上肢深靜脈血栓形成的診治進(jìn)展

王 謙 綜述 欒景源 李 選* 審校

(北京大學(xué)國際醫(yī)院介入血管外科，北京 102206)

上肢深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)是指血液在上肢深靜脈內(nèi)異常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病，常見于鎖骨下靜脈、腋靜脈及肱靜脈。上肢DVT約占所有DVT的4%～10%[1,2]，并非罕見，但可供學(xué)習(xí)查閱的文獻(xiàn)有限。本文針對上肢DVT的診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 病因及危險(xiǎn)因素

上肢DVT的主要原因是靜脈壁損傷、血流緩慢和血液凝血功能異常，分為原發(fā)性和繼發(fā)性。

1.1 原發(fā)性上肢DVT

原發(fā)性上肢DVT是指病史中沒有明顯的誘發(fā)因素，無確切的原因，約占上肢DVT的20%～33%[3]。原發(fā)性上肢DVT主要分為特發(fā)性(無誘發(fā)因素)上肢DVT和Paget-Schroetter綜合征兩類。特發(fā)性上肢DVT沒有潛在的解剖原因或是特定的誘發(fā)因素。Paget-Schroetter綜合征多伴有胸廓出口綜合征，60%～80%的患者與上肢過度活動(dòng)有關(guān)[4]。鎖骨下靜脈走行于鎖骨及第一前肋骨之間，在上肢活動(dòng)過程中，該間隙變窄，壓迫鎖骨下靜脈[5]，反復(fù)運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，最終誘發(fā)血栓形成。

1.2 繼發(fā)性上肢DVT

繼發(fā)性上肢DVT是指能找到誘發(fā)上肢DVT的原因，約占所有上肢DVT的66%～80%[6]，靜脈內(nèi)導(dǎo)管和惡性腫瘤是最常見原因。繼發(fā)性上肢DVT中93%有靜脈內(nèi)導(dǎo)管[7]，導(dǎo)管誘發(fā)上肢DVT常與導(dǎo)管直徑，材料(聚乙烯、聚氯乙烯>硅、聚氨酯)，尖端位置，導(dǎo)管感染，靜脈管徑等因素相關(guān)[8～10]。Adelborg等[11]隨訪1087例上肢DVT，其中232例(21.3%)患有癌癥。

2 臨床表現(xiàn)

上肢DVT的臨床表現(xiàn)多樣。手臂水腫最多見，最高達(dá)96.7%[12]，30%～50%的患者表現(xiàn)為某種形式的肢體疼痛，15%表現(xiàn)為紅斑，5%無任何癥狀[4]。也可見青紫、頸靜脈怒張[13]、低熱等癥狀。有時(shí)在上肢近端或上胸壁皮下可見突出的淺靜脈(Urschel征，圖1[14])。無癥狀上肢DVT常會(huì)以肺栓塞等并發(fā)癥為首發(fā)癥狀。

圖1 Urschel征：上肢近端或上胸壁皮下可見突出的淺靜脈[14]

藍(lán)色炎性疼痛癥(phlegmasia cerulea dolens,PCD)是較嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，也是外周靜脈血栓的一種特殊類型，常表現(xiàn)為嚴(yán)重水腫、劇烈疼痛、青紫色皮膚。經(jīng)典的PCD常見于下肢DVT，稱為疼痛性股青腫。在上肢DVT中少見，占2%～5%[15]。Greenberg等[16]總結(jié)38例上肢PCD，認(rèn)為上肢PCD發(fā)生時(shí)，靜脈內(nèi)壓力增高、間質(zhì)壓力增高(液體外滲到間質(zhì)內(nèi))、低血容量和隨后減少的毛細(xì)血管血流，這些因素可致動(dòng)脈灌注不足，引起肢體缺血[17]。若不及時(shí)治療，上肢PCD可迅速發(fā)展為靜脈性壞疽，致使截肢和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[18]。

