系統(tǒng)性紅斑狼瘡并多發(fā)骨梗死2例分析

時一添，袁風紅，陳海鳳，鄒耀紅

(南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院風濕免疫科，江蘇 無錫 214023)

骨梗死是指骨細胞和骨髓細胞持續(xù)性發(fā)生缺血壞死，被纖維組織和肉芽組織替代，最終逐漸鈣化和骨化的病理狀態(tài)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)合并骨梗死以股骨頭受累多見，而股骨段、脛腓骨、跟骨、距骨等部位受累少見，報道也以病例報告為主，由于癥狀不典型，容易延誤診治。筆者回顧性分析2例SLE合并多發(fā)骨梗死患者的臨床資料，結合相關參考文獻，總結該類患者的病因、臨床及影像學特點。

1 臨床資料

病例1，患者，女，54歲，因“皮疹12年，泡沫尿4年，關節(jié)痛1月”入院，患者2004年起出現(xiàn)顏面皮疹、口腔潰瘍、關節(jié)腫痛，白細胞低，紅細胞沉降率高，ANA陽性，診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”，予潑尼松60 mg·d-1口服，約5年后自行停藥；2012年8月因泡沫尿增多收治我科，24 h尿蛋白定量4 g，腎穿：狼瘡性腎炎Ⅳ型，予“甲強龍120 mg,3 d→潑尼松60 mg·d-1”，口服嗎替麥考酚酯1.5 g·d-1，后復查尿蛋白轉陰，激素逐漸減量至潑尼松5 mg,每天1次，同時停嗎替麥考酚酯，改予來氟米特10 mg，每天1次；2016年8月出現(xiàn)雙髖及右踝疼痛，活動受限，行雙髖及右踝MRI(圖1～5)：左側股骨頭變扁，股骨上段見片狀長T1長T2信號影，左髖臼形態(tài)欠規(guī)則， T1WI呈低信號，T2WI呈混雜高低信號，右側股骨頭關節(jié)面下見地圖狀異常信號，周圍環(huán)繞線條狀長T1長T2信號影，右股骨上端外側軟組織內條狀長T1長T2信號影；脛腓骨下段、根骨內見不規(guī)則形長短T1異常信號，T2WI呈高低信號，距骨內見片狀長T1、高T2WI異常信號，關節(jié)腔內見長T1長T2異常信號；紅細胞沉降率55 mm·h-1；ACL陰性；考慮合并多發(fā)骨梗死，維持潑尼松5 mg，每天1次，予碳酸鈣D3、阿法骨化醇、雙磷酸鹽、阿司匹林抗等治療，按需服用NSAIDs治療；2017年3月行左側全髖關節(jié)置換手術，目前可棄拐杖行走，仍有右踝間斷疼痛不適，持續(xù)隨訪中。

圖1 例1 患者雙髖冠狀位MRI T1圖像

圖2 例1 患者雙髖冠狀位MRI T2 圖像

圖3 例1患者雙髖橫軸位MRI T2圖像

圖4 例1患者右踝矢狀位MRI T2 圖像

圖5 例1患者右踝冠狀位MRI T2圖像

病例2，患者，男，33歲，因“皮疹10年，泡沫尿3年，膝關節(jié)痛1月”入院，患者2005年前出現(xiàn)皮疹、脫發(fā)，當?shù)蒯t(yī)院診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”，予“潑尼松10 mg·d-1、羥氯喹”治療；2012年出現(xiàn)泡沫尿，尿常規(guī)：蛋白+++，24 h尿蛋白定量4 g，血漿白蛋白26 g·L-1，紅細胞沉降率100 mm·h-1，ANA1：80陽性，抗DsDNA抗體陽性，診斷為“狼瘡性腎炎”，建議腎穿，患者拒絕，予甲強龍80 mg，5 d→潑尼松60 mg，每天1次治療，嗎替麥考酚酯1.5 g·d-1協(xié)同治療，后尿蛋白尿蛋白轉陰，激素逐漸減量至潑尼松7.5 mg，每天1次維持；2015年出現(xiàn)雙髖、膝關節(jié)疼痛，查紅細胞沉降率16 mm·h-1，雙髖+雙膝關節(jié)MRI(圖6～10)：兩側股骨頭下見地圖樣長T1長T2異常信號，雙側股骨上段、下段、脛骨上段骨質見地圖樣長T1長T2異常信號，周圍見片狀稍長T1稍長T2信號影；抗β2GPI抗體>200 RU·mL-1，ACL陰性，狼瘡抗凝物1.32(北京協(xié)和醫(yī)院)，診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡、繼發(fā)性抗磷脂綜合征、多發(fā)骨梗死”，維持潑尼松7.5 mg，每天1次，華法林抗凝、阿倫磷酸鈉口服，NSAIDs止痛，門診規(guī)律隨診中。

