黃連素及益生菌改善二甲雙胍腸道不耐受性的療效分析

任婷婷 索麗霞 陳曉鷗 楊瑋 湯明明 李學(xué)慶

二甲雙胍是治療2型糖尿病患者(T2DM)的一線藥物,如果無(wú)禁忌證和不耐受, 二甲雙胍應(yīng)一直保留在糖尿病治療方案中［1］。二甲雙胍主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng), 多出現(xiàn)在治療的早期(絕大多數(shù)發(fā)生于前10周), 約15%的患者在服用二甲雙胍后可出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng), 其中最常見(jiàn)的是腹瀉, 部分患者因無(wú)法耐受胃腸道反應(yīng)導(dǎo)致放棄二甲雙胍的治療［1,2］。近些年有文獻(xiàn)報(bào)道二甲雙胍可通過(guò)影響糖尿病患者腸道菌群降糖, 同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群的改變可能與二甲雙胍腸道不耐受性相關(guān)［3-5］。因此, 本研究以首次服用二甲雙胍后腹瀉的2型糖尿病患者為觀察對(duì)象, 予黃連素及益生菌進(jìn)行干預(yù)治療, 觀察患者腹瀉改善情況, 分析藥物干預(yù)對(duì)二甲雙胍腸道不耐受性的影響, 以及探討二甲雙胍不耐受與腸道菌群失調(diào)的相關(guān)性。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月～2017年12月于本院內(nèi)分泌科住院期間首次服用二甲雙胍后出現(xiàn)腹瀉的80例2型糖尿病患者為觀察對(duì)象。所有患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn), 均簽署知情同意書(shū)。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A組、B組、C組、D組, 各20例。其中A組、B組及C組均為治療組, D組為對(duì)照組。A組男9例, 女11例,年齡34～70歲, 病程1個(gè)月～5年。B組男12例, 女8例, 年齡 28～72歲, 病程1個(gè)月～4年。C組男12例, 女8例, 年齡33～76歲, 病程1個(gè)月～6年。D組男10例, 女10例, 年齡26～71歲, 病程1個(gè)月～5.5年。四組性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、FPG、糖化血紅蛋白(HbA1c)比較, 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 四組一般資料比較［n(%),, 中位數(shù)(四分位間距)］

表1 四組一般資料比較［n(%),, 中位數(shù)(四分位間距)］

注：四組比較, P＞0.05

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1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～80歲；首次服用二甲雙胍后出現(xiàn)腹瀉癥狀(大便次數(shù)3～10次/d, 糞便性狀為稀糊便、黃色稀水或蛋花樣便, 或少量黏液便)。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病酮癥及酮癥酸中毒患者；糖尿病合并妊娠患者及患有妊娠期糖尿病的孕婦；嚴(yán)重肝、腎、腦、心、肺存在功能障礙患者；患有其他內(nèi)分泌疾病的患者；過(guò)敏體質(zhì)患者；證實(shí)為痢疾、惡性腫瘤、消化道疾病、感染等所致腹瀉患者；阿卡波糖等藥物引起的腹瀉患者。

1.3 治療方法 D組維持原降糖方案不變, 其中二甲雙胍緩釋片(南京億華藥業(yè)有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H20040816, 規(guī)格：0.5 g/片)0.5 g/次, 2次/d, 嚴(yán)重腹瀉者可停藥退出。A組、B組、C組三組均維持原降糖方案, 在此基礎(chǔ)上, A組采用黃連素干預(yù), 黃連素(瑞陽(yáng)制藥有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H37022589,規(guī)格：0.1 g/片)0.3 g/次, 3次/d。B組采用益生菌干預(yù),酪酸梭菌活菌片(日本米雅利桑制藥株式會(huì)社, 注冊(cè)證號(hào)S20140080, 規(guī)格：每片含酪酸梭菌活菌數(shù)應(yīng)不低于0.35×106CFU) 40 mg/次, 3次/d。C組采用黃連素聯(lián)合益生菌干預(yù),用法用量同A組、B組。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 記錄每天大便的次數(shù)、性狀, 腹痛及腹部不適癥狀, 觀察四組患者干預(yù)3 d及1周后大便次數(shù)及性狀改變情況, 并隨訪停用干預(yù)藥物1個(gè)月后腹瀉情況, 以評(píng)價(jià)治療效果。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：糞便形狀及次數(shù)恢復(fù)正常, 全身癥狀消失；有效：糞便形狀及次數(shù)明顯好轉(zhuǎn), 全身癥狀明顯改善；無(wú)效：糞便形狀、次數(shù)及全身癥狀均無(wú)好轉(zhuǎn)甚至惡化。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。比較四組干預(yù)前后血糖情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示, 多組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布資料用中位數(shù)(四分位間距)表示, 采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)、χ2校正檢驗(yàn)或Fisher’s確切概率檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同治療周期臨床療效比較

2.1.1 干預(yù)3 d腹瀉療效比較 干預(yù)3 d, A組總有效率為85%、顯效率為45%, B組總有效率為 90%、顯效率為35%,C組總有效率為95%、顯效率為60%, D組總有效率為25%、顯效率為5%。A、B、C組總有效率及顯效率均高于D組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。C組顯效率高于A組及B組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

