翁克貴　郭兵　候彥華　蔣勇　王穎　王渝東

中圖分類號(hào) R734.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）01-0081-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.01.21

摘 要 目的：比較厄洛替尼對(duì)表皮生長因子受體（EGFR）外顯子19與21突變晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的臨床療效。方法：選取我院2013年10月-2014年11月收治的EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者，將EGFR外顯子19 Del突變者分為A組，外顯子21 L858R突變者分為B組，每組45例。兩組患者均口服鹽酸厄洛替尼片至進(jìn)展。比較兩組患者疾病控制率（DCR）、中位生存時(shí)間（MST）、中位進(jìn)展時(shí)間（mTTP）、一年生存率以及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：A組患者的DCR（93.02%）、一年生存率（81.40%）均明顯高于B組（72.09%、60.47%）（P<0.05），MST[（15.47±2.87）個(gè)月]與mTTP[（182.00±8.24） d]均明顯長于B組[（12.55±2.92）個(gè)月、（162.00±7.22）d]（P<0.01），兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：對(duì)于晚期NSCLC患者，厄洛替尼對(duì)EGFR外顯子19突變患者的療效優(yōu)于EGFR 外顯子21突變患者。

關(guān)鍵詞 酪氨酸激酶抑制劑；厄洛替尼；表皮生長因子受體；晚期非小細(xì)胞肺癌；療效

ABSTRACT OBJECTIVE： To compare the clinical efficacy of erlotinib between late non-small cell lung cancer （NSCLC） patients with epidermal growth factor receptor （EGFR） exon 19 mutation and those with exon 21 mutation. METHODS： Late NSCLC patients with EGFR mutation positive enrolled in our hospital during Oct. 2013-Nov. 2014 were selected. Patients with EGFR exon 19 Del mutant were regarded as group A， and patients with exon 21 L858R mutant were regarded as group B， 45 cases in each group. All patients were orally administered with Erlotinib hydrochloride tablets till progression. The disease control rate （DCR）， median survival time （MST）， median time to progress （mTTP）， one-year survival rate and incidence of adverse reactions in 2 groups were compared. RESULTS： The DCR （93.02%） and one-year survival rate （81.40%） in group A were obviously higher than that of group B （72.09%， 60.47%） （P<0.05）， MST [（15.47±2.87） month] and mTTP [（182.00±8.24） d] were obviously longer than that of group B [（12.55±2.92） month， （162.00±7.22） d] （P<0.01）. There was no statistical significance in the incidence of adverse reactions in 2 groups （P>0.05）， and there were no severe adverse reactions. CONCLUSIONS： For patients with late NSCLC， erlotinib shows superior efficacy in patients with EGFR exon 19 mutation to patients with EGFR exon 21 mutation.

KEYWORDS Tyrosine kinase inhibitors； Erlotinib； Epidermal growth factor receptor； Late non-small cell lung cancer； Efficacy

非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）是我國最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率均較高，且呈逐年增長的趨勢(shì)[1]。相關(guān)研究顯示，表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）外顯子19、21突變?cè)贜SCLC患者中最為常見，可增強(qiáng)酪氨酸激酶的活性，促進(jìn)瘤細(xì)胞種植、轉(zhuǎn)移、浸潤等生物學(xué)行為[2]?；熓羌韧砥贜SCLC的主要治療手段[3]，但大量臨床實(shí)踐證實(shí)，化療的副反應(yīng)較大，療效不理想，患者中位無進(jìn)展生存時(shí)間僅為5個(gè)月左右[4]。隨著EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）的問世，特別是一項(xiàng)吉非替尼對(duì)比化療的研究（IPASS）結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EGFR突變是EGFR-TKI治療療效的預(yù)測(cè)因子，按照EGFR突變類型選擇性進(jìn)行靶向治療能明顯提高患者的有效率、延長其無進(jìn)展生存時(shí)間[5]。厄洛替尼是臨床常用的EGFR-TKI藥物，藥理學(xué)研究證實(shí)，其主要機(jī)制是直接作用于EGFR胞內(nèi)區(qū)，干擾腺苷三磷酸結(jié)合，抑制EGFR跨膜細(xì)胞表面受體上酪氨酸激酶的自身磷酸化，從而實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤細(xì)胞生長、促進(jìn)其凋亡的作用[6]。但目前有關(guān)EGFR-TKI對(duì)不同類型EGFR基因外顯子突變患者的臨床療效對(duì)比研究較少。因此，本研究在已有文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，比較厄洛替尼治療EGFR外顯子19與21突變晚期NSCLC患者的臨床療效和生存期，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)[7]設(shè)立納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均存在可測(cè)量病灶，且經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實(shí)為NSCLC；（2）臨床分期為Ⅳ期；（3）采用美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）功能狀態(tài)（Performance status，PS）評(píng)分為0～2分；（4）預(yù)期生存時(shí)間≥6個(gè)月；（5）本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過，所有患者均自愿參加并簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)[8]設(shè)立排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究藥物過敏者；（2）嚴(yán)重肝、腎功能不全者，合并嚴(yán)重免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病者；（3）肺纖維化患者；（4）處于妊娠期或哺乳期婦女。對(duì)未按試驗(yàn)方案進(jìn)行到最后一次隨訪的受試者按脫落處理。

