黃開蓮?┩醢參? 宋志忠

【摘 要】

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)氟不是決定地方性氟中毒發(fā)病或病情程度的唯一因素，還有其它一些發(fā)病條件和影響因素參與作用，其中值得重視的就是元素之間的相互作用。本文就除氟元素以外其他與地氟病病情相關(guān)的主要化學(xué)元素的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 地方性氟中毒；病情；化學(xué)元素；現(xiàn)狀

【中圖分類號(hào)】R446.1 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】

A 【文章編號(hào)】1005-0019（2018）16-293-01

地方性氟中毒（endemic fluorosis）簡(jiǎn)稱地氟病，是在特定的地理環(huán)境中發(fā)生的一種地球化學(xué)性疾病，它是在自然條件下，人們長(zhǎng)期生活在高氟環(huán)境中，主要通過(guò)飲水、空氣或食物等介質(zhì)，攝入過(guò)量的氟而導(dǎo)致的全身慢性蓄積性中毒[1]。臨床上主要表現(xiàn)為氟斑牙和氟骨癥。地氟病病因清楚，防治措施主要是通過(guò)改水降氟、改爐改灶及飲用低氟磚茶等措施減少人體攝氟量。近年來(lái)，隨著各種防治措施的實(shí)施，氟斑牙和氟骨病情顯著下降，很多病區(qū)已達(dá)到消除或者控制水平。但是，仍有部分病區(qū)病情下降緩慢甚至出現(xiàn)輕病區(qū)擴(kuò)大的現(xiàn)象[2]，同時(shí)，這些地區(qū)往往也存在除氟以外的多種其他化學(xué)元素含量的異常分布[3]。提示地氟病的發(fā)生或病情可能與某些化學(xué)元素之間的相互作用有一定關(guān)系[4]。本文就除氟元素以外其他與地氟病病情相關(guān)的主要化學(xué)元素的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 砷

關(guān)于氟砷聯(lián)合作用的研究最早開始于1985年[5]。目前，關(guān)于氟砷聯(lián)合作用的研究已從流行病學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)展到細(xì)胞及分子水平上的研究，這些研究結(jié)果不太一致：李達(dá)圣[6]等研究發(fā)現(xiàn)砷可減少氟的吸收；曾奇兵[7]等研究顯示氟砷交互作用極其復(fù)雜，它并不是簡(jiǎn)單的相加、協(xié)同或拮抗，而是與體內(nèi)的氟、砷暴露水平密切相關(guān)；楊海霞等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氟砷對(duì)骨的生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)明顯聯(lián)合作用；謝英志等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氟、砷均對(duì)骨的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生影響，但兩種元素同時(shí)暴露是否產(chǎn)生協(xié)同或者拮抗作用并不清楚；楊德山等研究發(fā)現(xiàn)砷能抑制氟暴露對(duì)大鼠破骨細(xì)胞骨吸收功能的促進(jìn)作用，氟砷之間的交互作用主要表現(xiàn)為拮抗作用。朱玉鵬等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氟砷聯(lián)合染毒組仔鼠空間及記憶能力降低較氟、砷單獨(dú)作用更明顯，提示氟砷可能存在協(xié)同作用。各研究之間研究結(jié)果的不同，可能是由于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種屬的不同， 暴露劑量、時(shí)間的不一致等因素造成的。關(guān)于氟砷導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生毒效應(yīng)的分子機(jī)制研究還不全面，而且這些分子機(jī)制在氟、砷聯(lián)合暴露致骨骼及牙齒的毒作用也不完全清楚，目前，主要集中在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路及通路相關(guān)上下游因子的相互調(diào)控作用。曾奇兵等在人群研究發(fā)現(xiàn)，氟砷可以通過(guò)甲狀旁腺激素/蛋白激酶A/激活蛋白-1（PHT/PKA/AP-1）信號(hào)軸影響骨的代謝，氟和砷均可影響AP-1的表達(dá)，而砷能引起c-fos的蛋白及mRNA的表達(dá)增加。鄭沖等進(jìn)行大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氟砷聯(lián)合作用可使大鼠發(fā)生骨質(zhì)硬化，其作用機(jī)制主要是通過(guò)影響Runx2（Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子）轉(zhuǎn)錄水平的表達(dá)從而使相關(guān)蛋白表達(dá)改變。尚未見氟砷聯(lián)合暴露對(duì)牙齒毒性相關(guān)機(jī)制的報(bào)道。

