吳昭昭，龍麗萍 ，仇 萍 ，文迎藝 ，謝志忻 ，李璐璐

（1.湖南省藥品審評(píng)認(rèn)證與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，湖南 長(zhǎng)沙 410000； 2.湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司，湖南 長(zhǎng)沙 410000）

正清風(fēng)痛寧系列產(chǎn)品是由湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)的中成藥[1]，主要成分為青風(fēng)藤的生物堿類成分青藤堿。正清風(fēng)痛寧緩釋片和注射劑是國(guó)內(nèi)獨(dú)家產(chǎn)品。正清風(fēng)痛寧緩釋片自1985年上市，臨床主要用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[2]。本研究中通過全面了解該品種不良反應(yīng)及其臨床表現(xiàn)，初步探討了正清風(fēng)痛寧緩釋片不良反應(yīng)發(fā)生的影響因素，為進(jìn)一步研究藥品不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制提供了參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇湖南省內(nèi)使用正清風(fēng)痛寧緩釋片較多的7家三級(jí)甲等醫(yī)院（包括中南大學(xué)湘雅醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院、湖南省人民醫(yī)院、湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院、湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院、長(zhǎng)沙市一醫(yī)院、長(zhǎng)沙市四醫(yī)院），將 2012年 12月 25日至2013年12月31日在以上醫(yī)院使用了正清風(fēng)痛寧緩釋片的門診和住院患者均納入調(diào)查對(duì)象。對(duì)參與調(diào)查人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，門診病例由湖南省不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心調(diào)查員進(jìn)行2次電話回訪，住院病例由接受了培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員或協(xié)調(diào)員記錄每天情況。

1.2 不良反應(yīng)判斷

不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性判斷采用由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制訂的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法。課題組組織臨床醫(yī)學(xué)、臨床藥理學(xué)及流行病學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜疫M(jìn)行病例討論，將關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)意見為肯定、很可能、可能3種情形判定為正清風(fēng)痛寧不良反應(yīng)。

表1 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3 分組標(biāo)準(zhǔn)

病例組：使用了醫(yī)院開具的正清風(fēng)痛寧緩釋片；出現(xiàn)了藥品不良反應(yīng)且懷疑與正清風(fēng)痛寧緩釋片有關(guān)。對(duì)照組：使用了醫(yī)院開具的正清風(fēng)痛寧緩釋片；未出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)；與病例組同期使用正清風(fēng)痛寧緩釋片，原患疾病與病例組相同或相似。收集兩組的基本人口學(xué)資料、吸煙史、飲酒史、肝病史及合并用藥情況等。病例組與對(duì)照組人數(shù)比設(shè)定為1∶2，共收集病例組193例和對(duì)照組386例。

表2 正清風(fēng)痛寧緩釋片使用人群基本情況比較（n＝4 064）

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，通過2檢驗(yàn)比較性別、年齡、吸煙史、飲酒史、過敏史、用藥情況等因素對(duì)正清風(fēng)痛寧緩釋片不良反應(yīng)發(fā)生的影響。收集文獻(xiàn)中其他同類產(chǎn)品不良反應(yīng)發(fā)生情況及可能原因，進(jìn)行綜合分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥人群一般情況

共收集到正清風(fēng)痛寧緩釋片用藥者4 064例，最終判定發(fā)生不良反應(yīng)193例，不良反應(yīng)發(fā)生率為47.49‰、95%可信區(qū)間為（34.51‰，62.49‰）。正清風(fēng)痛寧緩釋片使用人群年齡主要分布在31～50歲和51～70歲年齡段，占比分別為39.22%和33.44%。其中，31～50歲年齡段不良反應(yīng)發(fā)生率最高，為5.90%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。詳見表 2。

2.2 用藥人群原患疾病情況

原患疾病以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為主（32.33%），其次為各種腎?。?3.29%）和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（12.52%）。不同原患疾病的正清風(fēng)痛寧緩釋片使用者的不良反應(yīng)發(fā)生率不同，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示不良反應(yīng)的發(fā)生可能與原患疾病之間存在一定關(guān)聯(lián)。詳見表3。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

193例不良反應(yīng)主要累計(jì)皮膚及附件（41.23%）、消化系統(tǒng)（35.53%），臨床表現(xiàn)以皮疹、瘙癢、胃不適、頭暈頭痛、惡心嘔吐、食欲減退為主。皮疹瘙癢、胃不適、頭暈頭痛、惡心嘔吐、食欲減退等均為藥品說明書中已有的不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)；腹痛、心律失常、腹瀉、月經(jīng)不調(diào)、肝功能異常、便秘、胸悶、心痛、脫發(fā)、失眠為藥品說明書中未曾涉及的不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)。

表3 正清風(fēng)痛寧緩釋片使用人群原患疾病前10位統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.4 不良反應(yīng)分組比較

