低分子肝素在伴有心血管病抗凝抗血小板治療頭頸部腫瘤患者圍手術(shù)期的應(yīng)用

王建宏 房居高 趙麗云 呂譽芳 饒遠生 劉海鷹 閆曉娟

近年來隨著頭頸部惡性腫瘤的發(fā)病率不斷升高，頭頸部腫瘤手術(shù)已經(jīng)成為外科中的常見手術(shù)之一[1]。伴隨著人口老齡化的發(fā)展，頭頸部腫瘤合并心血管疾病的患者不斷增加，尤其是合并心血管病需要口服抗凝抗血小板藥物的患者，圍術(shù)期的抗凝抗血小板治療是目前頭頸外科面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。頭頸部血管和神經(jīng)眾多，手術(shù)難度大，如果圍術(shù)期抗凝抗血小板治療替代方案不當，會增加患者術(shù)中嚴重失血的風險。此外，在頭頸部腫瘤術(shù)后，患者的凝血功能極易發(fā)生變化，可能會導(dǎo)致深靜脈血栓，損傷患者心臟正常功能，甚至危及生命[3]。低分子肝素是一種新型的抗凝劑，可以防止血栓形成，并具有改善心功能作用[4]。因此，我們將低分子肝素應(yīng)用于59例伴有口服抗凝抗血小板治療的頭頸部腫瘤患者的圍術(shù)期治療中，希望降低頭頸外科圍術(shù)期心血管不良事件風險發(fā)生率及出血風險，現(xiàn)報道如下：

資料與方法

1.一般資料 選取在2012年4月至2017年1月于我科進行頭頸部腫瘤手術(shù)且合并心血管疾病需口服抗凝抗血小板治療的患者59例，所有患者均符合入選標準。其中男性35例，女性24例，年齡37～68歲，平均(52.8±11.8)歲；其中頸部腫瘤患者17例，耳鼻喉科腫瘤患者24例，口腔頜面部腫瘤患者18例；冠心病患者25例，心臟瓣膜置換術(shù)后患者20例，大血管置換術(shù)后患者8例，其他心肌病、心房顫動等患者6例。(1)入選標準:①經(jīng)CT和病理檢查確診為頭頸部腫瘤的患者；②合并心血管疾病既往口服抗凝抗血小板藥物治療史；③能夠接受手術(shù)治療頭頸部腫瘤的患者；④患者或其家屬知情，患者自愿簽署知情同意書的。(2)排除標準：①對低分子肝素存在過敏史的患者；②術(shù)前凝血指標有異常的患者；③合并肺功能、腎功能、肝功能等不全的患者；④合并感染性疾病、免疫性疾病等的患者。

表1 術(shù)前后TNI、BNP、FDP指標變化

注：T4與T1相比，aP<0.05；T4與T3相比，bP<0.05；T3與T2相比，#P>0.05

2.方法 所有患者在頭頸部腫瘤手術(shù)前均應(yīng)用拜阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷、華法林等抗凝藥物，在術(shù)前7～10d停用，改用低分子肝素，每12h皮下注射一次，在手術(shù)前一晚至術(shù)后72h內(nèi)停用低分子肝素，術(shù)后3～5d開始繼續(xù)使用低分子肝素，直至術(shù)后7～10d，改回常規(guī)口服抗凝藥物。 圍手術(shù)期禁用凝血藥物。

3.觀察指標 分別觀察59例患者在使用低分子肝素前(T1)、術(shù)前(T2)、術(shù)后72h(T3)及術(shù)后7d(T4)的肌鈣蛋白I(troponin I，TNI)、腦尿鈉肽(brain natriuretic peptide， BNP)、纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(FIBrin(-ogen) degradation products，F(xiàn)DP)、凝血指標(血漿凝血酶原時間，PT；活化部分凝血活酶時間，APTT；血漿纖維蛋白原，F(xiàn)IB；血漿D-二聚體，D-D)的變化。所有涉及檢測均由我院檢驗科專人完成。

4.統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用多次重復(fù)的方差分析，兩兩比較采用SNK法。計數(shù)資料用例數(shù)(率)表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.59例患者手術(shù)結(jié)果及并發(fā)癥情況 所有患者均順利完成手術(shù)治療。1例換瓣術(shù)后下咽癌患者出現(xiàn)襞裂水腫，行氣管切開解決呼吸困難后好轉(zhuǎn)。1例換瓣患者術(shù)后頸部大面積血腫，延遲應(yīng)用低分子肝素對癥處理好轉(zhuǎn)出院。除此之外，59例患者均未發(fā)生圍術(shù)期死亡，急性心肌梗死，腦卒中，瓣膜失功卡瓣，肺栓塞等嚴重并發(fā)癥。