圖6 例2患者雙髖冠狀位MRI T1圖像

圖7 例2患者雙髖冠狀位MRI T2 圖像

圖9 例2患者膝關節(jié)矢狀位MRI T1圖像

圖10 例2患者膝關節(jié)矢狀位MRI T2 圖像

2 討論

骨梗死常見病因為潛水減壓，激素、化療藥物、飲酒、脂肪代謝紊亂，胰腺炎及外傷也是常見原因。骨梗死的病理變化包括細胞性骨壞死和骨質結構變化兩個階段[1]。影像學檢查為診斷的重要手段，早期，由于處于細胞性骨壞死階段，無骨質結構改變，X線和CT檢查無特異性表現(xiàn)，而MRI早期檢出率高，病變區(qū)域表現(xiàn)為T1WI低信號，T2WI高信號，而中晚期時已經有骨質結構改變，出現(xiàn)死骨塊、吸收帶、新生骨帶[2]， X線在中期可見死骨邊緣出現(xiàn)骨質吸收帶和新骨帶，晚期骨端密度不均勻，表現(xiàn)為低密度病灶內出現(xiàn)點片狀、環(huán)狀致密影；CT表現(xiàn)為骨松質內出現(xiàn)匍行、周邊為帶狀硬化緣的骨質吸收區(qū)，期內可見死骨或鈣化，也有“地圖狀”分布的斑片狀或類圓形高密度區(qū)；肉芽組織和新生血管在MRI上表現(xiàn)為T1WI低信號、T2WI高信號，表現(xiàn)為以梗死灶為中心的“地圖樣”、“靶環(huán)樣”的特征性改變，而死骨吸收、新骨形成T1WI、T2WI均為低信號[2-3]。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并骨梗死以股骨頭受累多見，其發(fā)生率為3%～52%[4]，而股骨段、脛腓骨、跟骨、距骨等部位受累并不常見，報道也以病例報告為主，由于癥狀不典型，容易延誤診治。SLE骨梗死與多種因素有關，糖皮質激素使用仍考慮為SLE骨梗死的主要原因，目前多項研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)更高的平均每日劑量、大劑量激素沖擊、長期使用激素(療程)及最初6個月累計量[5-9]均是危險因素。本報道中兩例患者均因疾病活動應用中大劑量激素治療。糖皮質激素引起骨梗死的可能機制如下：激素直接導致的低纖溶/血栓形成傾向[10]、內皮細胞凋亡、內皮細胞功能障礙或損害，導致血小板過度活化引起血管內凝血，從而引起骨細胞缺血、缺氧及壞死；激素還可以加重脂質代謝異常，高LDL可以促進細胞核轉錄因子的過氧化物酶增殖激活，增加脂肪細胞數(shù)量，引起骨細胞脂肪變性，造成脂肪栓塞從而使骨內壓力增加、血液灌注減少，導致骨壞死[11]；激素還可能通過誘導成骨細胞及骨細胞凋亡，引起成骨細胞及骨細胞壞死，損害骨骼，并且通過下調骨保護素及上調RANKL引導骨形成與骨吸收之間的平衡[12]。Tristan 等[13]發(fā)現(xiàn)，大鼠實驗中，激素可以抑制MMP-2、MMP-13、MMP-14、cathepsin K、TRAP等蛋白酶的表達，導致膠原蛋白破壞和基質過度礦化引起軟骨及骨細胞變性壞死；Kaneshiro等發(fā)現(xiàn)骨梗死患者肝臟CYP3A酶活性水平較健康人群顯著降低，因此推測低肝臟CYP3A酶活性水平者激素代謝能力低下，導致長時間暴露于較高水平激素治療，從而引起相關副作用，并且動物實驗模型也證實了上述假說[14-15]。另外，一些研究也發(fā)現(xiàn)，AI-1、PAI-1、PAI-1和P-gp基因多形性以及激素受體與骨梗死有關[16-18]。

盡管激素是骨梗死的重要危險因素，但是研究發(fā)現(xiàn)，其他需使用激素的慢性疾病骨梗死的發(fā)生率明顯低于SLE患者[19]，如慢性腸炎、腎移植、骨髓移植等疾病股骨頭梗死的發(fā)生率僅為2%～6%[8，20-21],也有關于未使用激素SLE患者在發(fā)病初期發(fā)生骨梗死的報道[22]，提示SLE疾病本身也是導致骨梗死的原因之一。多項研究發(fā)現(xiàn)其中致病原因包括抗心磷酯綜合征所致微血栓形成、脂肪栓子、雷諾現(xiàn)象、血管炎及患者高血壓[23-24]。一項隊列研究納入經MRI證實的膝關節(jié)骨梗死SLE患者20例[25]，納入80例年齡性別匹配的無膝關節(jié)骨梗死的SLE患者，分析發(fā)現(xiàn)皮膚血管炎、高纖維蛋白原血癥、血清IgG水平升高、血小板減少、aPL陽性率、在膝關節(jié)骨梗死組顯著增加，而羥氯喹(HCQ)的使用顯著降低，研究表明羥氯喹對SLE骨梗死有保護作用，其降低膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白水平從而降低血栓栓塞事件的發(fā)生、抑制血小板聚集以及抑制與抗心磷脂抗體結合，同時羥氯喹的應用也有助于SLE病情的緩解而減少激素的使用劑量及時間，同樣的結果在UEA等[26]的文章中也有報道。另外一些研究發(fā)現(xiàn)庫欣體態(tài)也是SLE骨梗死發(fā)生的獨立危險因素[27]。

本文中2例SLE患者，病程長，均合并有狼瘡性腎炎，原發(fā)病活動，曾予大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，后出現(xiàn)踝、膝關節(jié)疼痛，上述癥狀需要與SLE疾病活動引起關節(jié)癥狀相鑒別；其中1例患者高滴度β2GPI及狼瘡抗凝物陽性，確診為繼發(fā)性抗磷脂綜合征，骨梗死亦考慮與此有關；2例患者均通過MRI檢查確診為骨梗死，MRI為早期發(fā)現(xiàn)骨梗死的重要手段。更好的控制原發(fā)病活動情況，減少激素及免疫抑制劑使用，可降低合并骨梗死風險。骨梗死的治療以保守治療為主，包括口服非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物、抗凝藥物、降脂藥物、鈣劑、活性維生素D及雙磷酸鹽類藥物，除此以外，還有關節(jié)功能鍛煉、減重減少負重、高壓氧治療；但對于病變范圍廣，保守治療效果不佳者，建議外科手術干預。