胡希文李軼馬潔華董介正菊軒劉健譚忠林

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 （repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種無痛、非侵入性、高耐受性的抗抑郁治療手段，越來越多的研究證據(jù)表明高頻rTMS對單相或雙相抑郁發(fā)作具有治療作用[1]。rTMS的療效溫和，關(guān)于評價高頻rTMS刺激左側(cè)背外側(cè)前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）治療抑郁癥效果的系統(tǒng)綜述分析顯示，治療組抗抑郁有效率高于對照組，但治療組有效率仍然不到30%[2]。如何進(jìn)一步提高rTMS治療有效率成為值得深入研究的問題。之前許多研究著力于調(diào)整rTMS治療方案，回顧既往文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)增強刺激強度、增多刺激數(shù)、延長刺激療程有助于提高治療效果[3]。然而受到rTMS安全性和治療成本的限制，不可能無限增加這些參數(shù)。在治療靶點選擇上，目前大部分研究采用“標(biāo)準(zhǔn)5 cm法”，即在頭皮尋找能夠讓對側(cè)手部肌肉產(chǎn)生運動誘發(fā)電位的“手運動熱區(qū)”，再從該位置經(jīng)驗性地向前平移5 cm，以確定背外側(cè)前額葉位置[3]。存在爭議之處在于該方法并沒有充分的解剖學(xué)數(shù)據(jù)支持，也沒有考慮到個體差異。因此本文探索性地比較12例抑郁發(fā)作患者經(jīng)導(dǎo)航定位DLPFC和“標(biāo)準(zhǔn)5 cm法”定位的差異，同時報告其急性期rTMS治療效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象2016年4月至2016年8月，我院有12例抑郁發(fā)作患者在高頻rTMS治療前接受磁共振引導(dǎo)下導(dǎo)航定位。納入標(biāo)準(zhǔn)：①使用簡明國際神經(jīng)精神訪談（Mini-International Neuropsychiatric Interview，MINI），患者符合《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計分類》（ICD-10）中抑郁發(fā)作、雙相情感障礙抑郁發(fā)作或復(fù)發(fā)性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡14～65歲；③HAMD≥17分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重自殺意念，1月內(nèi)存在自殺未遂的患者；②合并有嚴(yán)重的軀體疾??；③體內(nèi)有金屬植入物或存在幽閉恐懼癥的患者。所有患者家屬/監(jiān)護(hù)人簽署本研究知情同意書。本研究通過杭州市第七人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 定位方法與工具 導(dǎo)航系統(tǒng)采用TMS專用的無框架定位導(dǎo)航系統(tǒng) （Magstim Brainsight系統(tǒng)）。該系統(tǒng)可以將高分辨率T1MRI結(jié)構(gòu)像三維重建頭皮和皮層。通過紅外照相系統(tǒng)可以實時探測到患者頭部和線圈位置。左側(cè)DLPFC標(biāo)記在皮層三維重建像額葉中回中部，上額溝與中額溝之間，即BA46和BA9交界區(qū)域[4]。描記區(qū)域由1名高年資放射科醫(yī)生和1名精神科醫(yī)師共同確定。同時根據(jù)導(dǎo)航定位記錄大腦皮層M1區(qū)域，并使用傳統(tǒng)“標(biāo)準(zhǔn)5 cm法”定位DLPFC區(qū)域的坐標(biāo)。應(yīng)用Magstim系統(tǒng)定標(biāo)槍在患者頭皮處做好M1區(qū)域以及導(dǎo)航定位DLPFC區(qū)域的體表標(biāo)記，手工測量兩者的距離。用同樣方法手工測量“標(biāo)準(zhǔn)5cm法”定位DLPFC區(qū)域和導(dǎo)航定位DLPFC區(qū)域的距離。

1.2.2 rTMS治療 所有患者在研究期間不改變原有的抗抑郁藥物種類與劑量。rTMS治療使用配套的經(jīng)顱磁刺激設(shè)備Magstim Rapid 2，治療參數(shù)采用頻率10 Hz，刺激強度為100%運動閾值，刺激磁共振引導(dǎo)下定位的左側(cè)DLPFC區(qū)，每次治療3000次刺激，每周治療5次?；颊甙Y狀采用漢密爾頓抑郁量表17項（Hamilton depression scale-17 items，HAMD-17）進(jìn)行評估，HAMD 減分率≥50%為治療有效 （response），總分≤7分為臨床痊愈（remission）[5]。所有量表由1名經(jīng)過培訓(xùn)的精神科醫(yī)師評分，該醫(yī)師不知道患者所接受的rTMS治療方案。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。磁共振引導(dǎo)下定位DLPFC位置與M1之間距離，以及與傳統(tǒng)定位DLPFC位置之間的距離采用單樣本t檢驗進(jìn)行統(tǒng)計分析，治療前與治療后的HAMD得分比較采用配對樣本t檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