2.手術(shù)前、后TNI、BNP、FDP指標變化 患者手術(shù)前、后TNI、BNP、FDP指標變化見表1。可知，T4時間點的TNI陽性比例明顯要高于T1時間點和T3時間點(P<0.05)。T4時間點的BNP與FDP水平明顯低于T1時間點和T3時間點(P<0.05)。而T2時間點和T3時間點的TNI陽性比例、BNP和FDP水平均無明顯變化(P>0.05)。

3.手術(shù)前、后凝血指標變化 患者的手術(shù)前、后凝血指標變化見表2，可知，T4時間點的PT均明顯高于T1時間點和T3時間點(P<0.05)。T4時間點的APTT、FIB和D-D均明顯高于T1時間點，且低于T3時間點(P<0.05)。此外，T2時間點和T3時間點的PT與APTT均無明顯變化(P>0.05)，而T3時間點的FIB和D-D明顯高于T2時間點(P<0.05)。

表2 術(shù)前后凝血指標變化

注： T4與T1相比，aP<0.05；T4與T3相比，bP<0.05；T3與T2相比，#P>0.05

討 論

頭頸部腫瘤手術(shù)部位涉及大量密集血管及神經(jīng)，使手術(shù)十分復(fù)雜且過程較長，導(dǎo)致創(chuàng)傷面長時間暴露，致使術(shù)后患者疼痛感加劇，患者術(shù)后的應(yīng)激反應(yīng)和心理壓力均明顯高于其他正常手術(shù)患者，最終可能迫使凝血途徑、血小板功能、纖溶系統(tǒng)等發(fā)生變化，機體產(chǎn)生高凝狀態(tài)[6-8]。高凝狀態(tài)下的機體會嚴重影響正常的心功能，并形成血栓，而對于本身合并心血管疾病的患者而言，更容易產(chǎn)生肺栓塞及急性心肌缺血等嚴重并發(fā)癥，危及生命，降低手術(shù)成功率[9, 10]。

低分子肝素是分子量為12 000～16 000D的普通肝素經(jīng)過降解得到的分子片段，分子量大大減小，僅為4 000～6 000D[11]。由于其分子量較低，于普通肝素相比，皮下注射吸收速度更快，生物利用度更高，代謝半衰期更長[12]。低分子肝素選擇性抑制Xa活性作用較強，而對Ⅱa等其他凝血因子的抑制作用較弱，對已經(jīng)形成的凝血酶幾乎不產(chǎn)生影響，能抑制凝血酶向原凝血酶的激活，發(fā)揮強效的抗血栓作用[13-14]。此外，低分子肝素對改善心功能也具有一定藥理作用，它能夠?qū)ρ鼙诩把軆?nèi)皮細胞產(chǎn)生一定的正向調(diào)節(jié)作用，可防止其增生，并一定程度地擴張血管[15-16]。低分子肝素還存在溶栓作用，有利于形成側(cè)支微循環(huán)，改善心血管功能[17]。

TNI、BNP和FDP是間接反映心功能狀態(tài)的常用指標，其中TNI水平的提高、BNP與FDP水平的下降均預(yù)示著受損的心功能得到一定的改善[18-20]。本研究中，應(yīng)用低分子肝素后，患者T4時的TNI、BNP和FDP指標均明顯優(yōu)于T1與T3時間點(P<0.05)，且PT、APTT、FIB和D-D指標也均得到明顯改善(P<0.05)，結(jié)果均表明低分子肝素可以明顯改善伴有心血管疾病的頭頸部腫瘤患者在圍手術(shù)期的心功能和凝血功能。此外，在進行手術(shù)期間，即T2與T3時間點之間，患者的TNI、BNP、FDP、PT和APTT指標均無明顯變化，提示在手術(shù)期間短暫停用低分子肝素，對患者的心功能及凝血功能影響不大，不會出現(xiàn)與停藥相關(guān)的不良影響及驗證并發(fā)癥，較為安全。

綜上所述，低分子肝素能夠有效降低心臟心肌、腦血管和肺血管疾病風險，改善心功能，并且在短暫的停藥期間對心功能和凝血等相關(guān)指標影響不大，圍手術(shù)期應(yīng)用可降低停用常規(guī)口服抗凝藥期間肺栓塞及急性心肌缺血等嚴重并發(fā)癥發(fā)生風險，值得在頭頸部腫瘤圍手術(shù)期中應(yīng)用。然而，由于手術(shù)風險等因素，無法設(shè)置對照組，缺乏有力的說服力，故在接下來的研究中，將進一步深入探討，增加研究的可靠性與說服力。