劉馬超 杭鶯 劉云 費(fèi)甄甄

100053 北京，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心臟科

心血管疾病是全球死亡的主要原因[1]，也是我國最常見的致死性疾病之一。急性心肌梗死作為一種重要的心血管疾病，其患病率與死亡率急劇增長并呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)[2]。急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變急性進(jìn)展的臨床表現(xiàn)，炎癥在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊糜爛、破潰、冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成中起著重要作用。

研究報(bào)道，白細(xì)胞(white blood cell，WBC)計(jì)數(shù)升高的STEMI患者的30 d及遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，且易發(fā)生再次心肌梗死[3]。Sabatine等[4]研究發(fā)現(xiàn)，入院WBC計(jì)數(shù)升高的患者TIMI血流及TIMI心肌灌注分級(jí)均偏低，冠狀動(dòng)脈病變也更嚴(yán)重。

WBC是炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志，包括中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞等，而對(duì)于WBC各組分與STEMI患者住院死亡率關(guān)系的報(bào)道并不多見。本研究旨在通過研究WBC各組分與STEMI患者住院期間死亡率的關(guān)系，以期為臨床醫(yī)師對(duì)急性心肌梗死患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層提供簡便易得的重要指標(biāo)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為回顧性研究。以2013年10月至2015年12月在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院確診為STEMI的374例患者為研究對(duì)象，男性294例，女性80例，年齡31～90歲，平均(62.5±12.2)歲。入選患者發(fā)病時(shí)間均在12 h以內(nèi)，STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)缺血性胸痛癥狀持續(xù)≥30 min，舌下含化硝酸甘油不能完全緩解；(2)心電圖ST段在2個(gè)或2個(gè)以上肢體導(dǎo)聯(lián)抬高≥0.1 mV，或在2個(gè)或2個(gè)以上胸前導(dǎo)聯(lián)抬高≥0.2 mV；(3)血清特異性心肌損傷標(biāo)志物(cTnI或CK-MB)超過正常值上限的2倍以上或參考值上限的99百分位。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非冠狀動(dòng)脈粥樣硬化而是其他疾病所致的，或由于侵入性操作致血流中斷引起的心肌梗死；(2)伴有嚴(yán)重感染及原有WBC減少者，具有自身免疫性疾病及周圍血管閉塞疾病史者，患有惡性腫瘤及傳染病者，近期做過創(chuàng)傷性手術(shù)者；(3)入院即刻未查血WBC計(jì)數(shù)的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 以問卷調(diào)查及查閱病歷的方法收集患者資料，包括年齡、性別、既往史(高血壓、糖尿病、心肌梗死和腦血管疾病史)，生活方式(吸煙)，入院時(shí)血壓、心率和Kiliip分級(jí)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 收集患者入院后次日清晨靜脈血，檢測(cè)WBC計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、單核細(xì)胞絕對(duì)值和淋巴細(xì)胞絕對(duì)值，以及三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血糖、肌酐等生化指標(biāo)。計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)，NLR=中性粒細(xì)胞絕對(duì)值/淋巴細(xì)胞絕對(duì)值。

WBC計(jì)數(shù)由專業(yè)人員使用自動(dòng)血液分析儀(日本光電K722)測(cè)定(血樣本置于干燥試管的抗凝液中)，生化指標(biāo)使用法國Alcyon160全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。根據(jù)WBC計(jì)數(shù)，將患者分為WBC升高組192例(WBC>10×109/L)和WBC正常組182例(WBC≤10×109/L)。

1.2.3 冠狀動(dòng)脈無復(fù)流定義 急性心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)或靜脈溶栓，其梗死相關(guān)動(dòng)脈(infarct related artery，IRA)原病變部位無血栓、夾層、高度狹窄、痙攣或遠(yuǎn)端栓塞等機(jī)械性堵塞或競爭性血流存在時(shí)，IRA再通冠狀動(dòng)脈前向TIMI血流分級(jí)≤2級(jí)。TIMI血流分級(jí)、冠狀動(dòng)脈病變血管支數(shù)由專業(yè)人員通過冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果界定。

