陳慕媛，李輝標，唐洪梅，丘振文，李得堂，蔡慶群

(廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣州 510405)

慢性膽囊炎(chronic cholecystitis)是常見的消化系統(tǒng)疾病之一，多由結石刺激、細菌感染、膽囊動力學異常和急性膽囊炎遷延等導致的膽囊慢性炎癥性改變或功能障礙。目前西醫(yī)多采用利膽劑治療或預防性膽囊切除；對有疼痛及炎癥者，給予解痙止痛劑與抗感染藥治療[1]。

慢性膽囊炎的中醫(yī)病機以“濕、熱”實證為主，方藥以祛邪為主，清熱利濕、疏肝利膽、行氣活血等；反復發(fā)作者可見脾虛、陰虛虛證，方藥以扶正為主，健脾益氣、養(yǎng)陰柔肝等[2]。疏肝利膽湯出自《卜用方》，由柴胡12 g、白芍20 g、枳殼10 g、木香10 g、延胡索10 g、川楝子15 g、茵陳30 g、大黃6 g、金錢草30 g、麥芽30 g和甘草6 g組成；其具有疏肝利膽、理氣除濕的功效，用于肝膽氣滯、濕熱蘊結。藥理研究表明，疏肝利膽湯可增加大鼠的膽汁流量、改善高脂血癥大鼠脂質代謝、降低家兔膽汁膽固醇含量并減少膽囊結石發(fā)生[3-5]。本研究應用循證醫(yī)學的研究方法進行評價，為臨床決策提供科學依據(jù)。

1 研究方法

1.1檢索方法 檢索以下數(shù)據(jù)庫的文獻：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)，萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Embase；檢索時間均從各數(shù)據(jù)庫建庫起至2017年5月20日。采用主題詞檢索，中文檢索式為“疏肝利膽湯”并“膽囊炎”；英文檢索詞為“Shugan Lidan Decoction”和“cholecystis”。

1.2納入標準 研究類型：隨機對照文獻(randomized control trials，RCT)。

研究對象：納入病人必須為慢性膽囊炎患者，診斷標準參照中華消化病雜志編輯委員會《中國慢性膽囊炎、膽囊結石內科診療共識意見》[1]和中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會《膽囊炎中醫(yī)診療專家共識意見》[2]。

干預措施：對照組用西藥治療方案；治療組用疏肝利膽湯加減，可聯(lián)合對照組的治療方案。

結局指標：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中關于“中藥新藥治療慢性膽道感染、膽石病的臨床研究指導原則”評價臨床療效。主要結局指標為臨床有效率，次要結局指標為癥狀改善、復發(fā)率和不良反應情況。

1.3排除標準 結局指標不符合要求的文獻；重復發(fā)表的文獻；資料無法提取或存在其他較混亂標志的文獻；樣本量<25的文獻。

1.4文獻篩選和質量評價 由2位評價者按照Cochrane Reviewer′s Handbook 5.1.0評價標準條目和工具，對文獻的質量獨立進行評估并交叉核對，提取資料內容包括第一作者姓名、發(fā)表時間、病例數(shù)、研究設計類型、干預措施、療程和結局指標等。對納入文獻從隨機分配方案的產(chǎn)生、分配方案的隱藏、對患者和醫(yī)生實施盲法、對結果評價實施盲法、結果數(shù)據(jù)的完整性、無選擇性報告結果和無其他偏倚來源7個方面進行質量評價。

1.5數(shù)據(jù)整理與分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan 5.3軟件對納入文獻的數(shù)據(jù)進行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)作為療效指標分析統(tǒng)計量，計量資料采用加權均數(shù)(SMD)，并給出95%CI。采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢測，若各研究間有同質性(P>0.05或I2<50%)，則采用固定效應模型進行Meta分析；若研究間存在異質性(P<0.05或I2>50%)，則采用隨機效應模型進行分析。繪制漏斗圖，觀察所收集的臨床研究資料的分布形態(tài)，判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1文獻檢索結果及納入研究的一般特征 初步檢索得到221篇相關文獻，經(jīng)逐層篩選后，最終納入7個隨機對照試驗，共900例患者，其中試驗組為疏肝利膽湯加減，共450例，對照組為西藥，共450例。最小樣本量32例，最大樣本量90例。文獻特征見表1。

表1納入研究的一般特征

Tab.1 Characteristics of the included studies

研究樣本量試驗組/對照組干預措施 試驗組對照組 療程/d主要觀察指標王榮貴[7]201482/82疏肝利膽湯加減50%硫酸鎂溶液po+甲硝唑iv+頭孢哌酮舒巴坦鈉iv14臨床療效,不良反應饒其鏜等[8]201560/60疏肝利膽湯加減50%硫磺鎂溶液po+頭孢唑林鈉iv+甲硝唑iv45臨床療效,不良反應王銳[9]201482/82疏肝利膽湯加減50%硫磺鎂溶液po+頭孢唑林鈉iv+甲硝唑iv42臨床療效,不良反應宋國平[10]200740/40疏肝利膽湯加減50%硫酸鎂溶液po+阿莫西林膠囊po45臨床療效,疼痛積分肖保增[11]201590/90疏肝利膽湯加減熊去氧膽酸膠囊po+頭孢他啶iv+山莨菪堿iv20臨床療效,復發(fā)率縣錦春[12]201264/64疏肝利膽湯加減+對照頭孢三嗪iv+甲硝唑iv7臨床療效、癥狀緩解時間王良軍[13]201132/32疏肝利膽湯加減+對照左氧氟沙星膠囊po+甲硝唑片po10臨床療效,不良反應

