侯志剛　朱福義

[摘要] 目的 探討乳腺癌新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）的臨床價(jià)值。 方法 選取我院普外科2016年1月～2017年10月住院治療的50例Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者為研究對(duì)象。先行2～4個(gè)周期新輔助化療（EC方案或TEC方案），術(shù)前用亞甲蘭皮下注射法標(biāo)記前哨淋巴結(jié)，術(shù)中尋找標(biāo)記的前哨淋巴結(jié)作活檢，常規(guī)行腋窩淋巴結(jié)清掃，術(shù)后對(duì)所有淋巴結(jié)作常規(guī)病理檢驗(yàn)。 結(jié)果 前哨淋巴結(jié)活檢檢出率92.00%（46/50）、假陰性率6.90%（2/29）、準(zhǔn)確率91.30%（42/46）、靈敏度93.10%（27/29）。腫瘤對(duì)化療反應(yīng)為CR（完全緩解）、PR（部分緩解）和SD （穩(wěn)定）的SLN檢出率分別為100.00%、92.86%和71.43%（P<0.05）。腫瘤直徑、腫瘤位置、臨床N分期這幾個(gè)因素和前哨淋巴結(jié)的檢出率無(wú)相關(guān)性（P>0.05）。 結(jié)論 相較于對(duì)早期乳腺癌行SLNB，接受新輔助化療后的乳腺癌患者進(jìn)行SLNB可以得到與之類(lèi)似的效果。

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌；新輔助化療；前哨淋巴結(jié)；檢出率；假陰性率

[中圖分類(lèi)號(hào)] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）16-0008-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical value of sentinel lymph node biopsy（SLNB） after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Methods 50 patients with stage Ⅱ and stage Ⅲ breast cancer who were hospitalized in our general surgery department from January 2016 to October 2017 were selected as study subjects. Two to four cycles of neoadjuvant chemotherapy（EC regimen or TEC regimen） are first performed. Sentinel lymph nodes were labeled with subcutaneous injections of methylene blue before surgery. Sentinel lymph nodes labeled were found for biopsy during the operation. Routine axillary lymph node dissection was performed. Lymph nodes were routinely pathologically examined after surgery. Results The detection rate of sentinel lymph node biopsy was 92.00%（46/50）， with the false negative rate of 6.90%（2/29）， the accuracy rate of 91.30%（42/46） and the sensitivity of 93.10%（27/29）. The detection rate of SLN for tumor response including CR（complete response）， PR（partial response）， and SD（stabilization） to chemotherapy was 100.00%， 92.86%， and 71.43%， respectively（P<0.05）. There was no correlation between the tumor diameter， tumor location， clinical N stage， and the detection rate of sentinel lymph nodes（P>0.05）. Conclusion Compared with SLNB for early breast cancer， SLNB for breast cancer patients receiving neoadjuvant chemotherapy can achieve similar results.

[Key words] Breast cancer； Neoadjuvant chemotherapy； Sentinel lymph node； Detection rate； False negative rate

現(xiàn)今乳腺癌是一種給女性健康帶來(lái)嚴(yán)重威脅并且發(fā)病率越來(lái)越高的惡性腫瘤，乳腺癌的手術(shù)、化療等綜合治療理念已經(jīng)發(fā)生了巨大的變化。乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）主要的優(yōu)點(diǎn)有減小腫瘤體積，使不可手術(shù)局部晚期乳腺癌的手術(shù)切除率提高、提高了保乳成功率等。NAC也可以作為活體的藥敏試驗(yàn)，找到能判斷預(yù)后并評(píng)估治療敏感性的生物標(biāo)記物[1]，從而使得一些達(dá)到病理性完全緩解（pathological complete response，PCR）的患者從中取得生存獲益，所以NAC早已經(jīng)成為乳腺癌不可或缺的、重要的治療方式。