2.1.2 干預(yù)1周腹瀉療效比較 干預(yù)1周, A組總有效率為85%、顯效率為75%, B 組總有效率為90%、顯效率為80%,C組總有效率為95%、顯效率為90%, D組總有效率30%、顯效率15%。A、B、C組總有效率及顯效率均高于D組, 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。A、B、C三組顯效率兩兩比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

2.1.3 干預(yù)3 d及1周腹瀉療效比較 四組組內(nèi)干預(yù)3 d及1周總有效率比較, 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。A組及D組組內(nèi)干預(yù)3 d及1周顯效率比較, 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；B組及C組組內(nèi)干預(yù)3 d及1周顯效率比較, 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 四組腹瀉療效比較［n(%)］

2.2 停用干預(yù)藥物1個(gè)月后隨訪結(jié)果 對(duì)A、B、C三組49例顯效患者進(jìn)行停用干預(yù)藥物1個(gè)月后隨訪, 其中11例患者失訪, 余38例患者中2例患者再次發(fā)生腹瀉, 分別為采用黃連素藥物及聯(lián)合藥物治療者。

2.3 四組干預(yù)前后血糖比較 考慮HbA1c反映近3個(gè)月平均血糖水平, 故以FPG水平評(píng)估干預(yù)1周后血糖控制情況。干預(yù)1周后, 四組FPG水平均較本組干預(yù)前降低, 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；干預(yù)1周后四組間比較, 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

表3 四組干預(yù)前后FPG水平比較(, mmol/L)

表3 四組干預(yù)前后FPG水平比較(, mmol/L)

注：與本組干預(yù)前比較, aP＜0.05

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2.4 不良反應(yīng) A、B、C三組60例患者治療期間均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng), 治療前、治療中及治療后血常規(guī)、糞常規(guī)及肝腎功能檢查未見(jiàn)明顯異常。

3 討論

二甲雙胍是當(dāng)前治療2型糖尿病應(yīng)用最廣泛的藥物, 具有良好的單藥或聯(lián)合治療的療效和安全性證據(jù), 以及良好的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益證據(jù)。除降糖作用外, 二甲雙胍還具有減輕體重、改善脂代謝紊亂、心血管保護(hù)及抗腫瘤等作用, 從而改善糖尿病患者的預(yù)后［1,6］。2型糖尿病患者除非存在禁忌證或無(wú)法耐受, 否則都應(yīng)從一開(kāi)始就使用二甲雙胍治療, 且聯(lián)合治療的方案中都應(yīng)包括二甲雙胍, 這體現(xiàn)了該藥在糖尿病治療中的重要地位。二甲雙胍起效的最小劑量為500 mg/d,最佳有效劑量為2000 mg/d, 成人最大推薦劑量2550 mg/d, 其療效具有劑量依賴效應(yīng), 在患者可以耐受的情況下, 建議逐漸加量至最佳有效劑量(2000 mg/d)以使患者血糖達(dá)標(biāo)并得到長(zhǎng)期良好控制［1］, 但是有相當(dāng)大比例的患者因?yàn)槎纂p胍相關(guān)的胃腸道不良事件(GI AEs)導(dǎo)致無(wú)法耐受二甲雙胍的最佳有效劑量。通常遇到GI AEs包括腹瀉、惡心、脹氣、消化不良、嘔吐和腹部不適, 其中腹瀉是最常見(jiàn)的, 甚至部分患者因出現(xiàn)腹瀉不能耐受導(dǎo)致放棄二甲雙胍的治療, 不僅影響降糖療效, 還延誤了二甲雙胍發(fā)揮諸多降糖外效應(yīng), 進(jìn)一步影響2型糖尿病的預(yù)后［2,4,7］。

二甲雙胍相關(guān)胃腸道不耐受的機(jī)制目前并不清楚。有文獻(xiàn)報(bào)道可能與促進(jìn)腸L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、刺激腸道分泌血清素(5-HT)、膽汁鹽的吸收不良、葡萄糖代謝的變化、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(OCT1)等相關(guān)［8-11］。近些年腸道菌群是研究的熱點(diǎn), 而二甲雙胍可以改變腸道菌群的群落構(gòu)成比。Shin等［12］發(fā)現(xiàn)經(jīng)高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病小鼠存在腸道菌群改變, 如艾克曼菌屬(Akkermansiamuciniphila)下降, 在給予二甲雙胍降糖治療后,該菌豐度顯著增加, 直接灌胃給小鼠該細(xì)菌, 可改善高脂飲食誘導(dǎo)小鼠的糖耐量異常, 提示二甲雙胍的降糖作用與其升高Akkermansia muciniphila有關(guān)。二甲雙胍對(duì)菌群的影響在人群中亦有報(bào)道, Karlsson 等［13］的一項(xiàng)橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)經(jīng)二甲雙胍治療的患者腸道微生物群不同于未經(jīng)該藥治療的患者。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn), 除Akkermansia muciniphila豐度改變外,經(jīng)二甲雙胍治療的糖尿病患者其γ-變形菌(如大腸桿菌)和 厚壁菌門(Firmicutes)菌群水平均出現(xiàn)增加［14］。二甲雙胍不僅可以通過(guò)改變腸道菌群達(dá)到降糖水平, 其相關(guān)胃腸道不耐受性可能與腸道菌群的改變相關(guān)。Forslund 等［3］應(yīng)用宏基因組研究發(fā)現(xiàn), 應(yīng)用二甲雙胍的 2 型糖尿病患者菌屬大腸桿菌增加, 引起致病因子和氣體代謝基因增多, 提示二甲雙胍的胃腸道副作用可能與此有關(guān)。Burton等［15］則進(jìn)行了一項(xiàng)小型開(kāi)放交叉研究試驗(yàn), 該研究使用胃腸道微生態(tài)制劑或安慰劑聯(lián)合二甲雙胍治療二甲雙胍不耐受的2型糖尿病患者,發(fā)現(xiàn)用二甲雙胍聯(lián)合治療能有效地降低患者空腹血糖水平,并且胃腸道微生態(tài)制劑有助于改善二甲雙胍相關(guān)的胃腸道不耐受性, 進(jìn)一步證明腸道菌群的改變可能與二甲雙胍胃腸道副作用相關(guān)。