1.2.4 治療方案 所有入選患者口服阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg，是否行急診PCI治療由患者意愿及手術(shù)醫(yī)師共同決定，術(shù)后按照急性心肌梗死常規(guī)治療(阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d)至少半年以上。

1.2.5 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者的臨床特點(diǎn)和住院期間死亡率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

與WBC正常組比較，WBC升高組患者的年齡偏低、男性比例較高、合并Killip Ⅲ級(jí)以上者所占比例較大、吸煙者較多、入院時(shí)收縮壓偏高、接受急診PCI比例較高、冠狀動(dòng)脈無復(fù)流發(fā)生率更高(均為P<0.05)，兩組患者的基線特征見表1。

表1 兩組患者的基線特征比較

2.2 院內(nèi)死亡情況

374例STEMI患者中，住院期間死亡17例(4.5%)。WBC升高組患者的死亡率顯著高于WBC正常組(8.0% 比1.1%，χ2=5.602，P<0.01)。

2.3 WBC計(jì)數(shù)對(duì)住院死亡率的影響

采用logistic回歸分析影響STEMI患者住院期間死亡的因素，結(jié)果顯示，在校正了年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙史、TG、LDL-C、血肌酐、Killip分級(jí)

等因素后，WBC計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值均可預(yù)測(cè)心肌梗死患者的短期預(yù)后，其中WBC是最重要的指標(biāo)，見表2、圖1。

2.4 WBC計(jì)數(shù)預(yù)測(cè)住院期間死亡的ROC曲線

WBC計(jì)數(shù)預(yù)測(cè)住院期間死亡的ROC曲線下面積為0.692(標(biāo)準(zhǔn)誤：0.055，95%CI：0.584～0.800)，WBC計(jì)數(shù)預(yù)測(cè)STEMI患者住院期間死亡的最佳界值為8.125×109/L，敏感度100%，特異度24.4%，見圖2。

表2 STEMI患者住院期間死亡的多因素回歸分析

注：aP<0.05；本研究中NLR中位數(shù)為4.67(Q25：2.84，Q75：7.28)，NLR較高組STEMI患者短期心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加

圓點(diǎn)表示OR，水平線表示95%CI，縱軸表示無效線。單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞水平線橫跨無效線，表示對(duì)住院死亡率無影響；白細(xì)胞與中性粒細(xì)胞水平線落在無效線右側(cè)，表示增加住院死亡率；NLR與無效線相交，表示對(duì)住院死亡率的影響具有臨界統(tǒng)計(jì)學(xué)意義圖1 白細(xì)胞分類與住院死亡率的關(guān)系

圖2 WBC計(jì)數(shù)預(yù)測(cè)住院期間死亡的ROC曲線

3 討論

本研究通過分析入院時(shí)WBC計(jì)數(shù)對(duì)STEMI患者短期預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)WBC升高組較WBC正常組的住院死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，ROC曲線分析顯示，WBC計(jì)數(shù)預(yù)測(cè)STEMI患者住院死亡的最佳界值為8.125×109/L，敏感度為100%，特異度為24.4%(特異度較低考慮與樣本量小、混雜因素多有關(guān))，表明WBC計(jì)數(shù)是預(yù)測(cè)STEMI患者短期預(yù)后的重要指標(biāo)。

Sabatine等[4]研究發(fā)現(xiàn)，WBC升高組(WBC>10.11×109/L)患者的年齡低、吸煙比例高、住院死亡率顯著升高，WBC計(jì)數(shù)升高是STEMI患者6個(gè)月內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，本研究結(jié)果與此一致。