2 鈣

在元素研究方面，鈣與氟在生物學(xué)上的拮抗作用發(fā)現(xiàn)較早，研究數(shù)量最多，得出的結(jié)果也較一致。印度學(xué)者通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)飲水中高鈣可以減輕氟骨癥病情并且延緩發(fā)病時(shí)間[4]。國(guó)內(nèi)外研究均表明低鈣高氟具有協(xié)同致病作用[16-20]，且人體與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)充足的膳食鈣與良好的營(yíng)養(yǎng)狀況可降低氟毒性。低鈣高氟協(xié)同作用的機(jī)制可能是低鈣可以加強(qiáng)氟對(duì)堿性磷酸酶（ALP）的活性，提高血清甲狀旁腺激素（PTH）水平并增強(qiáng)骨組織中甲狀旁腺激素相關(guān)肽（PTHrP）的表達(dá)，從而使成骨細(xì)胞呈功能活躍狀態(tài)。因此，在地氟病病區(qū)可以通過(guò)增加膳食中鈣的攝入量，提高人群對(duì)氟的耐受，從而減輕地氟病的危害。

3 鎂

鎂與人體關(guān)系密切，機(jī)體所有器官的正常運(yùn)轉(zhuǎn)都需要鎂離子的參與。鎂與地氟病的關(guān)系的研究最早是1975 年，印度學(xué)者 Rao 發(fā)現(xiàn)可以用蛇紋石治療氟骨癥患者。之后史曉紅等發(fā)現(xiàn)地氟病病區(qū)兒童血鎂含量低于對(duì)照區(qū)，兒童氟斑牙患者血鎂含量低于正常兒童；唐紅艷等通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氟中毒患者發(fā)、尿中鎂含量均低于對(duì)照人群；王世君等通過(guò)煤氟污染的糧食喂養(yǎng)動(dòng)情期雌鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)經(jīng)染氟處理后小鼠體內(nèi)鎂含量明顯降低。以上結(jié)果均表明鎂與氟有拮抗作用，其作用機(jī)制可能是氟通過(guò)鎂結(jié)合力形成不易溶解的的氟化鎂及氟化鎂陽(yáng)離子從而降低鎂吸收率，使得氟中毒病人全血中鎂含量降低。

4 鐵

鐵是人體必需的微量元素，哺乳動(dòng)物血中氧的運(yùn)輸和交換以及生物體內(nèi)氧化還原體系都需要鐵的參與。王守英等調(diào)查發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)鐵含量在燃煤型氟中毒病區(qū)明顯高于非病區(qū)；姜熙羅等通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)氟中毒病人發(fā)和指甲鐵含量高于對(duì)照；吉媛媛等發(fā)現(xiàn)氟和鐵在牙釉質(zhì)中的含量與氟中毒時(shí)釉質(zhì)的著色程度有關(guān)，牙中氟、鐵含量與斑釉著色程度呈正相關(guān)關(guān)系，即著色程度越深，斑釉氟、鐵含量越高；史曉紅等報(bào)道氟骨癥病人血清中鐵升高；Vieira AP等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氟中毒家兔血液結(jié)合鐵的能力下降。這些結(jié)果表明氟中毒病人由于氟的長(zhǎng)期毒性作用使得患者體內(nèi)鐵不能被有效利用從而使其蓄積量增加，其具體作用機(jī)制目前尚不清楚。

