司晨琛 馬委委 劉娟 許陽 王大光 駱丹 周炳榮
[摘要]目的:評價激光治療甲真菌病的療效。方法:對電子數(shù)據(jù)庫PubMed,Web of science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)檢索至2018年1月相關(guān)文獻(xiàn)并下載。納入符合標(biāo)準(zhǔn)的激光治療甲真菌病的隨機(jī)對照試驗及臨床自身對照試驗,采用R軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果:共納入36篇文獻(xiàn),患者1783例,病甲4501個。單個率的Meta分析顯示:真菌學(xué)治愈率達(dá)62%,95%CI(0.52-0.72)。其中,1064nmNd:YAG激光治療甲真菌病的真菌學(xué)治愈率為62%,95%CI(0.51-0.73);C02激光真菌學(xué)治愈率為67%,95%CI(0.37-0.91)。結(jié)論:1064nmNd:YAG激光和C02激光治療甲真菌病有一定的療效且安全性較高。受納入研究質(zhì)量所限,上述結(jié)論可能需要開展進(jìn)一步的隨機(jī)對照試驗加以驗證。
[關(guān)鍵詞]甲真菌??;激光;單組率;系統(tǒng)評價
[中圖分類號]R616.4 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號]1008-6455(2018) 08-0024-09
甲真菌病是真菌感染引起的甲板或甲下組織感染的統(tǒng)稱,是一種難以治愈且容易復(fù)發(fā)的疾病。引起甲真菌病的皮膚癬菌主要是紅色毛癬菌、須毛癬菌、白色念珠菌等。根據(jù)侵犯甲部位不同,臨床分型為白色淺表型,近端甲下型,遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型,全甲毀損型,其中以遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型最為多見。傳統(tǒng)的治療甲真菌病的方法主要有外用、系統(tǒng)性使用抗真菌藥或化學(xué)拔甲術(shù)等。但由于病甲增厚,藥物難以以足夠的劑量達(dá)到病灶處,因此,外用抗真菌藥物療效較慢??诜盟幱捎趯Ω?、腎功能的損傷,且在體內(nèi)藥物相互作用,有可能具有一定的不良反應(yīng)。拔甲術(shù)對患者損傷較大,目前臨床上應(yīng)用較少。自從1984年,Apfelberg開始使用激光治療甲真菌病以來,多種激光(如長脈沖 Nd:YAG 1064nm
激光器、短脈沖Nd:YAG 1064nm激光器、C02激光器、波長870nm+930nm激光器、1320nmNd:YAG激光器等)即開始成為治療甲真菌病備受關(guān)注的新型療法。與外用藥物及口服藥物相比,激光治療對糖尿病患者、藥物不耐受的老年患者、肝腎功能不全等不便于接受系統(tǒng)治療的患者是一種令人期待的療法。但是,關(guān)于激光治療甲真菌病的療效,多個研究小組的研究報道不一,本研究旨在對臨床上使用多種激光儀器治療甲真菌病的情況進(jìn)行有效性和安全性評價,以期為臨床應(yīng)用提供參考。
1 資料和方法
1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)
1.1.1 研究類型:本研究文章納入標(biāo)準(zhǔn)如下:①臨床隨機(jī)對照試驗(Randomized Controlled Trial, RCT)或存在單獨(dú)激光治療甲真菌病組的臨床研究;②患者的患甲已通過真菌檢查確診為甲真菌?。虎垩芯磕康呐c激光對甲真菌病的療效相關(guān)。
1.1.2 研究對象:患者的患甲已通過真菌學(xué)檢查得到確診,在過去6個月中,患者未進(jìn)行過系統(tǒng)性抗真菌藥物的治療且無其他臨床疾病相關(guān)的不正常甲表現(xiàn),如銀屑病、扁平苔癬等。
1.1.3 干預(yù)措施:治療組給予激光治療甲真菌病,對照組給予空白對照或自身對照,和/或激光結(jié)合其他治療方案。
1.1.4 結(jié)局指標(biāo):病甲的真菌學(xué)治愈率及病甲的臨床治愈率。由于臨床治愈率標(biāo)準(zhǔn)不一,故對真菌學(xué)治愈率進(jìn)行Meta分析。
1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)的研究文獻(xiàn)及個案報道;②會議論文、系統(tǒng)綜述和Meta分析;③無單獨(dú)激光治療組研究。
1.2 檢索策略:以英文關(guān)鍵詞“Laser, onychomycosis”、“l(fā)aser, tinea unguium”檢索PubMed,Web of science。以中文關(guān)鍵詞“激光、甲真菌病”、“激光、甲癬”檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫,查找相關(guān)文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。