前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）是腫瘤最早發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移的第一站淋巴結(jié)。Krag DN等[2]在1993年首次把前哨淋巴結(jié)的概念引入到乳腺癌的外科治療手段中。理論上講如果乳腺癌前哨淋巴結(jié)無(wú)癌轉(zhuǎn)移，這一區(qū)域之外的淋巴結(jié)就不會(huì)出現(xiàn)癌轉(zhuǎn)移[3]。通過(guò)對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢，一方面能夠避免盲目的腋窩清掃手術(shù)，減少手術(shù)并發(fā)癥；另一方面行保留乳房手術(shù)的患者能得到更好的美容效果[4]。

近10余年來(lái)，大量研究表明SLNB 能夠準(zhǔn)確地反映腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，并已經(jīng)確定了SLNB 在早期乳腺癌患者中應(yīng)用的最佳方法[5]。但在新輔助化療以后進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢，是否能夠起到相同的作用，當(dāng)前還存在爭(zhēng)議。本研究對(duì)50例接受新輔助化療的乳腺癌患者行SLNB，旨在研究新輔助化療后的乳腺癌患者行SLNB預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院普外科2016年1月～2017年10月手術(shù)治療的50例Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者為研究對(duì)象，年齡29～71歲，平均44.5歲。腫瘤位于乳腺外象限的患者為30例，位于乳腺內(nèi)象限以及中央?yún)^(qū)的患者20例。其中ⅡA、ⅢA及ⅢB期分別為26例、15例和9例，行改良根治術(shù)44 例（88%），保乳手術(shù)6 例（12%）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①Ⅱ、Ⅲ期女性乳腺癌初治患者，不包括炎性乳腺癌以及復(fù)發(fā)性乳腺癌；②術(shù)前均經(jīng)空芯針穿刺活檢病理被確診為浸潤(rùn)性乳腺癌；③既往腋窩無(wú)手術(shù)以及放療史[6]。

1.3 方法

1.3.1 化療方案以及療效評(píng)價(jià) 根據(jù)患者的病檢和免疫組化結(jié)果，采用不同的化療方案，即EC方案：環(huán)磷酰胺（200 mg/支，山西普德藥業(yè)股份有限公司，H14023686）500 mg/m2+表阿霉素（10 mg/支，輝瑞制藥無(wú)錫有限公司，H20000496）75 mg/m2或TEC方案：環(huán)磷酰胺（200 mg/支，山西普德藥業(yè)股份有限公司，H14023686）500 mg/m2+表阿霉素（10 mg/支，輝瑞制藥無(wú)錫有限公司，H20000496）75 mg/m2+多西紫杉醇（10 mg/支，浙江海正藥業(yè)股份有限公司，H20093092）75 mg/m2，患者接受2～4個(gè)療程，化療結(jié)束2周后進(jìn)行手術(shù)，一部分為乳腺癌改良根治術(shù)，一部分為保乳手術(shù)。

新輔助化療后，依據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟（international union against cancer，UICC）標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解（complete remission，CR）為15例，部分緩解（partial remission，PR）為28例，無(wú)進(jìn)展（stable disease，SD）為7例。所有入組患者均行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymph node dissection，ALND）。

1.3.2 檢出前哨淋巴結(jié)的方式 術(shù)中注射器抽取1%的亞甲藍(lán)（2 mL/支，濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，H32024828），分4點(diǎn)注射在乳暈周?chē)钠は陆M織，分為上、下、左、右4點(diǎn)（每點(diǎn)1 mL），按摩注射部位的皮膚約5 min，5 min后進(jìn)行手術(shù)。手術(shù)操作：常規(guī)游離皮瓣，沿胸大肌外緣向腋前區(qū)找到被藍(lán)染的淋巴結(jié)后，切除做活檢。保乳手術(shù)通常取腋窩皺襞處弧形切口，同樣在胸大肌外側(cè)緣可找到藍(lán)染的淋巴結(jié)。常規(guī)行腋窩淋巴結(jié)清掃，標(biāo)本均送病理檢驗(yàn)。

