陳姍 ，陳蕾 ，沈瓊 ，吳英 ，高貝貝 ，顧超

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院，1、內(nèi)分泌科;2、普外科，江蘇 蘇州 215000)

甲狀腺相關(guān)性疾病是由多種遺傳和環(huán)境因素引起的臨床綜合征。自身免疫性疾病和感染性疾病引起的甲狀腺激素水平和甲狀腺相關(guān)抗體異常，會(huì)導(dǎo)致能量和物質(zhì)代謝紊亂，進(jìn)一步影響身體的生長發(fā)育以及全身不同系統(tǒng)的功能。常見的臨床自身免疫性甲狀腺疾病包括Graves’病（GD）和橋本氏甲狀腺炎（HT），而常見的傳染性甲狀腺疾病主要是亞急性甲狀腺炎（SAT）。近年來，我國這三種疾病的發(fā)病率逐漸增加。血清生長素是生長激素促分泌素受體的內(nèi)源性配體，與生長激素促分泌素受體結(jié)合發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)：促進(jìn)生長激素釋放，從而增強(qiáng)食欲，調(diào)節(jié)脂肪代謝，保護(hù)血管內(nèi)皮，改善心臟功能。生長素還在炎癥和腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。甲狀腺功能異常患者甲狀腺激素水平的變化常伴隨著能量代謝的異常。血清生長素水平的這種變化逐漸成為近年來的研究熱點(diǎn)。血清生長素水平的變化是否與不同病因引起的甲狀腺疾病患者甲狀腺激素水平的變化有關(guān)，以及葡萄糖和脂質(zhì)代謝紊亂是否與血清生長素的調(diào)節(jié)有關(guān)，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，研究不同類型甲狀腺功能不全患者血清生長素水平的變化為甲狀腺疾病的干預(yù)治療提供了新思路。

1 材料與方法

1研究對(duì)象

1.1 NC組，共24例，其中男8例，女16例，平均年齡34歲[26，41]。 他們均于2014年9月至2016年12月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院門診體檢，符合身體健康標(biāo)準(zhǔn)。見表1。

1.2 臨床病例組 2014年9月至2016年12月在我院內(nèi)分泌科就診的新診斷患者共93例，無糖尿病，冠心病，高血壓或其他慢性病，無其他自身免疫性疾病史，或肝、腎損害?；颊叻譃镚D組和SAT組。GD組：Graves’病的初發(fā)患者，共35例，男8例，女 27例，平均年齡為（33.60±11.14）歲。 HT 組：橋本氏甲狀腺炎初發(fā)患者，共30例，男5例，女25例，平均年齡為 39.50（24.75，50.25）歲。 SAT 組：亞急性甲狀腺炎患者，共28例，男11例，女17例，平均年齡為（39.32±10.00）歲。所有受試者都是沒有血緣關(guān)系的漢族居民。見表1。

2臨床數(shù)據(jù)收集

2.1 收集所有受試者病史，記錄患者的年齡和性別。

2.2 體 脂 百 分 比=（1.20×BMI）+（0.23×年 齡 ）-（10.8×性別）-5.4，其中男性為 1，女性為 0，結(jié)果精確到小數(shù)點(diǎn)后兩位。

2.3 血清標(biāo)本收集 所有受試者在清晨收集10ml空腹血樣。離心后，在-70℃冰箱中冷凍保存。

3實(shí)驗(yàn)方法 所有標(biāo)本都在同一批次中進(jìn)行測(cè)試。所有在-70℃的冰箱中冷凍的樣品和冷藏試劑都在測(cè)定前恢復(fù)到室溫25℃，然后進(jìn)行測(cè)量。用生長素試劑盒檢測(cè)生長素的含量。使用軟件進(jìn)行繪圖，然后根據(jù)樣品吸光度值計(jì)算相應(yīng)的血清生長素含量。

4統(tǒng)計(jì)分析 數(shù)據(jù)處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。首先測(cè)試數(shù)據(jù)的正態(tài)性和方差的均勻性。正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間均數(shù)比較采用方差分析。S-N-K法則用于多組間兩兩的多重比較；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)表示為 M（P25，P75），多組間比較應(yīng)用秩和檢驗(yàn)。Spearman相關(guān)分析用于兩個(gè)指標(biāo)之間的線性趨勢(shì)，而多個(gè)變量之間的相關(guān)性則采用多元逐步回歸分析。雙側(cè)P值＜0.05認(rèn)為有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

1 一般資料比較

1.1 各組在年齡、性別和體重方面沒有顯著差異。1.2 各組間體脂百分比：GD組，SAT組和NC組體脂百分比在兩兩比較中均無顯著差異，而HT組體脂百分比顯著高于其他三組。見表2。