2.4.1 基本情況分析

對(duì)579例患者的基本情況進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，各因素在兩組間分布均衡，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表4。

表4 兩組患者基本信息比較（例）

2.4.2 原患疾病分布

用藥人群原患疾病以肌肉骨骼系統(tǒng)和結(jié)締組織疾病為主（病例組160例，對(duì)照組325例），其次為泌尿生殖系統(tǒng)疾?。ú±M34例，對(duì)照組59例），其余涉及內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)和代謝疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、損傷、中毒等。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Fisher確切概率法，P ＞0.05）。

2.4.3 聯(lián)合用藥情況分析

對(duì)兩組聯(lián)合用藥情況進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，以來氟米特片（商品名愛若華）、甲氨蝶呤、柳氨磺吡啶等為代表的抗風(fēng)濕類藥物合用情況及以糖皮質(zhì)激素為代表的甾體類藥物合用情況在兩組間分布均衡，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；以帕夫林為代表的植物類藥物的合用情況在兩組間分布存在顯著差異（P＜0.05）。詳見表5。

表5 兩組聯(lián)合用藥前5位藥品情況比較（例）

3 討論

3.1 影響因素

通過對(duì)4 064例病例及其中的193例發(fā)生不良反應(yīng)的患者綜合分析比較，本研究中與正清風(fēng)痛寧緩釋片不良反應(yīng)發(fā)生相關(guān)的因素有性別（女性較高）、年齡段（31～50歲）及聯(lián)合用藥，其他調(diào)查中收集到的因素經(jīng)分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜合文獻(xiàn)及不良反應(yīng)病例分析，正清風(fēng)痛寧緩釋片相關(guān)不良反應(yīng)的可能因素有以下幾方面。

組胺釋放：組胺釋放是引發(fā)大多數(shù)不良反應(yīng)的主要因素[3－4]，組胺釋放出現(xiàn)一過性關(guān)節(jié)短時(shí)紅、腫、熱、痛、皮疹等[5－6]。莫志賢等[7]通過豚鼠腹腔肥大細(xì)胞體外孵化試驗(yàn)探討了青藤堿的組胺釋放作用，實(shí)驗(yàn)組觀察到青藤堿對(duì)豚鼠腹腔肥大細(xì)胞具有明顯的組胺釋放作用。

免疫反應(yīng)：正清風(fēng)痛寧緩釋片引起的藥疹可能為Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)引起[8]。

聯(lián)合用藥：聯(lián)合用藥所引起的藥物相互作用可能使藥物效應(yīng)改變，這種改變既可是效應(yīng)強(qiáng)度的變化，也可能是作用性質(zhì)的改變，從而對(duì)藥物的有效性和安全性產(chǎn)生影響[9]。聯(lián)合用藥對(duì)藥物作用的影響報(bào)道不一，可使原有的效應(yīng)增強(qiáng)或減弱，以及產(chǎn)生毒性等不良反應(yīng)[10－11]。本研究中病例組和對(duì)照組植物類藥物聯(lián)合用藥情況具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），但其對(duì)于正清風(fēng)痛寧不良反應(yīng)的發(fā)生意義及作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

使用對(duì)象一般情況因素：本研究結(jié)果顯示，不良反應(yīng)發(fā)生率在性別之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），女性發(fā)生不良反應(yīng)的概率是男性的1.86倍，考慮與女性的身體機(jī)能及其更為關(guān)注自身健康狀態(tài)有關(guān)。31～50歲年齡段較51～70歲年齡段不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而有無過敏史與是否發(fā)生不良反應(yīng)無顯著性關(guān)聯(lián)。壽迪文等[5]通過文獻(xiàn)分析認(rèn)為，藥疹的發(fā)病者以中老年患者，特別是中老年女性患者居多，與中老年人各系統(tǒng)生理機(jī)能活動(dòng)下降及對(duì)藥物的代謝能力下降有關(guān)[12]。而女性生理狀況有別于男性[13]，且對(duì)藥物相對(duì)較為敏感，耐受性較差。其他可能與患者對(duì)藥物敏感度的個(gè)體差異[14]，藥物臨床試驗(yàn)的局限性[15]，原料或工藝的缺陷等有關(guān)。

3.2 建議

藥品不良反應(yīng)的發(fā)生是多方面、綜合機(jī)制作用的結(jié)果。研究表明，正清風(fēng)痛寧緩釋片不良反應(yīng)發(fā)生無特殊原因，屬于藥品不良反應(yīng)的一般機(jī)制。藥品不良反應(yīng)的預(yù)防需要生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)及患者本身的共同努力。建議企業(yè)關(guān)注不良反應(yīng)，根據(jù)實(shí)際情況不斷完善說明書，公眾嚴(yán)格按照藥品說明書使用，使用者應(yīng)關(guān)注相關(guān)不良反應(yīng)，減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，謹(jǐn)防嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。