血小板功能檢查在心臟手術(shù)中的臨床應(yīng)用與進(jìn)展

趙 帥 呂文清 陳 燁

心臟手術(shù)患者約10%～20%發(fā)生圍手術(shù)期大出血和相關(guān)并發(fā)癥[1]，一旦出血不僅輸血需求及費(fèi)用提高，發(fā)病率和病死亡率也相應(yīng)增加[2-3]；尤其是抗血小板藥物的廣泛使用，伴血小板功能障礙的心臟手術(shù)患者增多，出血風(fēng)險(xiǎn)隨之提高。眾所周知，止血塊強(qiáng)度80%取決于血小板，因此血小板功能正常對(duì)凝血和止血至關(guān)重要。近年應(yīng)用血小板功能檢查(platelet function test, PFT)分析心臟手術(shù)患者圍手術(shù)期出血原因或預(yù)測(cè)術(shù)后出血的研究逐漸引起人們的重視，本文對(duì)其在心臟手術(shù)中應(yīng)用的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1.血小板功能與心臟手術(shù)出血

出血是心臟手術(shù)中的一個(gè)重要難題，原因有手術(shù)因素或止血功能受損或兩者兼之[4]。手術(shù)因素包括手術(shù)時(shí)血管與組織損傷、肝素抗凝、體外循環(huán)機(jī)器(cardiopulmonary bypass machine，CPB)的使用等。CPB由于血液直接與機(jī)器管路表面接觸，激活凝血途徑；引發(fā)廣泛全身炎癥反應(yīng)；誘導(dǎo)血小板活化、血小板表面纖維蛋白原受體(Glycoprotein IIb/IIIa，GPIIb/IIIa)和von Willebrand受體丟失；因機(jī)器消耗、肝素應(yīng)用誘導(dǎo)的免疫損失及裝置補(bǔ)充液的血液稀釋而引起的血小板減少。近年另一個(gè)重要因素是抗血栓藥物(血小板抑制劑和抗凝藥物)所致的止血功能受損?？寡ㄋ幬镱A(yù)防缺血性事件的同時(shí)止血功能也受損,手術(shù)的出血風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加。此外患者高齡、低BMI、低纖維蛋白原、腎功能受損等自身因素均為出血危險(xiǎn)因素。

心臟手術(shù)后出血量一般為400～700mL，大出血發(fā)生率約5%～15%，其中2%～8%患者需要再次探查，并與發(fā)病率和病死率的增加密切相關(guān)[5]。Ranucci等[6]分析15 000余例心臟手術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)中大出血后出現(xiàn)腦卒中，圍手術(shù)期心肌梗死，急性腎損傷，膿毒癥概率增加，死亡率增加(2.6%～12.8%)。治療出血的主要措施是輸血，研究顯示[3]血制品輸注，特別是紅細(xì)胞輸注，增加短期、長期死亡率和發(fā)病率。大出血增加成人心臟手術(shù)死亡率，其原因不甚明了，可能與失血、出血時(shí)反復(fù)探查的手術(shù)創(chuàng)傷和輸血增加等多因素綜合作用有關(guān)。

2011 ACCF/AHA(美國心臟病基金會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì))[7]推薦不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死患者心臟手術(shù)前氯吡格雷停藥5d和普拉格雷7d，以保證血小板功能恢復(fù)，減少出血風(fēng)險(xiǎn)。但部分患者的手術(shù)不能等待，或因缺血性事件風(fēng)險(xiǎn)而不能停藥；同時(shí)更多更新的抗血小板藥物、藥物代謝的個(gè)體間遺傳差異、患者對(duì)治療依從性不明確如無意識(shí)或神志不清等，患者術(shù)前血小板功能可能存在巨大差異，因此建立術(shù)前血小板抑制的分級(jí)對(duì)于減少手術(shù)出血具有重要的指導(dǎo)意義。

