藥用輔料在仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)中的作用

文/何仲貴

一、輔料的選擇和配伍禁忌

通常認(rèn)為輔料是藥理非活性物質(zhì)，但是輔料可能會(huì)與藥物發(fā)生相互作用，導(dǎo)致制劑外觀性狀改變、有關(guān)物質(zhì)增加、含量降低、甚至療效降低。乳糖是固體制劑中常用的填充劑之一，也是一種還原性糖，處方中如有強(qiáng)氧化藥物/輔料，則需要規(guī)避乳糖；另外，在高濕條件下，乳糖可以與含有伯胺或仲胺的化合物[1]（異煙肼、醋氯芬酸、賴諾普利等）發(fā)生復(fù)雜的美拉德(Maillard)反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)品表面變色；相反，同為填充劑的淀粉與這類化合物的相容性更好。二氧化硅是一種路易斯酸，可以在無(wú)水條件下接受電子對(duì)，繼而引發(fā)脫水、水解、環(huán)化、酯交換反應(yīng)等，有報(bào)道稱[2]，二氧化硅可以催化己烯雌酚氧化為過(guò)氧化物和共軛苯醌的降解產(chǎn)物。阿司匹林結(jié)構(gòu)中酯鍵容易水解斷裂，金屬離子會(huì)加速這一過(guò)程，所以處方中不能使用硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑。

二、輔料的組成影響藥物制劑的質(zhì)量

大部分藥用輔料是高分子聚合物材料，其平均分子量、分子量分布均會(huì)影響其物理性質(zhì)與加工性能。通常，不同規(guī)格的同一種輔料，分子量、分子量分布不同，會(huì)導(dǎo)致其物理性能、加工性能、制劑中的應(yīng)用也不盡相同。如低分子量的羥丙基甲基纖維素常作黏合劑，也可用作薄膜包衣材料；而高分子量的羥丙基甲基纖維素則主要用作緩釋制劑的骨架材料。高分子聚合物也常用來(lái)維持難溶性藥物固體分散體的超飽和狀態(tài)、抑制藥物結(jié)晶生長(zhǎng)。有報(bào)道稱[3]，不同分子量的聚合物抑制藥物結(jié)晶的能力也不盡相同。另外，即便是同一廠家同一規(guī)格的不同批次輔料，其分子量和分子量分布也可能不同，可能會(huì)造成物理性能和加工性能上的差異。

藥用輔料中一部分是以其中某種主要化合物命名的混合物。如具有表面活性作用的輔料十二烷基硫酸鈉是以十二烷基硫酸鈉為主的烷基硫酸鈉混合物；液體制劑中常用的抑菌劑苯扎氯銨是氯化二甲基芐基羥銨的混合物；而苯扎溴銨則是溴化二甲基芐基羥銨的混合物；可壓性蔗糖是由蔗糖與其他輔料（如麥芽糊精）共結(jié)晶制得。這類輔料組成的改變會(huì)影響藥物制劑的質(zhì)量。藥用輔料硬脂酸鎂是固體制劑中常用的潤(rùn)滑劑，雖然稱為硬脂酸鎂，但實(shí)質(zhì)上是硬脂酸鎂和棕櫚酸鎂的混合物。不同廠家的潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂中，硬脂酸鎂與棕櫚酸鎂的相對(duì)含量不同，相差20%有余。所以，不同廠家生產(chǎn)的潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂的質(zhì)量屬性勢(shì)必不同。油酸鈉是液體制劑中常用的乳化劑，2015年版《中國(guó)藥典》對(duì)油酸鈉其他脂肪酸的要求為：以峰面積歸一化法計(jì)算，含癸酸不得過(guò)1.0%；月桂酸不得過(guò)5.0%；肉豆蔻酸不得過(guò)20.0%；棕櫚酸不得過(guò)20.0%；棕櫚油酸不得過(guò)0.5%；硬脂酸不得過(guò)20.0%；亞油酸不得過(guò)15.0%；亞麻酸不得過(guò)1.0%。由此可見(jiàn)，該輔料是由不同有機(jī)酸組成的混合物，即便符合藥典規(guī)定，輔料中有機(jī)酸比例的不同也會(huì)對(duì)最后輔料的功能性產(chǎn)生影響。