1.3.3 前哨淋巴結(jié)的病檢方式和評(píng)價(jià) 淋巴結(jié)陽(yáng)性的標(biāo)準(zhǔn)是腫瘤細(xì)胞團(tuán)直徑≥2 mm。對(duì)SLNB的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)我們依據(jù)的是美國(guó)Louisville大學(xué)的計(jì)算方法，具體公式為：SLN檢出率=檢出SLN 患者數(shù)/總患者數(shù)×100%；假陰性率=SLN 假陰性例數(shù)/（腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移例數(shù)）×100%。準(zhǔn)確率=（SLN 真陽(yáng)性例數(shù)+SLN 真陰性例數(shù)）/SLN活檢成功總例數(shù)×100%；靈敏度=SLN 真陽(yáng)性例數(shù)/（腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移例數(shù)）×100%；同時(shí)將腫瘤直徑、腫瘤位置及對(duì)化療的反應(yīng)以及臨床N分期這些因素也納入了研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本試驗(yàn)成功行前哨淋巴結(jié)活檢46例，未檢出4例，總檢出率為92.00%（46/50），其中42例SLN的病理結(jié)果準(zhǔn)確真實(shí)反映腋窩淋巴結(jié)（ALN）的病理學(xué)狀態(tài)，計(jì)算準(zhǔn)確率為91.30%（42/46）。同時(shí)2例患者出現(xiàn)假陰性，假陰性率為6.9%（2/29），靈敏度為93.10%（27/29）。按原發(fā)腫瘤對(duì)新輔助化療反應(yīng)統(tǒng)計(jì)，療效達(dá)CR的15 例均檢出SLN，未檢出SLN者，PR中2例（7.14%，2/28），SD中2例（28.57%，2/7），其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.479，P<0.05）。腫瘤直徑、腫瘤位置、臨床N分期與前哨淋巴結(jié)的檢出率無(wú)相關(guān)性（P>0.05）?；颊咝螺o助化療前的臨床病理因素以及化療后的反應(yīng)與前哨淋巴結(jié)檢出率的關(guān)系見(jiàn)表1。

3 討論

腋窩淋巴結(jié)清掃是一種成熟的、應(yīng)用廣泛的手術(shù)方式，對(duì)于原發(fā)性乳腺癌和新輔助化療之后的乳腺癌患者，腋窩淋巴結(jié)的分期是一個(gè)重要的評(píng)估預(yù)后的因素，同時(shí)也將指導(dǎo)乳腺癌術(shù)后的輔助治療[7]。經(jīng)過(guò)多年大量的研究，腋窩淋巴結(jié)分期可通過(guò)前哨淋巴結(jié)活檢準(zhǔn)確獲得，同時(shí)能減少因腋窩淋巴結(jié)清掃帶來(lái)的術(shù)后并發(fā)癥。NAC最初的臨床意義是使進(jìn)展期的乳腺癌患者降期降級(jí)，從而提高手術(shù)切除率，近年也被應(yīng)用于早期乳腺癌患者提高保乳成功率[8]。NAC能觀察患者對(duì)化療方案的敏感性，為其提供關(guān)鍵的預(yù)后因素。但兩種技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用的有效性及可行性仍然存在爭(zhēng)議。近期有研究報(bào)告了在新輔助化療乳腺癌患者行SLNB的可行性和精確性[9-11]。有報(bào)道用乳暈旁注射染料的方法對(duì)47例患者評(píng)估了NAC后行SLNB的效果，44例患者檢測(cè)出SLN，占94%，假陰性率12.1%[12]。關(guān)于NAC后SLNB的三個(gè)Meta分析，入組了數(shù)千例患者[13-15]，其中兩個(gè)分析認(rèn)為NAC后SLNB是值得認(rèn)可的，因?yàn)榕c沒(méi)有接受NAC治療的患者相比，同樣具有較高的檢出率和較低的假陰性率，能夠預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)的狀態(tài)[13，14]。另一個(gè)分析認(rèn)為，集中出現(xiàn)的假陰性率（10.5%）遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于未進(jìn)行NAC患者被普遍接受的假陰性率，因此，不建議將NAC之后的SLNB作為治療標(biāo)準(zhǔn)[15]。

