圍手術期新型抗血小板及抗凝藥物管理

閆偉國 綜述 楊樹森,2 審校

(1.哈爾濱醫(yī)科大學研究生院，黑龍江哈爾濱150081；2.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內科，黑龍江哈爾濱150001)

全球每年有1 000萬人死于動脈血栓事件(缺血性卒中、心臟病和外周壞疽)。血小板是動脈血栓形成的關鍵因素，幾十年來，阿司匹林一直是首選的抗血小板藥物。在歐盟，每年有50萬與靜脈血栓栓塞有關的死亡事件[1]，靜脈血栓主要由纖維蛋白和一些被網羅其中的血細胞組成?？鼓幬锸穷A防或治療這些疾病的有效手段，華法林和肝素是最常使用的藥物。然而，隨著對藥物機制研發(fā)的不斷深入，新型的抗血小板及抗凝藥物也已相繼問世。

對于臨床工作而言，越來越多的患者需個體化、精準化的抗血小板及抗凝劑治療，尤其是在外科手術的患者中的應用，這使得抗血栓藥物的處理逐漸成為了心血管疾病診治管理過程中極具有挑戰(zhàn)性的部分。因此，本文將對抗血小板藥物和抗凝藥物的藥理特性、圍術期的使用情況、出血并發(fā)癥處理以及一些與藥物相關的實驗室分析做一綜述。

1 抗血小板藥物

血小板黏附、活化和聚集是由眾多黏附因子介導，這些黏附因子的活化又會加劇內皮損傷或斑塊破裂的病理過程，最終導致動脈閉塞，引發(fā)短暫性或持續(xù)性缺血，有效阻斷血栓形成過程可以預防此類缺血事件的發(fā)生發(fā)展。預防或治療動脈血栓的策略正在不斷更新，聯合抗血小板藥物治療方案及用藥時程，高度依賴于疾病的潛在風險程度及處理方案(表1)[2]。

表1 抗血小板藥物的治療建議

1.1 抗血小板藥物種類及藥理作用

1.1.1 乙酰水楊酸(阿司匹林)

阿司匹林是一種環(huán)氧化酶抑制劑，通過抑制血栓素A2合成來抑制血小板。阿司匹林對血小板的抑制作用是不可逆的，大約7～10 d[3]。低劑量(75～100 mg)阿司匹林的出血風險低，而抗血小板作用與高劑量(300 mg)相當。大約有30%的患者接受阿司匹林治療失敗(血栓并發(fā)癥或死亡)，依從性差是一個重要原因，但很難被量化[4]。

1.1.2 P2Y12受體拮抗劑

P2Y12受體是在血小板表面表達的腺苷二磷酸受體，可以通過化學方式阻斷。氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛是目前臨床使用的P2Y12受體拮抗劑，坎格雷洛最近也獲得了FDA許可。這些藥物與阿司匹林聯合使用，即雙聯抗血小板治療(DAPT)。

氯吡格雷是一種新型的噻吩吡啶類衍生物，其活性代謝產物不可逆轉地與P2Y12結合。對于快速啟動血小板抑制，需要初始負荷劑量。其藥理作用持續(xù)到受影響的血小板的壽命終止。 CYP450依賴使氯吡格雷易受藥物的影響[5]。30%使用氯吡格雷治療的患者沒有表現出足夠的血小板抑制作用，遺傳多態(tài)性或細胞內信號通路改變似乎是其原因[6]。

普拉格雷是第三代口服噻吩吡啶類藥物，它不可逆轉地與P2Y12結合，抑制血小板作用。普拉格雷顯示了比氯吡格雷更可靠的活性藥物轉化作用和更快、更有效的抗血小板作用。遺傳多態(tài)性不影響普拉格雷的代謝。

替格瑞洛是一種口服的非噻吩吡啶類可逆P2Y12阻滯劑，其活性代謝物產物也具有較強的血小板抑制作用。研究發(fā)現，在同時使用替格瑞洛和地高辛的情況下應監(jiān)測地高辛濃度，一些他汀類藥物(如洛伐他汀)與替格瑞洛聯合應用時血藥濃度會增加[7]。