納入的12例患者中，3例為雙相障礙抑郁發(fā)作，9例為抑郁發(fā)作（首發(fā)）或復(fù)發(fā)性抑郁障礙。2例患者伴有精神病性癥狀，2例共病廣泛性焦慮障礙?；颊咔闆r見表1。

磁共振引導(dǎo)下定位的DLPFC位置與M1距離為 49～81 mm，平均（64.33±9.85）mm，該距離存在統(tǒng)計學(xué)意義（t=5.04，P＜0.01）；磁共振引導(dǎo)下定位與“標(biāo)準(zhǔn) 5 cm法”定位 DLPFC相距 3～35 mm，平均（17.42±9.62）mm，該距離具有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.00,P＜0.01）。有3例患者接受rTMS治療少于5次，其中3號和9號患者在接受第1次治療后主動退出研究，未告知原因，5號患者在第2次治療后因醫(yī)院路程太遠(yuǎn)，無法堅持。共有9例患者接受超過5次的rTMS治療（最少6次，最多25次），在rTMS治療結(jié)束時這9例患者的HAMD得分為（7.78±4.71）分，與其治療前（24.56±4.50）分相比下降有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-11.20,P＜0.01），9 例患者均達(dá)到治療有效標(biāo)準(zhǔn)，其中有4例患者在治療結(jié)束時達(dá)到臨床痊愈。見表2。

3 討論

導(dǎo)航經(jīng)顱磁刺激因具有定位精準(zhǔn)與實時的優(yōu)勢，已經(jīng)被越來越多地應(yīng)用到腫瘤外科術(shù)前評估、大腦運動以及語言功能研究[6-8]。rTMS被許多高質(zhì)量研究證明有治療單相和雙相抑郁發(fā)作的作用[1]，但由于臨床實踐的可操作性，大多數(shù)研究在定位治療靶點時采用體表標(biāo)志定位方法[9-10]。但這種定位方法無法準(zhǔn)確刺激靶標(biāo)皮層，可能會降低治療的效果[11]。本研究探討“標(biāo)準(zhǔn)5 cm法”定位和磁共振導(dǎo)航精準(zhǔn)定位法在刺激部位上的差別，發(fā)現(xiàn)采用“標(biāo)準(zhǔn)5 cm法”的定位流程并不總能準(zhǔn)確刺激DLPFC，在個別患者中這種差異較大，兩種定位方法確定的位置平均距離為（17.42±9.62）mm。而導(dǎo)航定位的DLPFC 平均距離 M1（64.33±9.85）mm。這與之前有關(guān)的研究結(jié)果相似[12]，提示實際的DLPFC位置與傳統(tǒng)定位方法比較起來位置更加靠前。早期的研究發(fā)現(xiàn)如果采用 “標(biāo)準(zhǔn)5 cm法”定位，22例患者中僅有7例能夠最終定位在DLPFC上（BA9區(qū)），如果采用更加嚴(yán)格的DLPFC定義（BA9與BA46區(qū)邊緣），則定位到DLPFC的例數(shù)更少[13]。故而本研究的結(jié)果可能提示在不具備導(dǎo)航經(jīng)顱磁刺激條件的情況下，從M1位置向前平移6 cm或7 cm更加接近DLPFC區(qū)。

表1入組患者一般情況

表2患者rTMS刺激部位定位坐標(biāo)及療效評估

另外，本研究中rTMS治療次數(shù)超過5次的患者在rTMS治療結(jié)束時HAMD減分率全部達(dá)到“有效”標(biāo)準(zhǔn)，其中4例達(dá)到“臨床痊愈”標(biāo)準(zhǔn)，這4例患者中，3例為男性，1例為女性，接受rTMS治療數(shù)均超過10次，并且有2例患者本次病程伴有精神病性癥狀。

本研究僅是導(dǎo)航引導(dǎo)下經(jīng)顱磁刺激治療的初步研究，研究結(jié)果對臨床開展常規(guī)TMS治療定位DLPFC可能具有指導(dǎo)意義。另外導(dǎo)航精準(zhǔn)定位治療效果似乎比既往文獻(xiàn)報道[2]的更好。但是本研究僅初步探索了精準(zhǔn)定位對rTMS治療的幫助，沒有很好地控制刺激次數(shù)等因素，也沒有設(shè)置對照組。這些缺憾之處導(dǎo)致本研究結(jié)果難以和傳統(tǒng)定位的結(jié)果進(jìn)行比較，不能確定導(dǎo)航精準(zhǔn)定位是否比傳統(tǒng)定位方法具有更好的療效。未來應(yīng)該進(jìn)一步控制混雜因素，采用隨機(jī)對照研究進(jìn)一步探索治療抑郁發(fā)作的最佳位點。