檢出率和假陰性率是評(píng)估前哨淋巴結(jié)活檢的2個(gè)最重要的因素，如果能達(dá)到檢出率高于95%而假陰性率低于5%是最理想的結(jié)果。但理論上講，前哨淋巴結(jié)活檢的檢出率和假陰性率是會(huì)受到新輔助化療的影響的。一方面乳腺正常的淋巴引流模式會(huì)受到新輔助化療的影響，另一方面新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)的反應(yīng)不同，導(dǎo)致了新輔助化療后進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢常存在假陰性。但Ue H等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)研究使用了淋巴造影技術(shù)行前哨淋巴結(jié)活檢，SLN 的檢出率并未受到影響。Kang SH等[17]分析了284例病例，認(rèn)為于NAC后行SLN活檢，仍能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)SLN的情況。在本研究結(jié)果中，SLN的檢出率與假陰性率分別是92.00%和6.90%，準(zhǔn)確率為91.30%。另一組患者為早期乳腺癌患者，且沒(méi)有接受新輔助化療，在術(shù)前進(jìn)行SLN活檢，檢出率84.8%～100.0%以及假陰性率0～10.70%，與NAC后行SLNB的多中心驗(yàn)證試驗(yàn)NSABP B-27的數(shù)據(jù)結(jié)果相近（檢出率85%，假陰性率11%及準(zhǔn)確率96%）[14]，上述證據(jù)表明對(duì)于新輔助化療后的乳腺癌患者，行前哨淋巴結(jié)活檢能準(zhǔn)確反映腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況。

有報(bào)告指出[18]，20%～40%的病例在經(jīng)過(guò)NAC后，腋窩淋巴結(jié)分期得到降期。納入本組研究的病例均為Ⅱ和Ⅲ期乳腺癌患者，對(duì)其行SLNB與早期乳腺癌患者具有相同效果，可能的因素是：通過(guò)接受新輔助化療，患者的分期降級(jí)或完全緩解，與本組選用了當(dāng)前化療效果最好的多西紫杉醇和表阿霉素聯(lián)合方案，且化療周期較長(zhǎng)（2～4周期）有關(guān)，總有效率高（86%），其中CR的病例達(dá)15例（占30%），而CR 15例均檢出SLN；PR與SD病例中各有2例未檢出SLN，化療效果越好，前哨淋巴結(jié)檢出率越高，二者呈正相關(guān)。本研究同時(shí)表明腫瘤直徑（<5 cm與≥5 cm）、腫瘤位置（外象限與內(nèi)象限、中央?yún)^(qū)）、和臨床N分期與檢出率的關(guān)系，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

在SLNB 成為NAC 后乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式之前，還需對(duì)前哨淋巴結(jié)呈陰性且未行SLND 的患者進(jìn)行大量并且長(zhǎng)期的研究。Van RMC等[19]在經(jīng)過(guò)大量的臨床試驗(yàn)后得出結(jié)論，一些腋窩淋巴結(jié)呈陰性且乳腺原發(fā)腫瘤的直徑<3 cm的乳腺癌患者，NAC后行SLNB來(lái)預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)是有否癌轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率為100.00%，假陰性率為0。本次研究前哨淋巴結(jié)檢出率為92.00%，準(zhǔn)確率為91.30%，假陰性率為6.90%，由此可推斷，前哨淋巴結(jié)活檢對(duì)于接受新輔助化療的乳腺癌患者也是可行的，同樣具有較高的檢出率、準(zhǔn)確率，且假陰性率也低。當(dāng)然，乳腺癌新輔助化療后行前哨淋巴結(jié)活檢能否廣泛地運(yùn)用于臨床實(shí)際工作中，由于本研究樣本量較小，尚需要做大樣本量的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn)進(jìn)一步進(jìn)行證實(shí)。

綜上所述，對(duì)接受新輔助化療后的乳腺癌患者運(yùn)用亞甲藍(lán)淋巴顯像后行前哨淋巴結(jié)活檢，是可以得到較高的檢出率、準(zhǔn)確率及較低的假陰性率的，腋窩淋巴結(jié)的狀況能夠得到準(zhǔn)確而安全的預(yù)測(cè)。而且對(duì)新輔助化療反應(yīng)好的病例行前哨淋巴結(jié)活檢能夠獲得較高的成功率。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Cabanas RM.An approach for the treatment ofpenile carcinoma[J].Cancer，1977，39（3）：456.