坎格雷洛是FDA批準的最新靜脈注射非噻吩吡啶類可逆型P2Y12受體拮抗劑。不需要初始負荷劑量，血小板抑制達90%以上?？哺窭茁蹇杀谎獫{酶滅活，血小板功能在停止注射的60 min內恢復正常。這些良好的藥代動力學特性使坎格雷洛成為治療圍手術期高?；颊叩囊环N很有前景的抗血小板藥物[8]。

1.1.3 糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GpⅡb/Ⅲa)受體是血小板表面最大量的蛋白質，其激活可產生持續(xù)的血栓形成效應[9]。GpⅡb/Ⅲa受體抑制劑阻斷了纖維蛋白原對活化血小板的黏附，阻止了血小板橋的構建，對纖連蛋白、血管假性血友病因子、玻連蛋白的黏附性均有抑制作用。阿昔單抗、替羅非斑和依替巴肽是目前正在使用的GpⅡb/Ⅲa受體拮抗劑。

阿昔單抗可在1 min內可逆地與血小板結合，需使用負荷劑量。替羅非班和依替巴肽是合成的GpⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，能夠可逆地與GpⅡb/Ⅲa受體結合并迅速分離(10～15 s),替羅非班對受體的親和力大于依替巴肽[10]。

1.1.4 其他抗血小板藥物

西洛他唑和雙嘧達莫是一種磷酸二酯酶抑制劑，可干擾環(huán)磷酸腺苷和環(huán)磷酸鳥苷的降解。蛋白酶激活受體-1拮抗劑，如沃拉帕沙，主要通過其他途徑抑制血小板活化,許多其他血小板表面蛋白(如糖蛋白Ⅵ)是目前正在研究的潛在靶點。

1.2 圍手術期抗血小板治療的管理

對于冠狀動脈支架術后患者行外科手術而言，雙聯抗血小板藥物治療在圍手術期可顯著地減少動脈血栓事件，然而不間斷地應用抗血小板藥物治療可造成較高的出血風險。合理選擇手術適應證、優(yōu)化抗血小板治療方案以及評估栓塞和出血的相對風險并加以權衡至關重要。

對于出血風險低的外科手術，可以不終止抗血小板藥物治療。對于出血風險高的外科手術，應停用阿司匹林和其他抗血小板藥物，并在術前停用足夠長的時間，以使血小板功能恢復，降低術中出血風險。對于血栓栓塞事件風險較低且出血風險高的患者，應在圍手術期中斷抗血小板藥物治療。對患者進行出血風險的連續(xù)性評估，以指導術中和術后的治療策略[11]。

高出血風險患者停用抗血小板藥物治療后，心血管事件發(fā)生率顯著增加，因此，可以考慮應用抗血小板藥物治療的橋接策略。目前已有關于替羅非班和依替巴肽作為橋接方案的報道。最近，坎格雷洛因其藥代動力學特點，被推薦作為一種合適的橋接藥物。通常情況下，一旦圍手術期無出血風險，應盡早恢復DAPT。肝素類藥物也可用于進行橋接處理，但由于它們對冠狀動脈內血栓或支架血栓形成無明確抑制作用，因此，肝素并不是抗血小板藥物的合適替代品。

1.3 出血的管理

出血是抗血小板藥物最常見的副作用。抗血小板藥物治療引起的主要外科出血增加了圍手術期并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率。當患者血紅蛋白< 80 g/L或血細胞壓積<25%時，推薦限制性輸血管理策略[12]。目前，尚無抗血小板藥物的有效拮抗劑。大出血的處理均是建立在氨甲環(huán)酸、纖維蛋白原、因子Ⅷ、去氨加壓素、血小板和活化因子Ⅶa基礎上的，這些藥物的致血栓性特征可能引起血栓形成等嚴重并發(fā)癥。

1.4 藥物監(jiān)測和實驗室檢查

目前，臨床上有許多血小板功能測試方法，例如：濁度透光率測量、血栓彈力圖和VerifyNow。這些檢測方法最初都被用來識別血小板功能(功能障礙或者過度活躍)，隨著越來越多的抗血小板藥物的應用，抗血小板藥物在療效上表現出顯著的個體差異，這些檢測分析方法就顯得更加重要，可以通過檢測血小板功能進行藥物監(jiān)測、個體化藥物治療的設計、圍術期評估和手術計劃變更等[13]。

