術(shù)后早期吸入一氧化氮聯(lián)合波生坦治療大動(dòng)脈異位伴巨大室間隔缺損合并重度肺動(dòng)脈高壓的臨床研究

宋海龍 陶曙光 楊仕海 溫林林 金立臣 韓劍剛 谷疆蓉 王建明

大動(dòng)脈異位伴巨大室間隔缺損合并重度肺動(dòng)脈高壓是一種復(fù)雜先天性心臟病，此類患兒由于存在巨大室間隔缺損，肺血明顯增多，同時(shí)肺動(dòng)脈與解剖左心室相連，致含氧濃度高的血液直接流入肺動(dòng)脈，上述兩方面因素導(dǎo)致此類患兒肺動(dòng)脈壓力明顯高于單純室間隔缺損導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓[1-2]。術(shù)后早期嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓是此類患兒圍手術(shù)期死亡的主要原因。因此術(shù)后早期積極控制肺動(dòng)脈高壓是降低死亡率的關(guān)鍵措施。本研究擬通過術(shù)后吸入NO聯(lián)合波生坦治療術(shù)后肺動(dòng)脈高壓，探討其臨床療效和優(yōu)勢(shì)，為早期積極控制肺動(dòng)脈高壓提供客觀、可靠的臨床數(shù)據(jù)資料。

資料與方法

1.一般資料 2015年1月至2017年5月間，河北省兒童醫(yī)院心臟外科術(shù)前經(jīng)心臟及大血管CT和心臟超聲確診為大動(dòng)脈異位伴巨大室間隔缺損合并重度肺動(dòng)脈高壓(室間隔缺損直徑大于主動(dòng)脈根部直徑，依據(jù)心臟超聲測(cè)算肺動(dòng)脈收縮壓/主動(dòng)脈收縮壓>0.75;心導(dǎo)管檢查測(cè)算全肺阻力>5.6Wood單位)患兒共34例，其中男性19名，女性15名，年齡3～5個(gè)月，平均(4.53±0.18)個(gè)月，體質(zhì)量3.8～5.7kg，平均(5.27±0.16)kg。將所有患兒隨機(jī)分為A、B兩組，每組各17例。兩組患兒性別、年齡、體質(zhì)量及術(shù)前正性肌力藥物評(píng)分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，表1)。本研究符合河北省兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并獲得批準(zhǔn)，受試對(duì)象取得了監(jiān)護(hù)人的同意并簽訂了知情同意書。

2.正性肌力藥物評(píng)分 正性肌力藥物評(píng)分=多巴胺(μg·kg-1·min-1)×1+多巴酚丁胺(ug·kg-1·min-1)×1+米力農(nóng)(μg·kg-1·min-1)×10+腎上腺素(μg·kg-1·min-1)×100+血管升壓素(μg·kg-1·min-1)×1 000+去甲腎上腺素(μg·kg-1·min-1)×100。

3.治療方法 所有患兒均在全麻低溫體外循環(huán)下行大動(dòng)脈調(diào)轉(zhuǎn)術(shù)+室間隔缺損修補(bǔ)術(shù)，術(shù)中均采用STOKERII體外循環(huán)機(jī)、MAQUET進(jìn)口膜肺及德國HTK心肌保護(hù)液，術(shù)畢后于右心室流出道留置肺動(dòng)脈測(cè)壓管，兩組患兒返回監(jiān)護(hù)室后依據(jù)患兒病情應(yīng)用血管活性藥，利用無創(chuàng)心排血量監(jiān)測(cè)系統(tǒng)來監(jiān)測(cè)兩組患兒心指數(shù)改變。A組患兒于返回監(jiān)護(hù)室30min后給予吸入NO，吸入濃度為20ppm，吸入時(shí)間為36h，期間監(jiān)測(cè)二氧化氮和高鐵血紅蛋白濃度，同時(shí)間給予鼻飼波生坦(15.625mg/次、2次/日)，B組患兒于返回30min后給予鼻飼波生坦，劑量及用法同A組。兩組分別于術(shù)后3h、8h、24h、36h、48h抽血測(cè)定動(dòng)脈血?dú)夥治?，同時(shí)記錄兩組患兒平均動(dòng)脈壓、主動(dòng)脈收縮壓，計(jì)算肺循環(huán)/體循環(huán)壓力比值、氧合指數(shù)及心指數(shù)，并密切監(jiān)測(cè)兩組患兒肝腎功能。

