆注射液成本下調(diào)10%；（3）檢查費成本上調(diào)或下調(diào)10%；（4）貼現(xiàn)率浮動至3%或8%，結(jié)果見表6、表7。

由表6和表7結(jié)果顯示，敏感度分析結(jié)果與基礎(chǔ)分析結(jié)果一致，表明基礎(chǔ)分析結(jié)果穩(wěn)定。

3 討論

以上結(jié)果表明，試驗組在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合心脈隆注射液治療HFREF，在心功能分級有效率、LVEF改善以及pro-BNP水平等方面的治療效果均優(yōu)于單純使用基礎(chǔ)治療的對照組。藥物經(jīng)濟學結(jié)果顯示試驗組具有較好的經(jīng)濟性。

心力衰竭作為各種心臟病終末階段的一種復雜的臨床癥候群，不僅嚴重威脅人類生命健康，而且治療費用較高，給家庭和社會造成了較大的經(jīng)濟負擔。選用安全、有效、經(jīng)濟的治療方案對心力衰竭的治療極為重要，同時亦可使有限的衛(wèi)生經(jīng)濟資源發(fā)揮重大作用。心脈隆注射液作為中藥二類新藥，上市以來在治療心力衰竭方面效果已得到臨床認可[11-12]。目前文獻檢索尚無心脈隆注射液治療HFREF的藥物經(jīng)濟學研究相關(guān)研究，本研究評價了心脈隆注射液在HFREF治療中成本-效果，為指導臨床合理用藥、藥品遴選和藥品定價提供科學依據(jù)，具有重要的意義。

同時，本研究也存在著一定的局限性：首先，由于實際診療過程中患者的個體差異，心脈隆注射液的使用時限及使用療程難以達到一致，本研究缺乏對不同療程進行分層分析；其次，因基線數(shù)據(jù)中患者年收入無統(tǒng)計學差異，故研究默認忽略不同城市的藥品及醫(yī)療資源價格差異，但未對此進行敏感度分析；再次，研究結(jié)果中的部分數(shù)據(jù)標準差較大，數(shù)據(jù)離散性較高，分析其原因為由于本研究為實用性臨床試驗，基礎(chǔ)治療的用藥情況相對復雜，且限于樣本量難以細化，故未對不同基礎(chǔ)用藥進行亞組分析，后續(xù)可加大樣本量進一步做分層分析。

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（收稿日期：2017-03-21 修回日期：2017-11-12）

（編輯：鄒麗娟）