2 抗凝血藥物

抗凝藥物能抑制凝血和纖維凝塊的形成和發(fā)展，主要用于治療或預防靜脈血栓栓塞和心房顫動引發(fā)的血栓栓塞。最近，低分子肝素和抗Ⅹa因子藥物(黃達肝葵鈉)已廣泛地取代了普通肝素?？诜鼓幱糜陂L期治療或預防不同心血管疾病的血栓栓塞并發(fā)癥，如靜脈血栓栓塞、心肌梗死或心房顫動以及機械瓣膜植入術后[14]。

2.1 抗凝藥種類及藥理作用

2.1.1 非口服抗凝藥物

肝素通過使抗凝血酶構象發(fā)生變化，大大激活抗凝血酶的作用，加速Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa的失活。普通肝素的抗凝作用呈劑量依賴性，低分子肝素做預防性治療時，可使用固定劑量，也可根據體重調整劑量，以加強抗凝治療[15]。黃達肝葵鈉可以選擇性地與抗凝血酶Ⅲ結合，抑制Ⅹa，進而阻斷凝血酶的形成和血栓的進展，直接凝血酶抑制劑，如阿加曲班和比伐盧定[16]。

2.1.2 口服抗凝藥

在過去近80年的時間里，維生素K拮抗劑是臨床最常用的口服抗凝劑。在雙香豆素、華法林之后，又合成了苯丙香豆素和阿肯辛醇[17]。這些藥物主要通過抑制維生素K還原酶，阻斷維生素K依賴性凝血因子的合成，起到抗凝作用[18]。維生素K拮抗劑存在一定的局限性，影響藥物效果，如:基因多態(tài)性使不同患者藥物敏感性存在差異。因此，在達到預期抗凝效果的過程中，藥物劑量個體間差異較大，這必將導致藥物劑量不足或過量，引發(fā)出血或血栓栓塞。

2.1.3 新型口服抗凝藥

2004年，西美加群獲得歐洲醫(yī)療機構許可，成為第一個進入市場的口服凝血酶抑制劑；但因其潛在的肝毒性，很快就被停用[19]。2008年以來，直接凝血酶抑制劑——達比加群酯和Ⅹ因子抑制劑——利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班逐漸進入臨床。其他新型口服抗凝藥(NOACs)也正在臨床試驗階段。達比加群酯是一種低分子量的直接凝血酶抑制劑，通過離子相互作用直接結合到凝血酶活性部位。 與肝素不同，達比加群酯可抑制由凝血酶引起的血栓進展。

阿哌沙班是一種直接的選擇性Ⅹa因子抑制劑，它可以抑制游離及與血栓結合的Ⅹa因子。阿哌沙班口服后迅速被胃和小腸吸收，不受食物的影響。阿哌沙班代謝由CYP3A4介導，同時使用CYP3A4和P-糖蛋白誘導劑(如卡馬西平)能夠導致阿哌沙班血藥濃度降低。

利伐沙班是一種口服、直接、高選擇性和可逆性Ⅹa因子抑制劑，利伐沙班生物利用度隨食物攝入量的增加而增加，致使血漿濃度更容易預測。與CYP3A4抑制劑或誘導劑以及P-糖蛋白抑制劑聯合治療是(相對)禁忌，因為它可能導致利伐沙班的血漿濃度改變[20]。

依度沙班是一種直接、高度選擇性和競爭性Ⅹa因子抑制劑。聯合使用強P-糖蛋白抑制劑(如酮康唑)會增加依度沙班的效果，需要減量使用。低體重(<60 kg)或中度腎功能損害患者也需調整劑量[21]。

2.2 圍手術期管理

在所有接受口服抗凝藥物治療的患者中，有10%的患者因有創(chuàng)性治療在某一時刻不得不中斷其使用。在目前的臨床實踐中，橋接療法被廣泛應用于口服抗凝劑的暫時替代。最近的數據表明，這種方法增加了圍手術期出血的風險，而且對心房顫動患者血栓栓塞并發(fā)癥的影響不大。最重要的是，需考慮兩個主要方面情況：(1)干預有關的出血風險;(2)圍手術期血栓栓塞的風險(見表2)[22]。