5 鋅

人體的生長(zhǎng)發(fā)育均需要鋅的參與。1980年到1981年間，對(duì)美國(guó)德克薩斯州16個(gè)社區(qū)的2592名學(xué)生斑釉牙影響因素的研究顯示，除氟之外，水中總?cè)芙夤腆w和鋅含量與斑釉牙有關(guān)，這是關(guān)于鋅與地氟病有關(guān)系的最早報(bào)道。袁秀娟等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，大鼠經(jīng)過(guò)染氟處理后血清鋅含量明顯低于對(duì)照；王世君等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)染氟初期大鼠血鋅水平降低，隨著時(shí)間延長(zhǎng)血鋅含量逐漸升高，且鋅含量的升高與染氟劑量呈正相關(guān)關(guān)系；何愛桃等研究發(fā)現(xiàn)氟中毒患者體內(nèi)存在無(wú)機(jī)元素鋅代謝紊亂，體內(nèi)氟含量與鋅含量呈負(fù)相關(guān)，血鋅含量隨著病情的加重逐漸降低；閆菊等通過(guò)對(duì)燃煤型氟中毒病區(qū)患者及對(duì)照進(jìn)行尿氟和血鋅測(cè)定發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)普遍存在缺鋅現(xiàn)象；趙燦通過(guò)研究顯示燃煤型氟中毒患者血鋅含量低于健康人群；以上結(jié)果表明，鋅具有抗氟作用，而體內(nèi)缺鋅可能會(huì)加大患氟中毒的危險(xiǎn)性。鋅的抗氟作用機(jī)制可能是作為金屬酶重要組成成分的鋅通過(guò)與細(xì)胞膜上類脂質(zhì)中的磷酸根和蛋白中的巰基結(jié)合阻止脂質(zhì)過(guò)氧化及巰基氧化，從而降低氟的毒性。

6 硒

硒是機(jī)體內(nèi)一種必需的微量元素， 是重要抗氧化酶谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）的必需成分。早在20世紀(jì)80年代末波蘭學(xué)者就開始研究硒與氟之間的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)補(bǔ)硒可以增加尿氟的排出，暨硒具有抗氟作用。有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)過(guò)量氟可導(dǎo)致機(jī)體抗氧化能力下降，而硒可以通過(guò)增加熱休克蛋白（HSP70）的表達(dá)減少細(xì)胞凋亡；Chen等研究表明硒可以通過(guò)增加氟中毒女性雌激素水平從而拮抗氟的毒性；陳黎明、王穎莉等通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)硒可以減輕氟中毒引起的氟斑牙癥狀，其作用機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)控牙胚發(fā)育的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子的表達(dá)從而促進(jìn)牙胚發(fā)育；馮佩、王裕、Yang等發(fā)現(xiàn)一定濃度的硒通過(guò)參與保持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性和正常通透性來(lái)拮抗過(guò)量氟所導(dǎo)致的機(jī)體損傷；高繼萍[43]等發(fā)現(xiàn)適量濃度的硒可以拮抗高濃度氟誘導(dǎo)的NRK-25E細(xì)胞凋亡。以上研究均表明，適量的硒水平對(duì)氟中毒有拮抗作用，其作用機(jī)制可能是氟與硒在體內(nèi)形成難解離的氟硒復(fù)合物從而增加尿氟的排出。

7 銅

銅是氧化還原體系中的一個(gè)極好的催化劑，是人體必需微量元素之一。關(guān)于銅與地氟病之間的關(guān)系最早是1980年Jolly 報(bào)道的，他們發(fā)現(xiàn)印度旁遮普水氟含量高的氟病區(qū)卻沒有發(fā)生氟骨癥，造成這種現(xiàn)象的原因可能與銅的攝入量高有關(guān)。近年來(lái)，崔國(guó)權(quán)等發(fā)現(xiàn)增加銅的攝入可以有效降低地氟病患病率；Khandare AL、Meral I等發(fā)現(xiàn)地氟病患者血清中銅含量低于對(duì)照區(qū)；唐紅艷[23]等研究發(fā)現(xiàn)患者發(fā)中銅含量低于對(duì)照區(qū)而患者尿中銅含量高于對(duì)照區(qū)；Bhargavi V等發(fā)現(xiàn)病區(qū)氟斑牙患病率與飲水中銅含量呈負(fù)相關(guān)；閆菊等通過(guò)生態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)地氟病病情與土壤中銅的含量呈負(fù)相關(guān)關(guān)系；Zhao W等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)染氟大鼠血清銅含量降低； 李學(xué)會(huì)[50]等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)銅對(duì)氟中毒引起的雌鼠腺軸損傷有明顯的拮抗作用。以上結(jié)果均表明銅具有拮抗氟的作用，其主要機(jī)制可能為攝入銅使超氧化物歧化酶活性升高，從而清除氟中毒產(chǎn)生的組織內(nèi)過(guò)多的氧自由基。