4.統(tǒng)計(jì)分析 對(duì)臨床收集的數(shù)據(jù)采用SPSS20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩組同時(shí)段相關(guān)指標(biāo)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后不同時(shí)段之間的比較采用單因素方差分析，兩組各指標(biāo)隨時(shí)間變化趨勢(shì)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般臨床資料 兩組患兒性別、年齡、體質(zhì)量、肺動(dòng)脈收縮壓/主動(dòng)脈收縮壓比值、全肺阻力、術(shù)中主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間及術(shù)后正性肌力藥物評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)，監(jiān)測(cè)二氧化氮和高鐵血紅蛋白濃度均在正常范圍之內(nèi)。術(shù)后早期每組患兒各死亡兩例，其中A組1例死于低心排，1例死于急性心包填塞，B坦組兩例患兒均死于低心排。

2.兩位不同時(shí)點(diǎn)部分生化指標(biāo)比較 A組患兒肺循環(huán)/體循環(huán)壓力比值在術(shù)后8h內(nèi)呈上升趨勢(shì)，術(shù)后3h與術(shù)后8h相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；自術(shù)后8h至術(shù)后48h肺循環(huán)/體循環(huán)壓力比值呈下降趨勢(shì)，各相鄰時(shí)段之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中術(shù)后8h、24h、36h相鄰時(shí)段之間差異具有顯著性(P<0.01)；B組患兒肺循環(huán)/體循環(huán)壓力比值術(shù)后8h內(nèi)也呈上升趨勢(shì)，兩時(shí)段相比差異具有顯著性(P<0.01)；術(shù)后8h至術(shù)后48h呈下降趨勢(shì)，相鄰各時(shí)段比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中術(shù)后8h、24h、36h相鄰時(shí)段比較差異具有顯著性(P<0.01)。A、B兩組肺循環(huán)/體循環(huán)壓力比值變化趨勢(shì)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，自術(shù)后8h起A組肺循環(huán)/體循環(huán)壓力比值下降幅度大于B組，被測(cè)各時(shí)間點(diǎn)數(shù)值均低于B組(P<0.05)，A組氧合指數(shù)自術(shù)后3h至術(shù)后48h呈上升趨勢(shì)，相鄰時(shí)間點(diǎn)之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中術(shù)后8h、24h、36h各相鄰時(shí)間點(diǎn)之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B組氧和指數(shù)在術(shù)后24h內(nèi)呈下降趨勢(shì)，相鄰被測(cè)時(shí)間點(diǎn)之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；自術(shù)后24h至術(shù)后48h氧和指數(shù)呈上升趨勢(shì)，相鄰時(shí)間點(diǎn)之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A、B兩組氧和指數(shù)變化趨勢(shì)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，自術(shù)后8h至48h A組各時(shí)段氧和指數(shù)均明顯高于B組，同時(shí)間點(diǎn)相比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。A B兩組心指數(shù)自術(shù)后8h至術(shù)后48h均呈上升趨勢(shì)，每組相鄰時(shí)間點(diǎn)之間，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。A B兩組心指數(shù)自術(shù)后24～48h變化趨勢(shì)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；其中術(shù)后36h、48h A組各時(shí)段心指數(shù)明顯高于B組，同時(shí)間點(diǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。相關(guān)資料見表2及圖1～3。

表1 一般資料及手術(shù)時(shí)間、術(shù)后正性肌力藥物評(píng)分

表2 兩組患兒術(shù)后5個(gè)時(shí)間點(diǎn)肺循環(huán)/體循環(huán)壓力比值、氧和指數(shù)、心指數(shù)比較

注：P值及t值表示相同時(shí)間點(diǎn)兩組患兒數(shù)值之間相比較；Pa3.8表示A組患兒術(shù)后3h與術(shù)后8h數(shù)值之間比較；Pa36.48表示A組患兒術(shù)后36h與術(shù)后48h數(shù)值之間比較。Pb3.8表示B組患兒術(shù)后3h與術(shù)后8h數(shù)值之間比較；Pb8.24表示B組患兒術(shù)后8h與術(shù)后24h數(shù)值之間比較；Pb36.48表示B組患兒術(shù)后36h與術(shù)后48小時(shí)數(shù)值之間比較

圖1 兩組患兒肺循環(huán)/體循環(huán)壓力比值曲線；圖2 兩組患兒氧和指數(shù)曲線；圖3 兩組患兒心指數(shù)曲線

討 論

大動(dòng)脈異位伴巨大室間隔缺損合并重度肺動(dòng)脈高壓為復(fù)雜先天性心臟病，由于合并巨大室間隔缺損，混合動(dòng)靜脈血一定程度改善了血氧飽和度，但此類患兒肺血管阻塞性病變往往發(fā)生早且進(jìn)展迅速，其病理解剖及病理生理導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓較單純室間隔缺損合并的肺動(dòng)脈高壓更為嚴(yán)重，極易出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓危象[3]。所以如何在圍手術(shù)期降低此類患兒嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓成為心外科醫(yī)生的工作重點(diǎn)，也是降低圍手術(shù)期死亡率的關(guān)鍵問題。目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療肺動(dòng)脈高壓的策略[4]，但選擇性擴(kuò)張肺血管和防治右心衰竭是治療先心病術(shù)后肺動(dòng)脈高壓的重要策略[5]。