1.3 數(shù)據(jù)提?。簩τ跈z索到的文獻(xiàn),由兩名研究人員通過閱讀題目和摘要,分別獨(dú)立按照文章的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選,對于可能符合筆者要求的文獻(xiàn),再進(jìn)行全文閱讀并提取數(shù)據(jù)。提取的數(shù)據(jù)內(nèi)容包括第一作者姓名、發(fā)表年份、實驗方法及該療法的有效率、隨訪時間等。
1.4 質(zhì)量評價:按照J(rèn)adad量表評價標(biāo)準(zhǔn)對RCT文章進(jìn)行質(zhì)量評價,根據(jù)MINORS量表評價標(biāo)準(zhǔn)對自身對照文章進(jìn)行質(zhì)量評價。Jadad量表質(zhì)量評價內(nèi)容包括:①隨機(jī)方法是否恰當(dāng);②是否遵循雙盲;③有無退出與失訪,理由是否詳盡描述。共5分,前兩條每條各2分,0分代表未報道,1分代表報道了但信息不充分,2分代表充分報道;第三條1分。MIN0RS0量表評價標(biāo)準(zhǔn):①是否明確給出了研究目的;②納入患者的連貫性;③預(yù)期數(shù)據(jù)的收集;④終點指標(biāo)能恰當(dāng)反映研究目的;⑤終點指標(biāo)評價的客觀性;⑥隨訪時間是否充足;⑦失訪率低于5%;⑧是否估算了樣本量。有對照組的研究附加標(biāo)準(zhǔn):⑨對照組的選擇是否恰當(dāng);⑩對照組是否同步;?組間基線是否可比;?統(tǒng)計分析是否恰當(dāng)。每條得分為0?2分,0分代表未報道,1分代表報道了但信息不充分,2分代表充分報道。
1.5 統(tǒng)計學(xué)分析:采用R軟件對激光治療甲真菌病有效率進(jìn)行Meta分析,合并結(jié)局發(fā)生率及其95%CI。首先采用;檢驗對納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗,并結(jié)合I2對異質(zhì)性的大小進(jìn)行定量分析。若P<0.1和(或)I2>50%,則認(rèn)為各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并
分析。否則,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。亞組分析時對亞組間數(shù)據(jù)采用;^檢驗,通過漏斗圖(funnel plot)來檢測文章潛在的發(fā)表偏倚,若P<0.05被認(rèn)為存在發(fā)表偏倚。
2 結(jié)果
2.1納入文章的一些基本特征:通過對pubmed,web of science,中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫的系統(tǒng)搜索,筆者共獲得636篇相關(guān)文章,排除重復(fù)文獻(xiàn),閱讀摘要進(jìn)行初篩,獲得68篇文獻(xiàn)。再排除描述性研究和無單純激光治療的研究后,最終納入36篇文章,共包括1783例患者,4501個病甲,具體數(shù)據(jù)見表1。36篇文章中,5篇是RCT。納入的文章中,所有患者都通過真菌檢查確診為甲真菌病。
2.2 納入研究的質(zhì)量評價:根據(jù)Jadad及MINORS質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn),對納入的36項研究進(jìn)行質(zhì)量評價,見表1。
2.3 激光治療甲真菌病療效的Meta分析結(jié)果:Meta分析的結(jié)果顯示見圖2,納入的36項研究均報道了激光對甲真菌病的療效。研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(PC0.01, 12>50%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析顯示:總體激光治療甲真菌病的真菌學(xué)治愈率為62%, 95%CI(0.52?0.72),見圖2。進(jìn)一步亞組分型的治愈率見圖3?4。長脈寬1 064nmNd:YAG激光治療甲真菌病的真菌學(xué)治愈率為71%, 95%CI(0.62?0.80);短脈寬1064nmNd:YAG激光真菌學(xué)治愈率為21%, 95%CI(0.05?0.44);C02點陣激光真菌學(xué)治愈率為43%,95%CI(0.35?0.51);C02打孔激光真菌學(xué)治愈率為95%,95%CI(0.67?1.00)。
2.4 安全性問題:36篇文獻(xiàn)中有3例患者電動銼甲使其厚度為0.03?0.05mm,然后再激光治療,治療后出現(xiàn)甲下出血,2周后消退,降低能量密度后,無出血現(xiàn)象。C02激光燒灼甲板和甲床創(chuàng)面較大,形成褐色焦痂,易出血。絕大部分患者出現(xiàn)輕到中度灼痛且可忍受,無明顯不良反應(yīng)。
2.5 發(fā)表偏倚評價分析:采用漏斗圖對36篇文獻(xiàn)發(fā)表偏倚進(jìn)行評價,無明顯發(fā)表偏倚。見圖5。
3 討論