2.心臟手術(shù)圍手術(shù)期PFT方法

傳統(tǒng)光比濁法血小板聚集功能測(cè)定(light transmission aggregometry,LTA)是PFT的金標(biāo)準(zhǔn)[8]，該法耗時(shí)并需要特殊的實(shí)驗(yàn)室；主要用于診斷各種先天性和后天性血小板缺陷性疾病。對(duì)于臨床心臟手術(shù)患者，更多的用于預(yù)測(cè)術(shù)中術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)、分析出血原因，檢查方法必須滿足快、準(zhǔn)確可靠、實(shí)用性強(qiáng)、操作簡單，因此，臨床開發(fā)了不同的床旁快速(point-of-care，POC)血小板功能全血檢測(cè)方法，研究表明，檢測(cè)結(jié)果可以預(yù)測(cè)心臟手術(shù)中的出血并發(fā)癥[9]。心臟手術(shù)中常用的快速PFT方法[10]見表1。

3.PFT在心臟手術(shù)中的應(yīng)用

POC檢測(cè)在心臟手術(shù)中的應(yīng)用已有30年多年，既往研究多數(shù)[11]采用血栓彈力圖，結(jié)果表明減少輸血并影響出血相關(guān)結(jié)局，對(duì)輸血具有指導(dǎo)意義。近年更多POC-PFT新技術(shù)應(yīng)用于臨床。

術(shù)后出血原因復(fù)雜，有研究采用血小板功能快速尋找術(shù)后出血原因。Orlov等[12]發(fā)現(xiàn),復(fù)溫中血小板功能障礙和魚精蛋白的處理與失血過多獨(dú)立相關(guān)。體外循環(huán)前PFT結(jié)果與出血沒有關(guān)系，血小板功能障礙最有可能是由于心肺體外循環(huán)的影響。Petricevic等[13]對(duì)101例擇期體外循環(huán)下心臟手術(shù)患者，于術(shù)前，主動(dòng)脈阻斷時(shí)和魚精蛋白給藥后5～10min 3個(gè)不同時(shí)間段，應(yīng)用Multiplate和 ROTEM，進(jìn)行AA、ADP、TRAP誘導(dǎo)的血小板功能檢測(cè)，結(jié)果表明血小板功能全程受損，魚精蛋白給藥后測(cè)定值與術(shù)后胸腔引流相關(guān)性最大(AAr=0.285,P=0.004; ADPr=0.359,P=0.0002；TRAPr=0.272,P=0.006)。 Agarwal等[14]用Multiplate和TEGPM對(duì)54例心臟手術(shù)患者，進(jìn)行體外循環(huán)前、后血小板的功能檢測(cè)，探討體外循環(huán)前后是否存在差異，循環(huán)后PFT能否預(yù)測(cè)術(shù)后出血。所有患者都有近期使用阿司匹林或P2Y12受體拮抗藥病史，結(jié)果表明ADP和AA誘導(dǎo)血小板功能從體外循環(huán)前至后明顯減少，TRAP誘導(dǎo)無變化，然而，體外循環(huán)后測(cè)定值和出血之間、血小板功能減少程度和出血均沒有關(guān)系；體外循環(huán)后測(cè)定可能顯示體外循環(huán)對(duì)血小板功能的影響，也可能與術(shù)后出血有關(guān)。