目前針對(duì)改善二甲雙胍腸道不耐受性的臨床策略較少,并且缺乏足夠的臨床證據(jù)。雖然起始小劑量服用可能有助于預(yù)防與二甲雙胍相關(guān)的胃腸道反應(yīng), 但國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的劑量與GI AEs并無(wú)明顯關(guān)聯(lián)性, 并且可以出現(xiàn)在任何劑量下［16-18］。此外, 有文獻(xiàn)報(bào)道與二甲雙胍即釋片比較, 二甲雙胍緩釋劑可以減少患者的胃腸道反應(yīng)［19］。對(duì)此也有不同的爭(zhēng)議, 國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn), 二甲雙胍緩釋片其導(dǎo)致腹瀉、上腹疼痛、惡心、消化不良的發(fā)生率與二甲雙胍普通片比較并無(wú)明顯差異［20］。而在本次研究中雖采用二甲雙胍緩釋片治療,但仍觀察到有較多患者發(fā)生腹瀉癥狀。并且, 對(duì)于無(wú)法耐受GI AEs并停用二甲雙胍的患者, 很難說(shuō)服其再次服用二甲雙胍, 因此, 尋找有效、安全、且便于臨床推廣的干預(yù)手段尤為重要。

基于二甲雙胍腸道菌群改變對(duì)胃腸道不耐受性的影響,本研究以二甲雙胍所致腹瀉的2型糖尿病患者為觀察對(duì)象,給予黃連素及益生菌進(jìn)行干預(yù), 并評(píng)估療效, 旨在為改善二甲雙胍腸道不耐受性臨床策略提供進(jìn)一步的臨床依據(jù)。本次研究采用酪酸梭菌活菌片, 主要成份酪酸梭狀芽孢桿菌, 為活菌制劑, 酪酸梭菌進(jìn)入腸道, 可對(duì)各種腸道有害細(xì)菌(如霍亂弧菌、腸出血性大腸桿菌和痢疾志賀菌)的發(fā)育起到抑制作用, 減少其增殖和產(chǎn)生毒素。黃連素主要成分為小檗堿, 對(duì)大腸桿菌及痢疾桿菌引起的腸道感染有效, 且僅有微弱的抑菌作用, 故對(duì)腸道有益菌影響較小。在本次研究的結(jié)果中, 治療組能明顯改善二甲雙胍相關(guān)的腹瀉, 且治療總有效率均明顯高于對(duì)照組, 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05), 而不同干預(yù)藥物組間相互比較, 其腹瀉治療總有效率比較, 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。進(jìn)一步對(duì)不同治療時(shí)間療效進(jìn)行比較, 發(fā)現(xiàn)隨著治療時(shí)間延長(zhǎng), 黃連素組及對(duì)照組其顯效率改變并不明顯(而采用酪酸梭菌活菌片及聯(lián)合干預(yù)治療組腹瀉顯效率均較前提高, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。通過(guò)隨訪38例顯效患者, 在停用干預(yù)藥物1個(gè)月后, 僅有2例患者再次發(fā)生腹瀉, 具有良好的遠(yuǎn)期療效。并且治療期間, 治療組60例患者均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng), 血糖控制良好, 臨床應(yīng)用安全。

綜上所述, 二甲雙胍導(dǎo)致的胃腸道不良反應(yīng)較為常見(jiàn),且可能與腸道菌群相關(guān), 而目前臨床干預(yù)策略較少, 導(dǎo)致許多患者因無(wú)法耐受不良反應(yīng)放棄二甲雙胍的治療。本次研究結(jié)果提示黃連素及益生菌酪酸梭菌活菌片均可以改善二甲雙胍相關(guān)腹瀉, 遠(yuǎn)期療效好, 且安全性高, 應(yīng)用未見(jiàn)明顯不良反應(yīng), 值得在臨床上予以推廣。