[2] Krag DN，Weaver DL.Surgical resection and radioiocalization of the sentinel lymphnode in breast cancer using a gammaprobe[J].Surg Oncol，1993，2（2）：335-339.

[3] Giuliano AE，Kirgan DM，Guenther JM，et al. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer[J].Ann Surg，2011，220（3）：391-401.

[4] Albertini JJ，Lyman GH，Cox C，et al. Lymphatic mapping and sentinel nodebiopsy in the patient with breast cancer[J]. JAMA，2012，276（22）：1818-1822.

[5] Fisher B，Bryant J，Wolmark N，et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer[J].J Clin Oncol，1998，16（8）：2672-2685.

[6] 鄭愛(ài)秋，劉瑞霞，朱運(yùn)添，等.乳腺癌新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢的臨床應(yīng)用價(jià)值[J/CD].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志：電子版，2012，8（6）：725-728.

[7] Cure H，Amat S，Penault-Llorca F，et al.Prognostic value of residual node involvement in operable breast cancer after induction chemotherapy[J]. Breast Cancer Res Treat，2002，76（1）：37-45.

[8] Mieog JS，Van der Hage JA，Van de Velde CJ.Neoadjuvant chemotherapy for operable breast cancer[J].Br J Surg，2007，94（10）：1189-2000.

[9] Shimazu K，Tamaki Y，Taguchi T，et al. Lymphoscintigraphic visualization of internal mammary nodes with subtumoral injection of radiocolloid in patients with breast cancer[J].Ann Surg，2003，237（3）：390-398.

[10] Classe JM，Bordes V，Campion L，et al. Sentinel lymph node biopsy after neoadjuvant chemotherapy for advanced breast cancer：Results of ganglion sentinelle et chimiotherapie neoadjuvante，a french prospective multicentric study[J]. J Clin Oncol，2009，27（5）：726-732.

[11] Kilbride KE，Lee MC，Nees AV，et al.Axillary staging prior to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer： Predictors of recurrence[J]. Ann Surg Oncol，2008，15（11）：3252-3258.

[12] Schrenk P，Tausch C，Wolfl S，et al. Sentinel node mapping performed before preoperative chemotherapy may avoid axillary dissection in breast cancer patients with negative or micrometastatic sentinel nodes[J]. Am J Surg，2008，196（2）：176-183.

[13] Hunt KK，Yi M，Mittendorf EA，et al. Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy is accurate and reduces the need for axillary dissection in breast cancer patients[J]. Ann Surg，2009，250（4）：558-566.

[14] Mamounas EP，Brown A，Anderson S，et al. Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer： Results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27[J]. J Clin Oncol，2005，23（12）： 2694-2702.

[15] Xing Y，F(xiàn)oy M，Cox DD，et al.Meta-analysis of sentinel lymph node biopsy after preoperative chemotherapy in patients with breast cancer[J]. Br J Surg，2006，93（5）：539-546.

[16] Ue H，Ogawa Y，Kariya S，et al. Sentinel 1ymph node detection using cnmputer tomograph lymphography is accurate after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer[J].Oncol Rep，2007，17（6）：1475-1480.

[17] Kang SH，Kim SK，Kwon Y，et al. Decreased identification rate of sentinel lymph node after neoadjuyant chemotherapy[J]. World J Surg，2004，28（10）：1019-1024.

[18] Purushotham AD，Upponi S，Klevesath MB，et al.Morbidity after sentinel lymph node biopsy in primry breast cancer：Results from a randomized controled trial[J].J Clin Oncol，2005，23（19）：4312-4321.

[19] Van RMC，Nieweg OE，Rutgers EJ，et al.Sentinel node biopsy before neoadjuvant chemotherapy spares breast cancer patients axillary lymph node dissection[J].Ann Surg Oncol，2006，13（4）：475-479.

（收稿日期：2018-02-03）