1.2 研究對(duì)象

選取我院2013年10月-2014年11月間收治的EGFR基因突變陽性的晚期NSCLC患者。使用7300型實(shí)時(shí)熒光聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)儀（美國ABI公司），采用擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)（Amplification refractory mutation system，ARMS）法，按照人類EGFR基因29 種突變檢測(cè)試劑盒（Adx-EGFR 29，廈門艾德生物醫(yī)藥科技有限公司）說明書操作，檢測(cè)患者病理組織EFRG突變類型。根據(jù)EGFR基因突變類型分為A組和B組，每組45例，其中A組患者EGFR基因突變表現(xiàn)為外顯子19 Del突變，男性21例、女性24例，年齡34～74歲、平均年齡（56.32±10.11）歲，病理類型：腺癌32例、鱗癌10例、大細(xì)胞癌2例、亞型不明確1例；B組患者表現(xiàn)為外顯子21 L858R突變，男性22例、女性23例，年齡34～72歲、平均年齡（55.37±9.69）歲，病理類型：腺癌33例、大細(xì)胞癌5例、鱗癌5例、亞型不明確2例。兩組患者性別、年齡、病理類型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

兩組患者均口服鹽酸厄洛替尼片（英國Roche Registration Limited，注冊(cè)證號(hào)：H20120101，規(guī)格：每片150 mg）作為一線治療，劑量為每次150 mg，每天1次，給藥至病情進(jìn)展或出現(xiàn)難以耐受的毒副反應(yīng)為止，其中合并高血壓、冠心病、糖尿病患者繼續(xù)相應(yīng)治療。

1.4 隨訪

所有患者均每月隨訪1次，隨訪方式為門診復(fù)查及電話隨訪，截止2016年12月，A組有43例患者完成隨訪，失訪2例；B組有43例患者完成隨訪，失訪2例。完成治療與隨訪的患者共86例，脫落率為4.4%。

1.5 觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)包括疾病控制率（Disease control rate，DCR）、中位生存時(shí)間（Median survival time，MST）、中位進(jìn)展時(shí)間（Median time to progression，mTTP）、一年生存率和不良反應(yīng)等。

1.5.1 DCR 每2個(gè)月進(jìn)行可評(píng)價(jià)病灶影像學(xué)檢查，采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[9]。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）為所有靶病灶消失；部分緩解（PR）為靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%；疾病進(jìn)展（PD）為以整個(gè)研究過程中所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑之和相對(duì)增加至少20%或出現(xiàn)新的病灶；疾病穩(wěn)定（SD）為靶病灶減小的程度沒達(dá)到PR，增加的程度也沒達(dá)到PD水平，介于兩者之間。DCR=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5.2 MST 將患者從分組開始到死亡的時(shí)間按從短到長排序，取其中位數(shù)。

1.5.3 mTTP 將患者從分組開始到腫瘤客觀進(jìn)展（影像學(xué)復(fù)查評(píng)價(jià)腫瘤增大超過20%或出現(xiàn)新病灶）的時(shí)間按從短到長排序，取其中位數(shù)。

1.5.4 一年生存率 一年生存率=從患者分組開始到1年后的生存例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.5 不良反應(yīng) 按照常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）4.0標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)[10]，觀察皮疹、腹瀉、肝功能損害、疲乏等不良反應(yīng)發(fā)生率[11]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，采用Log-rank檢驗(yàn)及Kaplan-Meier分析對(duì)兩組患者的生存情況進(jìn)行分析比較。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DCR

A組患者的DCR為93.02%，顯著高于B組患者的72.09%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），結(jié)果詳見表1。

2.2 MST與mTTP

A組患者的MST為（15.47±2.87）個(gè)月、mTTP為（182.00±8.24） d，顯著長于B組患者的（12.55±2.92）個(gè)月、（162.00±7.22） d，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），結(jié)果詳見表2。

2.3 一年生存率

A組患者一年生存35例，一年生存率為81.40%；B組患者1生存26例，一年生存率為60.47%。A組的一年生存率明顯高于B組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.571，P=0.030）。兩組患者的生存曲線見圖1。

2.4 不良反應(yīng)

A組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為30.23%，B組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為34.88%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 0.211，P=0.658）。全部患者無Ⅳ級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生，不良反應(yīng)經(jīng)處理后患者均好轉(zhuǎn)，無治療中斷或藥物減量現(xiàn)象發(fā)生。兩組患者的不良反應(yīng)情況詳見表3。