3 診斷

對于上肢DVT的診斷，無論是否有典型臨床表現(xiàn)，均需進(jìn)一步輔助檢查，明確診斷，以免誤診和漏診。

3.1 臨床風(fēng)險(xiǎn)評估

用于診斷下肢DVT的Wells評分已被廣泛認(rèn)同，但上肢DVT還沒有被廣泛認(rèn)同的評分。2008年，Constans等[19]提出上肢DVT的風(fēng)險(xiǎn)評分，見表1。

表1 Constans評分表[19]

3.2 輔助檢查

3.2.1 血D-二聚體(D-dimer) D-dimer是纖維蛋白復(fù)合物溶解時(shí)產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。Merminod等[20]認(rèn)為其可能具有較高的陰性預(yù)測價(jià)值，并可作為除外上肢DVT的診斷方法，但一直沒有足夠的證據(jù)支持這一點(diǎn)。Sartori等[21]報(bào)道D-dimer診斷上肢DVT的敏感性和特異性分別為92%和60%，陰性預(yù)測值為98%。

其他情況如手術(shù)后、妊娠時(shí)D-dimer也會(huì)增高，并且會(huì)隨著年齡的增長而增高，因此在高齡人群中D-dimer的特異性會(huì)更低。對于50歲以上人群，將D-dimer檢測的正常值上限定為患者年齡×10 μg/L也許會(huì)增加特異性[22]。使用年齡校正后的D-dimer閾值聯(lián)合風(fēng)險(xiǎn)評估，增加了診斷肺栓塞的陰性預(yù)測價(jià)值，在75歲以上老人中尤其顯著[23]。van Es等[24]的研究顯示，在疑似上肢DVT的診斷中，使用D-dimer固定閾值可使21%患者免于進(jìn)一步行影像學(xué)檢查和抗凝治療，而采用年齡校正后的D-dimer閾值可使該比例提高到25%。越來越多有利的數(shù)據(jù)，使得D-dimer測定在臨床疑似上肢DVT的診斷檢查中，起到重要作用。

3.2.2 彩色多普勒超聲檢查 超聲具有非侵入性、廉價(jià)和不受輻射的特點(diǎn)，成為診斷上肢DVT的首選方法。超聲的靈敏性和特異性報(bào)道不一，Di Nisio等[25]的研究顯示其具有較高的靈敏性(97%)和特異性(96%)。超聲有其局限性，對于有癥狀且超聲檢查無明確陽性結(jié)果時(shí)，通常建議行血管造影等影像學(xué)檢查進(jìn)一步明確診斷。

3.2.3 靜脈造影 靜脈造影目前被廣泛認(rèn)為是診斷上肢DVT的“金標(biāo)準(zhǔn)”。在超聲結(jié)果不確定，且臨床高度懷疑上肢DVT時(shí)，可以行靜脈造影。缺點(diǎn)是有創(chuàng)、造影劑過敏及腎毒性、有輻射等。

3.2.4 CT靜脈成像或磁共振靜脈成像 可用于靜脈血栓的診斷，對解剖異?；蛐乩隹诠Ｗ璧脑\斷具有優(yōu)勢[26]。

3.2.5 磁共振直接血栓成像(magnetic resonance direct thrombus imaging，MRDTI) 通過識別新鮮血栓中的血紅蛋白來對血栓進(jìn)行辨別。Theia研究[27]正在評價(jià)MRDTI在臨床懷疑下肢DVT復(fù)發(fā)中的應(yīng)用，但目前未見大型試驗(yàn)評價(jià)其在診斷上肢DVT中的應(yīng)用價(jià)值。將MRDTI用于診斷上肢DVT還在探索階段，Dronkers等[28]報(bào)道3例已明確診斷上肢DVT者進(jìn)行MRDTI檢查，全部得出陽性結(jié)果。MRDTI因無輻射和造影劑過敏等風(fēng)險(xiǎn)[29]，有望成為診斷上肢DVT的一種新選擇。

3.3 診斷策略及流程

ARMOUR試驗(yàn)中，將Constans評分表中1分及以下歸為“上肢DVT低可能性”，2分及以上歸為“上肢DVT高可能性”，并提出一套診斷流程，稱為ARMOUR策略[30](圖2)。

