原研藥為何難以復(fù)制

文/菠蘿

最近中國制藥界接連發(fā)生了幾件大事兒。而在漫長的等待后，著名的PD-1抑制劑類腫瘤免疫治療藥物（O藥和K藥）終于在中國大陸獲批！很多事兒看著不相關(guān)，但其實有一些關(guān)聯(lián)，因為每件事之后，大家都會問一個類似的問題：仿制藥（包括疫苗）到底和原研藥有啥區(qū)別？兩者的治療效果有區(qū)別嗎？都是好問題。

簡單答案：不能因為藥物靶點相同或類似，就簡單地認(rèn)為它們效果一樣，必須看各自的具體數(shù)據(jù)，仔細(xì)判斷。

比如，科學(xué)家都知道，市面上不同公司開發(fā)的PD-1抑制劑不少，聽起來差不多，但其實從療效到副作用，每一個都是有區(qū)別的。

要討論仿制藥物問題，有兩個重要概念大家首先得明確。

第一個重要概念是進口藥物大致可以分成兩類：化學(xué)藥和生物藥?；瘜W(xué)藥，顧名思義是通過化學(xué)合成的辦法生產(chǎn)的藥物。它的活性成分比較簡單，分子比較小，所以也叫小分子藥?？诜乃幬锘径际腔瘜W(xué)藥，大家去印度買的仿制藥，包括易瑞沙、多吉美或者電影中的格列衛(wèi)，也都是化學(xué)藥。生物藥，是需要通過生物為載體來生產(chǎn)的藥物。它的活性成分結(jié)構(gòu)復(fù)雜，無法人工合成。重組蛋白（比如胰島素）、抗體藥物（比如PD-1抑制劑）、各種疫苗等，都屬于生物藥，也叫大分子藥。

第二個重要概念，是無論仿制化學(xué)藥和生物藥，無論是膠囊還是藥片，活性成分都只是一小部分，里面還有很多別的沒有直接藥效的東西，叫作輔料。所有的藥物都是活性成分+輔料的混合產(chǎn)品。輔料有啥用呢？它可以調(diào)味，比如小孩吃的止咳糖漿為什么是甜的？就是因為加了甜味劑作為輔料。但輔料最重要的功能，是控制藥效。

雖然輔料本身沒有藥效，但它卻對活性成分發(fā)揮療效至關(guān)重要。主要輔料很大程度上決定了活性成分在體內(nèi)如何被吸收，如何被排出。比如，很多口服藥的活性成分都需要在小腸被毛細(xì)血管吸收，但如果直接吃，藥可能在胃里遇到強酸被分解而失效。怎么辦呢？可以開發(fā)一種輔料工藝，包裹住活性成分，保護它能順利通過胃部，到腸道再釋放。這絕對是個高科技，難度很大，每個大藥廠都有一批科學(xué)家專門負(fù)責(zé)研究輔料和活性成分最佳搭配，這個專業(yè)叫作制劑學(xué)（Formulation）。

明白了這兩個重要概念，我們就可以開始討論為啥不同藥物之間會有區(qū)別了。簡而言之，兩者可能出現(xiàn)差異的地方有兩大塊：活性成分不同，制劑工藝不同。如果把做藥比作做菜，那就是主料可能不同，調(diào)料也可能不同。這兩者只要有一個不一樣，出來的菜，無論是色香味，還是營養(yǎng)，可能都完全不同。化學(xué)藥是科學(xué)家在實驗室用化學(xué)方法合成的，活性成分比較單一可控，因此難點和區(qū)別主要在制劑上。很多印度仿制抗癌藥的制劑工藝和原研藥是不同的，因此不能說它完全一樣。而相對化學(xué)藥，要生產(chǎn)效果一致的生物藥難度要高N倍。因為連活性成分都很難一致！

核心原因，是因為生物藥是由細(xì)菌，酵母，細(xì)胞株之類的活體生產(chǎn)的，其中的活性成分結(jié)構(gòu)和組成都非常復(fù)雜。舉個例子，如果要仿制著名的PD-1抑制劑Opdivo（O藥），作為一種蛋白抗體藥物，雖然它的核心蛋白序列是公開的，但會有很多細(xì)節(jié)，包括蛋白質(zhì)的天然修飾，會隨著使用的生產(chǎn)細(xì)胞株不同，甚至同一種細(xì)胞株的生長環(huán)境不同而變化。打個更簡單的比方，生物藥就像牛奶。牛奶沒法人工合成，只能靠活的奶牛來生產(chǎn)。很顯然，不同公司的牛奶是有區(qū)別的，它們的蛋白含量，脂肪含量，雜質(zhì)含量，都不完全相同。別說兩家公司，即使同一家公司不同農(nóng)場的奶牛，甚至同一頭奶牛不同時間生產(chǎn)的奶，也不是一樣的。除了活性成分，生物藥的整個生產(chǎn)和制備工藝也更難。比如，狂犬病疫苗的生產(chǎn)過程，就需要經(jīng)過細(xì)胞制備、病毒接種、病毒收獲、病毒滅活，合并、濃縮、純化，檢定、分裝以及凍干等環(huán)節(jié)。

生產(chǎn)過程中的溫度細(xì)微變化、輕微震動等任何微小變化，都會影響藥物功能！同時，由于生物藥原料來自活體生物，因此開始會有很多廢物和雜質(zhì)，需要多步純化和精密檢測。如果技術(shù)不過關(guān)的話，不僅效果不好，還有可能帶來嚴(yán)重的副作用，比如過敏反應(yīng)。因此，生產(chǎn)生物藥很強的大型跨國藥企，都會用極度復(fù)雜的生產(chǎn)工藝和嚴(yán)苛的生產(chǎn)管控，才能保障生物藥的安全性及有效性。

這就是為什么頂尖藥廠這么少，為什么生產(chǎn)合格疫苗、優(yōu)質(zhì)抗癌藥那么難。藥品質(zhì)量關(guān)系著國計民生，商業(yè)利益永遠(yuǎn)不能凌駕在它之上。希望制藥企業(yè)能夠真正意識到責(zé)任的重大，希望藥品監(jiān)管更加嚴(yán)格，希望所有藥物都能合規(guī)、有效、安全！