綜上，需要對(duì)藥用輔料的組成密切監(jiān)控。

三、輔料的功能性指標(biāo)對(duì)藥物制劑質(zhì)量的影響

制劑工作的任務(wù)之一是賦予藥物制劑功能性，以提高藥物制劑的有效性和安全性。制劑功能性實(shí)現(xiàn)的載體是輔料，一致性評(píng)價(jià)研究選擇輔料的依據(jù)便是輔料的功能。2015年版《中國(guó)藥典》新增了“藥用輔料性能指標(biāo)研究指導(dǎo)原則”，對(duì)稀釋劑等十一大類輔料功能性指標(biāo)的建立做出指導(dǎo)。輔料的功能性指標(biāo)是針對(duì)特定用途制定的，是反映輔料使用功能的關(guān)鍵參數(shù)，是輔料質(zhì)量的核心。

崩解劑是促使固體制劑在胃腸道中迅速崩解成小單元并使藥物更快溶出的一種輔料，其作用機(jī)制包括膨脹、變形、毛細(xì)管作用和排斥作用。常用的崩解劑包括羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等。其功能性指標(biāo)包括粒度與粒度分布，水吸收率，膨脹率或膨脹指數(shù)，粉體流動(dòng)性、泡騰量等。

四、預(yù)混合輔料和共處理輔料

隨著固體制劑生產(chǎn)工藝的發(fā)展，制藥行業(yè)對(duì)能夠改良物料流動(dòng)性、可壓性等性質(zhì)的功能性輔料的需要愈發(fā)迫切。輔料的功能性改良可以促進(jìn)固體制劑質(zhì)量的提升。改良藥用輔料的方法包括合成新輔料、在現(xiàn)有輔料的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)新規(guī)格、將現(xiàn)有幾種輔料進(jìn)行預(yù)混合或共處理。但是，開(kāi)發(fā)新輔料成本高、風(fēng)險(xiǎn)大、周期長(zhǎng)，開(kāi)發(fā)新規(guī)格對(duì)輔料性能的提升十分有限。相反，對(duì)現(xiàn)有的不同輔料進(jìn)行預(yù)混合或共處理可以提升輔料的功能性。預(yù)混合輔料是將多種單一輔料按照一定的配方比例預(yù)先混合均勻；共處理輔料是通過(guò)共沉淀、共結(jié)晶和共干燥等特殊物理混合法，將兩種或多種輔料在顆粒水平上相結(jié)合，進(jìn)而提升輔料的功能性。預(yù)混合和共處理的輔料可以實(shí)現(xiàn)不同輔料之間的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，并且可以降低輔料用量。

五、其他

淀粉分為直鏈淀粉和支鏈淀粉，直鏈淀粉具有良好的崩解性能；支鏈淀粉具有良好的黏合性能。預(yù)膠化淀粉由淀粉膠化而來(lái)；根據(jù)組分中直鏈/支鏈淀粉的量，預(yù)膠化淀粉可分為部分預(yù)膠化淀粉和全部預(yù)膠化淀粉；部分預(yù)膠化淀粉也可以根據(jù)預(yù)膠化程度的不同，分為不同預(yù)膠化度的部分預(yù)膠化淀粉。預(yù)膠化度不同，預(yù)膠化淀粉的性質(zhì)和功能也不相同，其質(zhì)量有非常大的差異。如全部預(yù)膠化淀粉是良好的黏合劑，而部分預(yù)膠化淀粉則在具有良好黏合作用的同時(shí)，具有一定的崩解效果。因此，嚴(yán)格控制這類輔料的預(yù)膠化程度，對(duì)于提高基于這類輔料的藥物制劑質(zhì)量具有重要意義。

六、結(jié)語(yǔ)

仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作對(duì)提升我國(guó)制藥行業(yè)整體水平，保障藥品安全性和有效性，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)和結(jié)構(gòu)調(diào)整，具有十分重要的意義。一致性評(píng)價(jià)研究的核心是藥物制劑處方、工藝的再研究；藥物制劑處方研究的關(guān)鍵是選擇合適的藥用輔料。在輔料選擇時(shí)，不應(yīng)只注重成本，更應(yīng)注意輔料與藥物的相容性、輔料的組成、功能性指標(biāo)等關(guān)鍵性能，只有這樣，才能夠確保我國(guó)仿制藥質(zhì)量的提高，才能夠提高我國(guó)民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)水平。