表1 心臟手術(shù)中常用快速血小板功能檢查

Gorlinger等[15]回顧分析3 865例心臟手術(shù)患者M(jìn)EA檢查對(duì)輸血的影響，血小板輸注指征為ADP誘導(dǎo)血小板聚集率AUC<30、AA誘導(dǎo)AUC<20和TRAP誘導(dǎo)AUC<50，結(jié)果表明紅細(xì)胞和新鮮血漿輸注減少(凝血酶濃縮物使用增加)；血小板輸注量顯著增加(10%vs.13%,P=0.0041)，此外，大量輸血(2.5%vs. 1.3%，P=0.057)、出血再次探查(3.2%vs.1.8%，P=0.011)、復(fù)合不良事件(如靜脈血栓栓塞癥，動(dòng)脈栓塞、中風(fēng)和冠狀動(dòng)脈移植閉塞，4.2%vs. 2.2%，P=0.0007)也減少，提示凝血因子濃縮物一線給藥與POC相結(jié)合，降低了輸血和血栓栓塞/血栓栓塞事件的發(fā)生率。Agarwal等[26]根據(jù)TEG PM、多電極分析儀檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)血小板輸注，ADP誘導(dǎo)的AUC<40或TEG PM抑制>60%為中度血小板功能障礙，輸注1U血小板； ADP誘導(dǎo)的AUC<30或TEG PM抑制>70%為重度功能障礙，輸注2U血小板，對(duì)249例5天內(nèi)服用過P2Y12受體抑制劑的冠狀動(dòng)脈移植術(shù)(coronary artery bypass graft surgery, CABG)患者進(jìn)行術(shù)后48h血制品輸注隨機(jī)對(duì)照研究，分TEG PM、多電極分析儀、對(duì)照組三組，結(jié)果TEG PM 和多電極分析儀組較對(duì)照組輸血明顯減少；紅細(xì)胞及新鮮血漿輸注均減少，血小板輸注沒有增加，但血小板功能檢測(cè)組患者血小板輸注人數(shù)顯著增加(分別為(71.9%，65.5%，45.5%，P=0.01)。三組術(shù)后4h出血量分別為(250vs. 325vs. 500 mL,P<0.001)、12h分別為(600vs. 600vs. 780mL,P<0.001)，再次開胸手術(shù) (3.3%vs.7.0%vs. 20%，P=0.007)。結(jié)果說明術(shù)前使用PFT指導(dǎo)輸血，可減少術(shù)后前2d紅細(xì)胞和新鮮血漿輸注、術(shù)后失血及再次開胸。但血小板輸注患者明顯增加，推測(cè)多數(shù)患者仍有P2Y12受體抑制劑作用殘存，存在血小板功能障礙，所以血小板輸注增加，而如果不知道血小板功能異常(未檢測(cè))的情況下，血小板輸注相對(duì)較少。眾多研究表明快速PFT對(duì)優(yōu)化心臟手術(shù)患者輸血治療具有指導(dǎo)意義。

近年更多的研究關(guān)注術(shù)前PFT對(duì)心臟手術(shù)術(shù)后出血的預(yù)測(cè)價(jià)值。Corte等[17]采用多電極分析儀對(duì)226例體外循環(huán)CABG患者術(shù)前進(jìn)行ADP和AA誘導(dǎo)的聚集檢查，該中心常規(guī)術(shù)前不停用ASA、P2Y12抑制劑至少停藥72h，最好5天。根據(jù)術(shù)前氯吡格雷/替格瑞洛不同停藥時(shí)間(0～3d或>4d)，比較阿司匹林+氯吡格雷(ASA+C)，或阿司匹林+加替格瑞洛(ASA+T)術(shù)后6h、12h、24h的出血量與血小板聚集的關(guān)系，結(jié)果表明，術(shù)后6hASA+C組出血為335mL，ASA+T 組為300mL(P=0.21)兩組術(shù)后失血量沒有顯著差異，停藥時(shí)間較長患者中，兩組ADP誘導(dǎo)的血小板功能正常者比率均更高，但僅ASA+T組在所有3個(gè)時(shí)間點(diǎn)失血量明顯減少，ADP誘導(dǎo)血小板功能恢復(fù)正常的患者中，術(shù)后6 h出血(>450mL)明顯減少。ASA+T 患者ADP誘導(dǎo)的血小板聚集檢查結(jié)果與失血量顯著相關(guān)(如：6 h，r=-0.6，P<0.001)。在多變量分析中，ASA+T組ADP的測(cè)試結(jié)果及ASA+C組AA檢測(cè)是術(shù)后出血的預(yù)測(cè)因子。研究表明，PFT有助于雙聯(lián)抗血小板治療患者CABG術(shù)后出血的預(yù)測(cè)。Bogdanic等[18]對(duì)66例行CABG，30例瓣膜修復(fù)或置換術(shù)(非CABG)患者，采用PFA-100測(cè)定CT預(yù)測(cè)術(shù)后出血和輸血，于魚精蛋白使用15min后，測(cè)定患者膠原/ADP、膠原/ cEPI誘導(dǎo)的CT，同時(shí)記錄術(shù)后失血量、血制品輸注量。結(jié)果顯示:CABG組ADP的CT >118s和<118s患者24 h出血量[(847 ± 493)vs.(486 ± 317)mL，P=0.001]和25～48 h出血量[(423 ± 271)vs. (257 ± 163)mL，P=0.003]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后48h新鮮冰凍血漿[(1.5±2.4)vs.(0.4±1.3)U,P=0.015]，血小板[(5.1±5.6)vs.(0.8±2.6)U,P<0.001]和紅細(xì)胞[(2.5±2.2)vs.(1.0±1.5)U,P=0.002)輸注量顯著差異，在非CABG患者， ADP和cEPI誘導(dǎo)的 CT與術(shù)后出血量和輸血量無明顯差別。結(jié)果說明CABG魚精蛋白給藥后15min的ADP-CT可以預(yù)測(cè)患者術(shù)后出血以及新鮮血漿，血小板和紅細(xì)胞輸血需求，準(zhǔn)確判斷輸血高危患者將改變術(shù)后患者的治療措施?；谛g(shù)后PFA-100檢查的預(yù)測(cè)模型可能有助于心臟手術(shù)后指導(dǎo)血液成分治療，減少過多血制品輸注潛在的不良影響。