4 治療

4.1 抗凝治療

無論原發(fā)性還是繼發(fā)性上肢DVT，是否抗凝治療一直存在爭議。目前尚缺乏大宗的隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，治療建議主要來源于研究下肢DVT試驗(yàn)中的間接證據(jù)、小型的觀察性研究及對上肢DVT自然病程的理解。對于腋靜脈及其近心端靜脈的急性上肢DVT，美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American College Of Chest Physicians，ACCP)建議僅抗凝治療[31]。

*高風(fēng)險(xiǎn)病人包括中心靜脈導(dǎo)管、起搏器、活動(dòng)期腫瘤、年齡>75歲#當(dāng)超聲檢查結(jié)果為不確定時(shí)，3～5天后應(yīng)復(fù)查超聲，若結(jié)果仍是不確定，需要行CT靜脈成像檢查圖2 AMOUR策略[30]

4.1.1 抗凝藥物的選擇 ACCP9[32]建議首選低分子肝素和磺達(dá)肝葵鈉，其次為普通肝素靜脈輸注、普通肝素皮下注射，但ACCP10中未提及?；贓INSTEIN試驗(yàn)的結(jié)果，利伐沙班被正式批準(zhǔn)用于靜脈血栓栓塞癥的治療[33,34]。在下肢DVT非腫瘤患者的治療中，建議直接口服抗凝藥(direct oral anticoagulant，DOAC)優(yōu)于維生素K拮抗劑[31]。但DOAC用于上肢DVT還在嘗試階段。Montiel等[35]使用瑞典國家抗凝登記處(AuriculA)的數(shù)據(jù)回顧性評估55例因上肢DVT接受DOAC治療者，治療期間復(fù)發(fā)率2%(1/55)，停止治療后復(fù)發(fā)率4%(2/55)，無死亡，無嚴(yán)重出血，非嚴(yán)重出血發(fā)生率2%(1/55)。Davies等[36]的研究表明，利伐沙班對上肢DVT的治療顯示出了一定的療效，然而需要重視治療過程中的出血事件和致命肺栓塞。在利伐沙班被推薦使用前，需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)其安全性。另外，無論是否為靜脈導(dǎo)管繼發(fā)的上肢DVT，暫時(shí)沒有理由采取不同的抗凝方式[37]。

4.1.2 抗凝期限 2012年英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(BCSH)[38]提出2B級證據(jù)：上肢DVT肝素抗凝至少5天，隨后過渡華法林，使用華法林的期限暫沒有非常明確的數(shù)據(jù)，3～6個(gè)月似乎具有安全性和較低的復(fù)發(fā)率。ACCP9[32]建議：累及腋靜脈及其近心端上肢靜脈的血栓，建議抗凝至少3個(gè)月。

4.2 溶栓治療

溶栓的目的是早期恢復(fù)靜脈通暢，降低血栓形成后綜合征(post-thrombotic syndrome,PTS)的風(fēng)險(xiǎn)[39]。溶栓分為系統(tǒng)性溶栓和導(dǎo)管接觸性溶栓(catheter directed thrombolysis,CDT)。目前溶栓治療的藥物、方式、并發(fā)癥等研究多集中于下肢DVT[40～42]。Mahmoud等[43]報(bào)道CDT治療24例上肢DVT，將閉塞靜脈再通和新鮮血栓清除作為溶栓即時(shí)成功的衡量標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)成功率為91.7%(22/24)，溶栓中位時(shí)間21.1 h，無術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生；1年二期通暢率為91.7%(22/24)，1年復(fù)發(fā)率為0。因?yàn)槿芩ǖ某鲅L(fēng)險(xiǎn)較大，而且沒有大規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí)溶栓確實(shí)能降低上肢PTS發(fā)生率，所以ACCP10[31]建議上肢DVT單純抗凝即可，但同時(shí)提到以下情況可以選擇溶栓治療：①滿足如下條件者將有可能從溶栓中獲益，包括嚴(yán)重的癥狀，血栓涉及大部分腋靜脈、鎖骨下靜脈，癥狀<14天，一般狀況良好，預(yù)期壽命>1年，低出血風(fēng)險(xiǎn)；②有條件行CDT；③病人高度重視PTS的預(yù)防；④病人可接受復(fù)雜的起始治療、高成本以及溶栓治療出血的風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 藥物-機(jī)械血栓清除(pharmacomechanical thrombectomy，PMT)