低出血風險患者不需要停止口服抗凝藥，如孤立性心房顫動或CHA2DS2-VASc≤4，橋接是有問題的，因為出血風險超過患者血栓栓塞并發(fā)癥的風險。高出血風險患者需橋接治療，以彌補維生素K拮抗劑的停藥。所有中等栓塞風險(CHA2DS2-VASc>4)并帶有中度出血風險的患者干預措施都可能需要對個人出血和血栓栓塞風險進行估計[23]。

與維生素K拮抗劑的圍手術期管理不同，目前的數據不支持用術前橋接治療彌補NOACs的圍手術期撤藥。 NOACs中斷的建議依賴于藥物血漿半衰期和患者的合并癥，尤其是腎功能。如果藥物消除減少或圍手術期出血風險增高，停藥的時間應延長。對于小型外科手術可不間斷抗凝治療。對于出血風險高的外科手術應停用NOACs 。如果進行緊急手術，需對NOACs的適應證進行評估。如可行，建議手術延遲至少24 min[24]。

表2 手術患者動脈和靜脈血栓栓塞風險分類方法

2.3 出血的管理

輕度出血可采用基本措施處理，包括壓迫止血、硬化治療、控制血壓等，通常不需藥物糾正凝血功能。如果發(fā)生嚴重出血(大于患者血容量的20%)，應及時查明潛在原因，采取一般措施，包括避免和糾正酸中毒、低體溫和低鈣血癥[25]。

部分情況下需要止血治療，包括凝血酶原復合物或激活的前凝血酶原復合濃縮物，后者更有效，但也更容易引起血栓栓塞并發(fā)癥。重組Ⅶa因子可作為搶救藥物使用。諸如氨甲環(huán)酸或去氨加壓素等藥物可考慮應用，但關于其功效的臨床資料較少。

2.4 藥物監(jiān)測和實驗室試驗

目前，臨床上有許多凝血功能測試方法，例如：活化部分凝血酶時間、凝血酶抑制劑試驗與凝血酶時間等。與維生素K拮抗劑相比，NOACs避免了常規(guī)實驗室監(jiān)測。最常用的凝血試驗(活化部分凝血活酶時間和國際標準化比值)受NOACs的影響。凝血測定的變化程度取決于NOAC的血藥濃度。此外，通常的檢測結果表明缺乏顯著的NOAC效應。對于檢測服用達比加群酯的患者，活化部分凝血活酶時間尤其適用[26]。

3 聯合使用抗血小板藥物和NOACs

在臨床工作中，接受抗血小板治療和NOAC治療的患者較多。數據顯示，當使用單一抗血小板治療時，NOACs對缺血性事件提供了更多益處。服用DAPT(阿司匹林和氯吡格雷)的患者，在沒有進一步減少嚴重心血管意外的情況下，也會增加3倍的出血風險。使用更強的抗血小板藥物(替格瑞洛和普拉格雷)，潛在的出血風險更高，盡管證實這一結論的數據尚不充足。對于那些可能受到DAPT(包括普拉格雷和替格瑞洛)和NOACs聯合治療的患者來說，用個性化的治療方案來權衡潛在的收益與出血風險是必要的。減少劑量可能是一個潛在的策略，但需研究證實，對于長期使用NOACs和DAPT的個別患者的適應證應被定期評估[27]。

4 結論

對于外科醫(yī)生及麻醉師而言，了解新型抗血小板藥物和NOACs的特性非常重要，因為他們對于圍手術期出血患者的管理至關重要。因為圍手術期伴隨著明顯的血栓風險，這種風險必須與使用抗血小板或抗凝藥物治療所導致的出血相平衡。兩種情況都有較高的發(fā)病率和死亡率。隨著越來越多抗血小板和抗凝藥物的使用，大多數外科醫(yī)生及麻醉師經常面對這一困境。

復雜的實驗室檢查在緊急情況下是不能及時發(fā)揮作用的，但標準的實驗室測試，如活化部分凝血活酶時間、國際標準化比值、基本的血小板功能測試可快速完成，并對治療策略提供相應的指導，對高危患者進行手術治療前進行多學科的討論也非常必要。