筆者對激光治療甲真菌病進(jìn)行Meta分析,本研究共納入36篇文章,其中包含有5篇RCT研究,共納入1783例患者,4501個病甲。納入的文獻(xiàn)無發(fā)表偏倚,選擇性報道的風(fēng)險較低,大部分文獻(xiàn)質(zhì)量中等及以上。本文通過Meta分析對激光治療甲真菌病進(jìn)行系統(tǒng)概述,初步分析了激光治療甲真菌病的真菌學(xué)治愈率,總體來說,激光治療甲真菌病的療效為62.0%。伊曲康唑沖擊療法和氟康唑連續(xù)治療甲癬的真菌學(xué)治愈率分別為72.0%和82.9%,伊曲康唑沖擊療法和特比萘芬連續(xù)治療甲癬的真菌學(xué)有效率分別79.6%和84.8%,與口服藥物的總體有效率相比,激光治療的總體有效率雖然偏低,但是由于激光沒有系統(tǒng)使用抗真菌藥物的多種潛在的嚴(yán)重不良損害,如肝腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)等,更適合于兒童、老年人和孕婦等特殊人群的使用,故具有其獨(dú)特的優(yōu)勢。
從本文的Meta結(jié)果分析來看,C02激光治療甲真菌病的療效稍高于l064nm Nd:YAG激光,可能因1 064nm激光僅起到抑制真菌生長的作用,而C02激光可使局部溫度升高,組織氣化、分解,對真菌起到殺滅作用,但不排除納入文獻(xiàn)中兩類型激光數(shù)量差異對結(jié)果的影響。長脈寬l064mnNd:YAG激光顯示出比短脈沖1 064nmNdiYAG較好的療效。Rungsima認(rèn)為,長脈寬1064nm激光更容易被黑素細(xì)胞吸收而達(dá)到較好的治療效果。毛癬菌屬的細(xì)胞壁含有大量黑色素,這個發(fā)色基團(tuán)的吸收光譜為l064nm,因此,長脈沖Nd:YAG 1064nm激光作用于發(fā)色集團(tuán)引起溫度升高,真菌破壞。短脈寬1 064nmNd:YAG作用于病甲可引起微小氣泡的形成和聲波沖擊波,進(jìn)而能顯著抑制真菌菌落的生長。Karsai等的研究表明,短脈寬1064nmNd:YAG激光治療紅色毛癬菌的療效既無真菌學(xué)治愈也不顯示臨床學(xué)的改善。這可能與隨訪時間較長(12個月)有關(guān),同時過度的去角質(zhì)磨削導(dǎo)致潛在的目標(biāo)發(fā)色基團(tuán)數(shù)量減少,可能與其治療結(jié)果不理想有關(guān)。
C02激光燒灼打孔治療甲真菌病的療效優(yōu)于C02點陣激光的療效。C02點陣激光真菌學(xué)治愈率為43%,而C02打孔激光真菌學(xué)治愈率則為95%。C02點陣激光對真菌僅表現(xiàn)出直接的抑制和殺傷作用,并沒有口服藥物的后續(xù)療效,故因楊陽等認(rèn)為延長C02點陣激光治療時間,有助于提高C02點陣激光治療甲真菌病的效果。而C02激光燒灼打孔利用光熱效應(yīng),高溫使組織完全氣化、分解,直接殺滅真菌,達(dá)到較好的效果。但C02燒灼與點陣激光相比,其燒灼溫度高,深度難以控制,有創(chuàng)面較大,形成褐色焦痂,易出血等副作用,因此,在臨床實踐中必須權(quán)衡利弊,避免過度追求療效而導(dǎo)致嚴(yán)重的甲床甲板的過度損傷。
激光治療甲真菌病的療效取決于患甲自身條件和激光治療總療程。Carney認(rèn)為,激光治療前對病甲進(jìn)行磨削使其厚度小于2nmi更有助于激光的穿透。病甲大于50%甲受累、整個甲營養(yǎng)不良或侵及甲母質(zhì)對甲的預(yù)后都有不好的影響。故甲自身原因(甲厚度、甲病嚴(yán)重程度,感染真菌類型、臨床類型等)對療效均有影響。納入的文獻(xiàn)中,除去5篇文獻(xiàn),其余激光治療甲癬的次數(shù)均至少為4次。故認(rèn)為激光治療的次數(shù)或總療程是提高真菌學(xué)治愈率、臨床有效率的保障之一。除了l064nm Nd:YAG激光及C02激光,Landsman用870nm+930nm激光治療嚴(yán)重甲癬的真菌學(xué)治愈率僅為38%,0rtiz用1320nm Nd:YAG治療甲癬的有效率低于對照組。故目前使用較多的l064nm Nd:YAG激光與CO2激光。值得注意的是,多篇文獻(xiàn)顯示激光聯(lián)合外用藥物治療甲癬的真菌學(xué)及臨床學(xué)療效顯著高于單獨(dú)激光治療組,這可能與激光增加藥物透入甲板從而增強(qiáng)療效有關(guān),且許陽等的研究發(fā)現(xiàn)口服藥物與激光聯(lián)合治療比單獨(dú)使用激光或藥物療效更佳。
當(dāng)然,本研究結(jié)果也存在一定的局限性,納入的研究在方法學(xué)上存在異質(zhì)性;各研究納入的研究對象在基礎(chǔ)情況上,如年齡、病程、隨訪時間等方面存在一定的差異。由于納入的文章方法學(xué)類型較多,采用單個率的Meta分析,統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大,故仍需要更多的臨床隨機(jī)對照試驗加以驗證。
4 結(jié)論
激光治療(l064nm Nd:YAG激光和C02激光)甲真菌病有較高的真菌學(xué)治愈率及安全性,可用于甲真菌病的治療。