Plicner等[19]對(duì)服用阿司匹林和氯吡格雷患者術(shù)前氯吡格雷停藥5d，對(duì)照患者單用阿司匹林進(jìn)行比較，以評(píng)估服用氯吡格雷CABG患者術(shù)前血小板聚集和術(shù)后出血的關(guān)系。術(shù)前ADP誘導(dǎo)血小板聚集率≥50%定義為血小板活性較好。結(jié)果：聚集率≥50% 29例，與<50 %的23例患者比較，胸腔管引流量較少和開胸手術(shù)較少。紅細(xì)胞、血小板濃縮物和新鮮冰凍血漿的輸注率較低。聚集率≥50%患者與對(duì)照組在術(shù)后引流、輸血和再開胸沒有明顯差異。圍手術(shù)期血栓栓塞事件的發(fā)生率和死亡各組間沒有差異。多因素Logistic回歸分析顯示聚集率<50%為再開胸的唯一預(yù)測(cè)因子 (OR=2.94,P=0.029)。結(jié)果提示術(shù)前氯吡格雷停藥即使<5d，如ADP誘導(dǎo)的血小板聚集≥50%，其出血風(fēng)險(xiǎn)與接受阿司匹林單藥治療患者類似，ADP誘導(dǎo)的血小板活性降低可預(yù)測(cè)雙重抗血小板治療CABG患者術(shù)后出血。

2005年胸外科醫(yī)師學(xué)會(huì)(society of thoracic surgeons，STS)發(fā)布指南[20]，對(duì)接收P2Y12抑制劑抗血小板藥物治療患者手術(shù)前推薦“5-7d的洗脫期”以減少出血和血制品使用，但患者在ICU的住院時(shí)間延長；2012年[21]STS基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，指南支持接受血小板抑制劑治療患者的個(gè)體化手術(shù)治療，推薦運(yùn)用PFT指導(dǎo)接受波立維等血小板抑制劑患者CABG和瓣膜置換術(shù)術(shù)前的手術(shù)時(shí)機(jī)選擇。Bobbitt等[22]比較術(shù)前監(jiān)測(cè)血小板抑制的指南執(zhí)行前或后1年內(nèi)接收P2Y12抑制劑治療患者心臟術(shù)前、術(shù)后住院天數(shù)，血小板和其他血液制品的使用以及住院費(fèi)用。結(jié)果表明，采用PFT指導(dǎo)手術(shù)時(shí)機(jī)的患者組，術(shù)前住院時(shí)間從平均5天降至平均4.4d，每例平均減少0.9d，血小板輸注平均降低25%，其他血液制品使用無差異。證實(shí)PFT指導(dǎo)選擇手術(shù)時(shí)機(jī)，減少了術(shù)前住院天數(shù)及血小板輸注，降低成本，并可能減輕了患者的壓力。