PMT是指用一系列導(dǎo)管裝置通過抽吸、研磨、切碎等方法清除血栓，并可聯(lián)合藥物溶栓。Mahmoud等[43]報(bào)道PMT治療19例上肢DVT，將閉塞靜脈的再通和新鮮血栓的清除作為溶栓即時(shí)成功的衡量標(biāo)準(zhǔn)，PMT手術(shù)成功率為100%(19/19)，溶栓中位時(shí)間0.33 h，無術(shù)中并發(fā)癥；1年二期通暢率為94.7%(18/19)，1年復(fù)發(fā)率為0。K?rkk?inen等[44]報(bào)道，采取PMT治療21例上肢DVT，血栓清除成功率達(dá)95.5%(21/22)，因此認(rèn)為PMT在早期清除血栓方面是有效的。

4.4 超聲輔助經(jīng)導(dǎo)管直接溶栓(ultrasound-accelerated catheter-directed thrombolysis,UACDT)

超聲的能量可以打碎血栓，或在低強(qiáng)度超聲波下分裂纖維蛋白鏈而不打碎血栓，局部聯(lián)合使用溶栓藥物，能強(qiáng)化藥物滲透血栓內(nèi)部。Ozcinar等[45]報(bào)道UACDT治療16例上肢DVT，血栓完全清除率68.8%(11/16)，部分清除率18.8%(3/16)，出血發(fā)生率25%(4/16，包括2例消化道出血，2例穿刺點(diǎn)出血)。關(guān)于UACDT，期待未來有更多大樣本的數(shù)據(jù)。

4.5 上腔靜脈濾器置入

上肢DVT有抗凝禁忌、抗凝治療引起并發(fā)癥等情況下，可考慮置入上腔靜脈濾器[46]，但這些均是低級別證據(jù)，或許可以借鑒下腔靜脈濾器置入相關(guān)意見：對于單純抗凝治療的DVT，不推薦常規(guī)應(yīng)用下腔靜脈濾器，對于抗凝治療有禁忌或有并發(fā)癥，或在充分抗凝治療的情況下仍發(fā)生肺栓塞者，建議置入下腔靜脈濾器[47]；應(yīng)嚴(yán)格掌握濾器置入適應(yīng)證[48]。上腔靜脈濾器置入的常見并發(fā)癥有上腔靜脈穿孔、上腔靜脈血栓形成、氣胸以及心臟壓塞等。急性心臟壓塞較多見，但Dalvie等[49]報(bào)道1例上腔靜脈濾器取出16日后延遲出現(xiàn)心臟壓塞。PREPIC試驗(yàn)[50]顯示，8年內(nèi)腔靜脈濾器減少了肺栓塞的發(fā)生，但是增加了下肢DVT的復(fù)發(fā)，并且沒有提高生存率。上腔靜脈濾器置入后是否會(huì)增加上肢DVT的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，目前還沒有明確的數(shù)據(jù)。

4.6 手術(shù)切開取栓

目前上肢DVT切開取栓較少報(bào)道。當(dāng)發(fā)生PCD且不適宜溶栓時(shí)，可采取手術(shù)切開取栓[51]?？焖傩徐o脈切開取栓好處在于可以立即緩解靜脈和間質(zhì)內(nèi)高壓[18]。

5 小結(jié)

上肢DVT并非罕見，但文獻(xiàn)較少，關(guān)于DVT治療方面的研究多集中在下肢。我們將Constans評分、ARMOUR策略引入中文文獻(xiàn)，并集中呈現(xiàn)了治療方面的高級別證據(jù)及進(jìn)展。關(guān)于MRDTI及UACDT的應(yīng)用，上腔靜脈濾器的長期隨訪等，期待將來有更多數(shù)據(jù)可供參考。