2 四組間生長素的比較 GD、SAT、HT和NC組間生長素水平存在顯著差異。生長素水平：GD組＞SAT組＞HT組＞NC組。

3 生長素與生化指標(biāo)的相關(guān)性 經(jīng)Spearman相關(guān)分析，四組總體的血清生長素與 CHOL、HDL、LDL、TSH、FT3、FT4 有相關(guān)性，但與 TPoAb、體脂百分比、TG、血糖無相關(guān)性。血清生長素與TPoAb呈正相關(guān)趨勢(shì)。見表3、表4及圖1、圖2、圖3、圖4、圖 5、圖 6。

GD組：血清生長素與TSH、FT3、FT4水平相關(guān)。而血清生長素與TPoAb、體脂百分比、血脂、血糖和TRAb無相關(guān)性。但Ghrelin與TRAb呈正相關(guān)趨勢(shì)。

SAT 組：生長素與 TSH、FT3、FT4、HS-CRP 相關(guān)，與TPoAb、血脂、血糖、體脂百分比、紅細(xì)胞沉降率無相關(guān)性。

表1 四組的一般特征

表2 四組的生長素和甲狀腺激素水平

表3 生長素與臨床化學(xué)數(shù)據(jù)在所有組中的相關(guān)性

表4 實(shí)驗(yàn)組生長素與特異性指標(biāo)的相關(guān)性

HT 組：生長素與 FT3、FT4、CHOL、LDL 存在相關(guān)性，與血糖、體脂百分比、TSH、TGAb、TPoAb 無相關(guān)性，生長素與TGAb和TPoAb呈正相關(guān)趨勢(shì)。

4 多元逐步回歸分析 以生長素為因變量，以體脂百 分 比 、CHOL、TG、LDL、HDL、GLU、TPoAb、TSH、FT3和FT4為自變量進(jìn)行逐步回歸分析。結(jié)果，F(xiàn)T4對(duì)生長素含量影響很大。擬合方程Y=27.78+0.94XFT4。

3 討論

Kojima[1]運(yùn)用免疫組化，在大鼠和人胃和下丘腦弓狀核中發(fā)現(xiàn)了生長激素釋放激素的內(nèi)源性配體，命名為生長素。生長素與相應(yīng)部位的GHS-R結(jié)合發(fā)揮以下作用：⑴通過促進(jìn)胃酸分泌和增加胃動(dòng)力來刺激食欲和增加食物攝??；⑵調(diào)節(jié)生長激素的分泌，促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇、泌乳素和抗利尿激素等激素的分泌[2，3]。⑶通過抑制T，B淋巴細(xì)胞抑制免疫反應(yīng)，從而在炎癥過程中抑制促炎細(xì)胞因子，激活抑炎因子[4]。⑷改善血流動(dòng)力學(xué)，通過改善心室組織代謝及其功能來增加心輸出量[5，6]。⑸生長素在許多腫瘤組織和細(xì)胞系中均有表達(dá)，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[7]。

本研究選擇甲狀腺疾病中不同病因的患者，包括Graves’病伴甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者、橋本氏甲狀腺炎患者和亞急性甲狀腺炎患者。除分泌不同水平的甲狀腺激素外，糖代謝、脂代謝等能量代謝過程也不同[8]。由于不同原因，自身抗體和相關(guān)炎癥標(biāo)志物存在差異[9]。以上三種疾病的病理變化的實(shí)質(zhì)是免疫和炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)過程不能與免疫系統(tǒng)或神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)分開。據(jù)報(bào)道，炎癥刺激可以增加生長素的分泌，再經(jīng)過生長素的自分泌/旁分泌途徑，調(diào)節(jié)炎性免疫反應(yīng)。因此，研究人員推測(cè)，生長素可能在GD、SAT和HT的發(fā)病有關(guān)。然而，國內(nèi)外關(guān)于甲狀腺疾病免疫反應(yīng)狀態(tài)與炎癥指標(biāo)和生長素關(guān)系的研究卻很少，結(jié)論也有很大差異。Altinova研究組的研究顯示，生長素和TPoAb呈負(fù)相關(guān)[10]。Sawicka B研究組發(fā)現(xiàn)血清生長素水平與自身抗體和HS-CRP水平無關(guān)[11]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)論不同，SAT組血清生長素水平與HS-CRP水平呈正相關(guān)。HS-CRP是一種由人類肝臟合成的敏感性急性應(yīng)答蛋白，是炎癥和組織損傷的敏感標(biāo)志，與炎癥和組織損傷的表現(xiàn)和嚴(yán)重程度密切相關(guān)[12]。本研究中，GD組和HT組的生長素水平和抗甲狀腺抗體水平呈正相關(guān)趨勢(shì)，但相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述兩組生長素均高于正常值，提示自身免疫和感染性免疫炎癥對(duì)血清生長素水平有一定的影響。這一發(fā)現(xiàn)還表明，生長素的水平可以用作身體炎癥狀態(tài)的指標(biāo)，并且生長水平的變化在一定程度上反映了身體內(nèi)部炎癥反應(yīng)情況，為臨床尋找治療急慢性炎癥提供了新思路。