3 討論

肺癌仍是目前導(dǎo)致人類癌性死亡的首位疾病[12]，其中NSCLC在肺癌中約占85%，因其惡性程度極高、易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致治療難度大且預(yù)后差，具有極高的疾病致死率。有研究顯示，NSCLC的發(fā)生是一組多基因損傷變異的過程[13]，其與原癌基因的活化、抑癌基因的失活等基因突變具有密切聯(lián)系。有研究通過對(duì)100例外科手術(shù)切除的NSCLC樣本進(jìn)行外顯子檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)多數(shù)EGFR突變?yōu)橥怙@子19、21突變[14]。EGFR外顯子19 Del突變?yōu)榈?235-2277位之間部分片段缺失，EGFR外顯子21 L858R突變是其編碼的第858個(gè)氨基酸因?yàn)閙RNA的第2553位密碼子T置換為G，使得編碼氨基酸由亮氨酸變成了精氨酸。上述突變引起EGFR酪氨酸激酶的活性增強(qiáng)，進(jìn)一步誘導(dǎo)EGFR在NSCLC中的表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)腫瘤的形成以及介導(dǎo)癌細(xì)胞的生物行為導(dǎo)致復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，EGFR是治療NSCLC的一個(gè)重要靶點(diǎn)，研究EGFR基因不同外顯子突變?cè)谕砥贜SCLC中的具體作用機(jī)制對(duì)患者的治療選擇、預(yù)后判斷具有非常重要的意義。

EGFR-TKI是目前治療晚期EGFR基因突變患者的主要藥物[15]，其能夠使酪氨酸激酶失活，阻斷信號(hào)通路傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲。一項(xiàng)對(duì)多項(xiàng)EGFR-TKI的臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析研究[16]的結(jié)果顯示，EGFR外顯子19突變患者一線使用EGFR-TKI的mTTP比EGFR外顯子21突變更長，同時(shí)EGFR外顯子19突變患者一線使用EGFR-TKI治療較化療可明顯提高總生存期（OS），而EGFR外顯子21突變患者的OS未延長，提示EGFR外顯子21突變攜帶者可能更容易出現(xiàn)EGFR-TKI耐受，影響療效。本研究顯示，A組患者的MST與mTPP均顯著長于B組，同時(shí)A組患者的一年生存率亦明顯高于B組，表明使用厄洛替尼對(duì)EGFR外顯子19突變患者的預(yù)后明顯優(yōu)于EGFR外顯子21突變患者。這可能與EGFR外顯子21突變患者長期使用EGFR-TKI產(chǎn)生了耐藥相關(guān)。因EGFR外顯子19 Del突變發(fā)生于第745位的賴氨酸殘基（K745）下游，這是三磷酸腺苷結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，其下游數(shù)個(gè)氨基酸的缺失會(huì)導(dǎo)致EGFR催化位點(diǎn)（αC-helix區(qū)域）的改變，進(jìn)而改變受體酪氨酸激酶的三磷酸腺苷結(jié)合能力，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)小分子抑制劑的敏感性；而EGFR外顯子21位于EGFR分子的A-loop區(qū)，其與三磷酸腺苷結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)關(guān)系不如αC-helix緊密[17]。臨床上，EGFR-TKI常被應(yīng)用于治療晚期NSCLC，但目前關(guān)于EGFR基因不同位點(diǎn)突變與不同種類EGFR-TKI有效率的關(guān)系尚無統(tǒng)一的研究結(jié)論。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用厄洛替尼時(shí)，A組患者的DCR顯著高于B組，說明EGFR-TKI治療EGFR外顯子19突變患者的獲益優(yōu)于EGFR外顯子21突變患者。同時(shí)本文研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，且經(jīng)針對(duì)性治療后均好轉(zhuǎn)，表明EGFR-TKI治療晚期NSCLC安全可靠，與目前已報(bào)道結(jié)果相符[18]。

綜上所述，EGFR基因突變的NSCLC患者是EGFR-TKI治療的敏感人群，EGFR外顯子19、21突變可作為NSCLC患者靶向治療療效及生存的核心預(yù)測(cè)因子。本研究結(jié)果還提示，檢測(cè)EGFR基因不同突變位點(diǎn)對(duì)預(yù)測(cè)厄洛替尼的治療效果、制訂個(gè)體化精準(zhǔn)治療方案具有一定的參考價(jià)值。但本研究為小樣本量單中心研究，短期療效及生存情況易受到患者基礎(chǔ)治療狀況、個(gè)體差異、轉(zhuǎn)移部位及數(shù)量等影響，且未進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)基礎(chǔ)研究，所以通過不同外顯子表達(dá)預(yù)測(cè)療效的機(jī)制及效能尚需進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2017-06-02 修回日期：2017-08-22）

（編輯：鄒麗娟）