8 鋁

很早以前就有研究[4]認(rèn)為氫氯化鋁在胃腸內(nèi)可與食物中的氟離子結(jié)合形成難溶性的化合物然后從糞便中排出，從而抑制或減少氟在腸道的吸收，因此將鋁制劑作為氟骨癥治療藥物。然而，近年來(lái)貴州發(fā)現(xiàn)了氟鋁聯(lián)合中毒的患者，引起了人們對(duì)鋁安全問題的注意。之后，戴國(guó)友等發(fā)現(xiàn)鋁可以拮抗氟，而氟則可以促進(jìn)鋁的蓄積，二者之間的關(guān)系既可以表現(xiàn)為協(xié)同作用又可以表現(xiàn)為單獨(dú)作用；李圣達(dá)等則發(fā)現(xiàn)在一定氟鋁比例范圍內(nèi)氟鋁之間的相關(guān)作用主要表現(xiàn)為鋁對(duì)氟的拮抗作用；而韓麗紅等則通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高氟可以促進(jìn)鋁的吸收從而引起氟鋁聯(lián)合中毒；林少凱等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高鋁能加重氟中毒導(dǎo)致的氟骨癥的發(fā)生率。因此，我們可以認(rèn)為一定濃度的鋁能拮抗氟的毒性作用，超過(guò)濃度范圍則可引起氟鋁的聯(lián)合中毒。其主要作用機(jī)制可能是氟鋁的靶器官類似，二者都可以經(jīng)消化道和呼吸道進(jìn)入體內(nèi)，小劑量鋁可以通過(guò)抑制腸道吸收氟，增加糞氟的排泄，但氟能促進(jìn)鋁在體內(nèi)的蓄積，造成氟鋁聯(lián)合毒性。

9 硼

硼是骨關(guān)節(jié)中的一種必需元素，與骨軟骨的代謝合成密切相關(guān)。硼在氟骨癥患者的治療中的作用已經(jīng)得到大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究的證明。硼與氟之間關(guān)系的研究開始于上世紀(jì)80年代，Elsair等通過(guò)多次試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)硼具有拮抗氟的作用，并由此提出可用硼來(lái)治療和預(yù)防氟中毒的設(shè)想。我國(guó)學(xué)者在此基礎(chǔ)上， 通過(guò)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)用硼治療氟骨癥患者可以明顯減輕患者的臨床癥狀和體征；許鵬[57]等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)硼可以在一定程度上預(yù)防氟中毒骨損害的發(fā)生；湯曄[58]等通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)硼能有效降低氟的毒性作用從而減輕大鼠氟斑牙的發(fā)生率；陶洪[59]等研究發(fā)現(xiàn)硼能有效預(yù)防小鼠氟斑牙的發(fā)生，是很好的抗氟元素。硼拮抗氟毒性的機(jī)理可能是在體內(nèi)硼與氟形成穩(wěn)定的BF4，并循著與氟同樣的動(dòng)力學(xué)途徑代謝，減少體內(nèi)氟負(fù)荷，達(dá)到解毒的目的。而其分子生物學(xué)機(jī)制可能是通過(guò)拮抗氟引起的增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）、 C-myc基因表達(dá)增強(qiáng)表達(dá)減弱而發(fā)生作用[60]。

除以上幾種化學(xué)元素外，還有很多元素如鉬、鎘、碘、鎳、鉛、汞等都對(duì)地氟病病情存在影響，這些化學(xué)元素有的具有抗氟作用有的具有促氟作用。微量元素聯(lián)合拮抗氟是近年來(lái)的研究新領(lǐng)域，如曹靜祥、郭海燕等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)硼硒元素聯(lián)合作用減輕氟斑牙的程度優(yōu)于這兩種元素的單獨(dú)作用；還有研究發(fā)現(xiàn)硒鋅、硒碘、硼鋅等均具有聯(lián)合抗氟作用。但到目前為止，這些元素在人體內(nèi)的單獨(dú)及聯(lián)合作用機(jī)制、劑量范圍等還不是很清楚。需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以便更好的防治地方性氟中毒。

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