Gazi等[5]研究證實(shí)，NLR升高是急性心肌梗死患者住院期間心血管死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并指出NLR≥5.77預(yù)測(cè)STEMI患者住院期間死亡的敏感度為60%，特異度為69%。多項(xiàng)研究報(bào)道，NLR升高可以預(yù)測(cè)STEMI患者短期及長期死亡率[6]。

中性粒細(xì)胞在心肌梗死后發(fā)揮至關(guān)重要的作用，活化的中性粒細(xì)胞釋放細(xì)胞因子及顆粒蛋白、活性氧啟動(dòng)炎性反應(yīng)，致促炎性單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞聚集，引起微循環(huán)血管堵塞[7]。中性粒細(xì)胞可以直接侵入斑塊中，通過滲出及與血小板粘附引起斑塊破裂[8]。WBC、NLR影響STEMI發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的機(jī)制尚不明確，可能與以下方面有關(guān)：(1)WBC升高與梗死面積密切相關(guān)。Chung等[9]對(duì)192例PCI術(shù)后行心臟磁共振成像的患者進(jìn)行回顧性分析，在延遲增強(qiáng)成像上測(cè)量梗死面積，發(fā)現(xiàn)WBC計(jì)數(shù)升高的患者PCI術(shù)后被挽救的心肌細(xì)胞更少，梗死面積更大。Chen等[10]對(duì)715例患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)NLR>2.76的STEMI患者CK-MB升高，提示心肌梗死面積擴(kuò)大；(2)WBC升高與PCI術(shù)后慢血流或無復(fù)流相關(guān)。WBC計(jì)數(shù)升高使冠狀動(dòng)脈開放頻率減低及WBC組織因子表達(dá)造成高凝狀態(tài)[11]，導(dǎo)致慢血流和無復(fù)流發(fā)生率升高。本研究對(duì)兩組行急診PCI的患者分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后TIMI血流未達(dá)3級(jí)的比例分別為：WBC升高組9.3%和WBC正常組3.3%，即WBC計(jì)數(shù)越高，越容易發(fā)生無復(fù)流和慢血流。冠狀動(dòng)脈無復(fù)流已被證實(shí)是STEMI患者急診PCI術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。因此，WBC通過影響STEMI患者PCI術(shù)后血流對(duì)預(yù)后起作用[12]；(3)WBC計(jì)數(shù)升高反映了冠狀動(dòng)脈病變炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度。WBC尤其是中性粒細(xì)胞滲出到缺血及再灌注的心肌區(qū)域，誘導(dǎo)單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞粘附血管壁，活化的中性粒細(xì)胞釋放蛋白水解酶、超氧化自由基，引起電解質(zhì)紊亂、心律失常，造成死亡率升高[13]。

Logistic回歸分析顯示，年齡、Killip分級(jí)是影響STEMI患者住院死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。其他研究也有報(bào)道，隨著年齡增加，STEMI患者死亡率升高[14]。高齡STEMI患者一般狀態(tài)較差，多合并其他系統(tǒng)疾病，接受再灌注的比例低，住院期間不良事件發(fā)生率及住院病死率高[15-16]；而Killip分級(jí)越高，STEMI患者的死亡率越高[17]。

綜上，入院時(shí)WBC計(jì)數(shù)、NLR是STEMI患者住院期間死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，可以協(xié)同C反應(yīng)蛋白、CK-MB和Killip分級(jí)等對(duì)STEMI患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，簡便且快捷。本研究為單中心、回顧性研究，樣本量小，未能充分排除殘存混雜因素對(duì)研究結(jié)果的影響，盡管對(duì)多個(gè)變量進(jìn)行了校正，也存在未知變量對(duì)各組間數(shù)據(jù)的影響；因?yàn)檠芯繉?duì)象為高選擇性的特定人群，所以研究結(jié)果不一定適合所有人；另外本研究未對(duì)影響WBC的藥物進(jìn)行排除，可能對(duì)研究結(jié)果有一定的影響。

利益沖突：無