Mahla等[23]前瞻性研究180例急診心臟手術(shù)，根據(jù)氯吡格雷負(fù)荷劑量8～24h后TEG PM PFT結(jié)果安排手術(shù)時(shí)間，患者被分為三組。高反應(yīng)性MA(ADP) >50 mm,安排1d內(nèi)手術(shù)，中等反應(yīng)性35～50 mm，3～5d內(nèi)手術(shù)。低反應(yīng)性<35 mm患者5d以后手術(shù)，與未服用氯吡格雷組比較，胸腔導(dǎo)管引流與紅細(xì)胞輸注量沒有顯著性差異。結(jié)論，TEG PM可以用于指導(dǎo)手術(shù)安排，防止那些具有較高血小板反應(yīng)性治療等待時(shí)間長和防止那些低反應(yīng)性失血過多。每例平均等待時(shí)間2.7d。結(jié)果說明基于術(shù)前PFT確定氯吡格雷治療患者的CABG手術(shù)等待時(shí)間比指南推薦的縮短約50%。

4.結(jié)論與展望

關(guān)于血小板功能檢測(cè)在心臟手術(shù)圍手術(shù)期的實(shí)用性現(xiàn)有指南觀點(diǎn)尚不統(tǒng)一，2007年[24]權(quán)威雜志發(fā)表PFT監(jiān)測(cè)抗血小板治療，結(jié)論是不推薦。2012的胸外科醫(yī)生協(xié)會(huì)報(bào)告中說明POC有助于控制輸血，給予IIB級(jí)推薦。心臟手術(shù)術(shù)前抗血小板治療專家共識(shí)[21]一致認(rèn)為血小板對(duì)ADP反應(yīng)的檢測(cè)決定了CABG相關(guān)出血，POC-PFT與CABG相關(guān)圍手術(shù)期出血減少有關(guān)；也指出血小板反應(yīng)性與出血風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系尚不完全清楚，源于血小板反應(yīng)性定義不一致難以統(tǒng)一估算血小板的輸注數(shù)量，建議在CABG進(jìn)一步擴(kuò)大研究。Tantry等[25]試圖尋求關(guān)于血小板治療反應(yīng)性定義的共識(shí)，提出了“治療窗”的概念，推薦VerifyNow PRU <85，MEA ADP AUC <19，TEG MP，ADP <31，定義為低血小板反應(yīng)性，預(yù)示是出血風(fēng)險(xiǎn)。這些基線值是基于1或2個(gè)研究，缺乏大的研究，仍需大規(guī)模研究驗(yàn)證。美國輸血協(xié)會(huì)最近出臺(tái)了以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)的血小板輸注指南，體外循環(huán)復(fù)蘇患者有血小板功能障礙的證據(jù)，弱推薦血小板輸注[30]。

盡管如此，已有研究表明心臟手術(shù)患者圍手術(shù)期PFT，對(duì)于術(shù)后出血預(yù)測(cè)、出血原因分析、血制品輸注管理、及術(shù)前手術(shù)時(shí)機(jī)選擇，縮短術(shù)前住院時(shí)間及降低住院費(fèi)用等具有實(shí)際的指導(dǎo)意義。POC-PFT在心臟外科手術(shù)出血管理中，正在成為標(biāo)準(zhǔn)用法，但仍需要大型臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。未來各種POC-PFT檢測(cè)儀和LTA檢測(cè)結(jié)果一致，并能精確、準(zhǔn)確測(cè)定血小板的反應(yīng)性，這對(duì)臨床確定血小板反應(yīng)性與臨床相關(guān)臨界值至關(guān)重要。對(duì)于出血和血栓形成高危患者，PFT可能是外科個(gè)體化治療及手術(shù)時(shí)機(jī)選擇的一個(gè)有價(jià)值手段，從而提高療效。