內(nèi)皮素(endothelin,ET)和NO均是由內(nèi)皮細(xì)胞釋放的舒縮血管的物質(zhì)。NO依靠激活鳥苷酸依賴性蛋白激酶信號(hào)通路，使血管平滑肌細(xì)胞舒張[6]。選擇性降低肺血管阻力，降低肺動(dòng)脈高壓，改善氧飽和度[7-8]，吸入NO不僅補(bǔ)充了內(nèi)源性NO的合成不足，且與其他擴(kuò)血管藥物相比起效快。臨床研究表明治療劑量吸入NO效果可靠，但應(yīng)注意潛在的不良反應(yīng)[9]。內(nèi)皮素是由21個(gè)氨基酸組成的肽家族，其中內(nèi)皮素1(ET1)屬于縮血管物質(zhì)為主要亞型，是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)。波生坦屬于內(nèi)皮素受體拮抗劑，具有對(duì)內(nèi)皮素受體A(ETA)和內(nèi)皮素受體B(ETB)的親和作用[10-11]，通過與ETA及ETB結(jié)合，競(jìng)爭抑制ET-1與ETA及ETB的結(jié)合，從而阻止ET-1的作用而起到舒張血管作用[12]。成革勝、葉衛(wèi)華等[13-14]研究顯示，波生坦可減低先天性心臟病術(shù)后肺動(dòng)脈壓力。內(nèi)皮素和NO作為維持血管舒縮功能的重要活性物質(zhì)，在正常狀態(tài)下處于動(dòng)態(tài)平衡，共同維持血管的正常狀態(tài)和功能。當(dāng)內(nèi)皮素軸及NO系統(tǒng)信號(hào)通路異常，兩者平衡關(guān)系被打破，將引起血管內(nèi)皮功能紊亂，內(nèi)皮脫落壞死和內(nèi)皮下層各種成分暴露等血管壁完整結(jié)構(gòu)破壞；血管內(nèi)局部缺氧和代謝物堆積、血小板聚集、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞粘附以及炎癥反應(yīng)最終導(dǎo)致血壓升高而形成肺動(dòng)脈高壓。相關(guān)研究表明ET-1/NO體系失衡參與了肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生和發(fā)展[15]。吸入NO聯(lián)合波生坦屬于從ET軸和NO軸兩個(gè)方面來協(xié)同調(diào)整肺血管的正常功能狀態(tài)和功能，而單純應(yīng)用波生坦僅從NO軸一個(gè)方面來擴(kuò)張肺血管，降低肺動(dòng)脈壓力。因此，從理論上講，NO聯(lián)合波生坦在降低先天性心臟病術(shù)后肺動(dòng)脈壓力方面效果應(yīng)優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用波生坦。

本研究表明：吸入NO聯(lián)合波生坦在術(shù)后早期降低肺動(dòng)脈壓力改善患兒心肺功能方面效果均優(yōu)于單純應(yīng)用波生坦。此外本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后48h聯(lián)合組(A組)并未因停用NO而出現(xiàn)肺動(dòng)脈壓力復(fù)升及心肺功能下降的現(xiàn)象，而且肺循環(huán)/體循環(huán)壓力比值低于波生坦組(B組)，氧和指數(shù)及心指數(shù)仍高于波生坦組(B組)。原因可能為：①ET1/NO體系平衡狀態(tài)形成后，不會(huì)因NO的停用而很快再次失衡。

②術(shù)后吸入NO聯(lián)合波生坦較單純應(yīng)用波生坦能使ET1/NO體系更早更快的由失衡狀態(tài)恢復(fù)至平橫狀態(tài)。本研究通過對(duì)肺循環(huán)/體循環(huán)壓力比值、氧和指數(shù)及心指數(shù)的數(shù)值對(duì)比分析體現(xiàn)了術(shù)后早期應(yīng)用NO聯(lián)合波生坦治療大動(dòng)脈異位伴巨大室間隔缺損合并重度肺動(dòng)脈高壓的優(yōu)勢(shì)，為進(jìn)一步臨床大樣本研究提供了客觀可靠的數(shù)據(jù)資料。