圖1 生長素與游離三碘甲狀腺原氨酸的相關(guān)性

圖3 生長素與促甲狀腺激素的相關(guān)性

圖5 生長素與低密度脂蛋白的相關(guān)性

GD，SAT和HT的臨床癥狀取決于甲狀腺激素的水平。研究表明[13]，通過向大鼠側(cè)腦室內(nèi)注射生長素，生長素可以改變TSH分泌細(xì)胞的形態(tài)，導(dǎo)致血清TSH水平降低。同時(shí)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞扁平化，分泌功能減弱，導(dǎo)致血清FT4水平下降。這一結(jié)論也表明生長素水平與甲狀腺功能有相關(guān)性。國內(nèi)外已有大量研究已經(jīng)表明在不同的甲狀腺功能狀態(tài)下血清生長素水平有相應(yīng)的變化，但是，這種關(guān)系是否單純由甲狀腺激素引起，或由異常的甲狀腺激素水平引起的能量代謝異常引起，尚有待進(jìn)一步研究。

圖2 生長素與游離甲狀腺素的相關(guān)性

圖4 生長素與膽固醇的相關(guān)性

圖6 生長素與高密度脂蛋白的相關(guān)性

國內(nèi)外從2003年開始就有關(guān)于生長素和甲狀腺功能不全的相關(guān)性研究，但結(jié)論仍有爭議。Sadegholvad等[14]的研究顯示血清生長素水平與FT3、FT4水平呈正相關(guān)，與崔照輝等[16]的研究結(jié)果相同。Giedde S等[15]的研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退癥患者的血清生長素水平高于甲狀腺功能正常的患者。而本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，總體生長素水平與FT3、FT4正相關(guān)，與TSH的呈負(fù)相關(guān)趨勢(shì)，當(dāng)把三組甲狀腺疾病患者進(jìn)行分組分析時(shí)仍然表現(xiàn)出與總體一致的變化。因此，這項(xiàng)研究再次證實(shí)，甲狀腺激素水平的變化對(duì)生長素的血清水平的變化有影響。進(jìn)一步的多變量回歸分析更清楚地表明，只有FT3是影響因素中影響最大的因素。

如前所述，甲狀腺激素影響能量代謝平衡。生長素是一種參與調(diào)節(jié)能量代謝的胃腸肽。有研究證實(shí)，生長素釋放肽可促進(jìn)攝食[17]。在正能量平衡下，生長素水平下降[18]，負(fù)能量平衡下生長素增加[19]，提示血清生長素水平的變化與能量儲(chǔ)存和消耗密切相關(guān)。

目前，能量代謝紊亂對(duì)甲狀腺疾病中生長素影響的研究結(jié)果差異很大。Altinova[10]的研究結(jié)果顯示甲亢或甲減患者血清生長素水平與BMI或胰島素抵抗指數(shù)無相關(guān)性，但血清生長素水平與CHOL、TG 和 LDL-C 呈負(fù)相關(guān)。El Gawad SS[20]的研究結(jié)果顯示，在甲亢患者中，生長素的水平與胰島素抵抗指數(shù)正相關(guān)。在中國，崔兆輝的研究團(tuán)隊(duì)在甲狀腺功能減退患者中也得出了相同的結(jié)論[21]。本實(shí)驗(yàn)表明生長素與CHOL和LDL呈負(fù)相關(guān)，這與Altinova[8]的研究結(jié)果一致，提示生長素水平的變化可能參與了甲狀腺功能異常時(shí)的脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)。在本研究中沒有觀察到生長素和血糖的相關(guān)性，并且沒有測(cè)量空腹胰島素水平，因此無法評(píng)估患者的葡萄糖代謝紊亂是否受生長素的影響。研究表明，高甲狀腺激素導(dǎo)致身體負(fù)平衡，從而導(dǎo)致生長素的上升，從而抑制脂肪分解并誘導(dǎo)機(jī)體向正能量平衡發(fā)展[22]。由于參與本研究的患者人數(shù)約為30人，樣本量較小，因此無法觀察患者生長素與體脂百分比之間的顯著相關(guān)性，但兩者之間呈負(fù)相關(guān)趨勢(shì)。由此我們可以得出結(jié)論，身體能量負(fù)平衡代謝引起的體內(nèi)脂肪含量下降可能是導(dǎo)致生長素水平上升的因素之一。

總之，免疫炎癥、甲狀腺激素和能量代謝過程可能對(duì)中樞或外周血清生長素的產(chǎn)生和分泌起調(diào)節(jié)作用。然而，尚不清楚生長素在Graves’病、亞急性甲狀腺炎或橋本氏甲狀腺炎發(fā)病機(jī)制或發(fā)展中的作用，也不清楚甲狀腺激素與生長素之間的確切相互作用，這些都有待進(jìn)一步研究。