2.2納入研究質量評價 納入的7項研究[7-13]均提及隨機分組，均指出進行了組間基線比較，且報告基線相似度良好。有2項研究報道采取隨機分組方法，分別為隨機數(shù)字表法[9]和拋硬幣隨機法[8]；僅有1項研究[8]報道脫落病例和退出病例，其余研究均無報道失訪情況。所有研究均未描述分配隱藏方法，未提及盲法實施，未提及受試者依從性分析和無意向性分析，資金來源及其他未知偏倚均不清楚。

2.3Meta分析結果

2.3.1臨床有效率 7項研究[7-13]均報道了2組治療慢性膽囊炎的臨床有效率情況。各研究間統(tǒng)計無異質性(P=0.94，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示,試驗組治療慢性膽囊炎的總有效率為對照組的4.62倍，差異有統(tǒng)計學意義[OR=4.62，95%CI(3.00，7.12)，P<0.000 01]，見圖1。

圖1臨床療效的Meta分析

Fig.1 Meta analysis of clinical total effective rate

2.3.2癥狀緩解時間 2項研究[10，12]報道了慢性膽囊炎臨床癥狀的緩解情況，數(shù)據(jù)顯示，試驗組在緩解右肋疼痛、惡心嘔吐和上腹部壓痛等癥狀方面優(yōu)于對照組，組間差異具有統(tǒng)計學意義。

2.3.3復發(fā)率 1項研究[11]報道了慢性膽囊炎的復發(fā)率，數(shù)據(jù)顯示試驗組慢性膽囊炎復發(fā)率明顯低于對照組，組間比較差異具有統(tǒng)計學意義。

2.3.4不良反應 4項研究[7-9，13]報道了不良反應情況，3項研究未出現(xiàn)不良反應，1項研究[13]報道試驗組和對照組各出現(xiàn)1例腎功能異常，給予相應治療后均恢復正常范圍。

2.3.5敏感性分析 基于疏肝利膽湯加減對比單用西藥治療慢性膽囊炎的臨床療效，逐一排除某項研究重新進行統(tǒng)計分析，與未排除前的結果比較，差異無統(tǒng)計學意義，說明疏肝利膽湯加減對比單用西藥治療慢性膽囊炎的臨床療效的Meta分析結果穩(wěn)定性良好。

2.3.6發(fā)表偏倚分析 以納入各項研究的OR值為橫坐標、log (OR)的倒數(shù)為縱坐標，對臨床有效率進行漏斗圖分析。結果顯示，倒漏斗圖不對稱，說明納入研究可能存在發(fā)表偏倚，見圖2。

圖2納入研究的有效率漏斗圖

Fig.2 Funnel plot of included studies

3 討論

韓璐等[14]總結了近30年相關臨床研究文獻，發(fā)現(xiàn)膽囊炎有26種中醫(yī)證型，主要證型包括肝膽濕熱證(23.86%)，肝郁氣滯證(15.34%)，肝郁脾虛證(8.52%)，肝陰不足證(6.25%)，脾胃氣虛證(5.11%)，氣滯血瘀證(5.11%)，肝膽郁滯證(3.98%)，膽火郁結證(3.41%)和濕熱內蘊證(2.84%)。對肝膽濕熱證以清熱利濕、利膽通腑為治療原則，臨床以大柴胡湯、龍膽瀉肝湯為主要方藥，根據(jù)病情隨證加減[2]，常用中成藥包括消炎利膽片[2]、消炎利膽顆粒[15]、利膽片[2]、膽寧片[16]、膽舒膠囊[17]和舒膽片[18]等。

研究發(fā)現(xiàn)，慢性膽囊炎患者與膽管動力障礙、膽汁成分改變有密切關系，疾病程度與患者血清TNF-α及LEP水平有關[19-20]。莫湘等[21]應用疏肝利膽清熱方治療慢性膽囊炎，治療后患者血清中TNF-α及LEP水平較治療前有顯著降低，說明疏肝利膽清熱方可通過降低患者血清的促炎因子水平，起治療慢性膽囊炎作用。

本文納入有關疏肝利膽湯加減對比單用西藥治療慢性膽囊炎的臨床研究文獻7篇，均為RCT研究。分析結果顯示，疏肝利膽湯加減治療慢性膽囊炎的臨床療效優(yōu)于對照組，試驗組臨床有效率為對照組的4.62倍；試驗組改善臨床癥狀與減少復發(fā)率的效果優(yōu)于對照組。2組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，為疏肝利膽湯加減對比單用西藥治療慢性膽囊炎提供了臨床使用依據(jù)。

但本研究存在不足之處，主要表現(xiàn)為：①納入數(shù)量偏少，質量偏低；②只有2項研究報道了隨機方法，均無研究描述分配隱匿方案及盲法實施方案，可能存在實施偏倚；③只有1項報道脫落病例和退出病例，可能帶來選擇性偏倚；④納入的研究病程、療程時間長短不一，對照組用藥存在差異，存在一定的臨床異質性。⑤漏斗圖分析說明本研究存在發(fā)表性偏倚。

綜上所述，疏肝利膽湯加減治療慢性膽囊炎臨床療效優(yōu)于西藥對照組，系統(tǒng)評價具有一定的參考價值，為其臨床治療慢性膽囊炎提供了依據(jù)。為提供更為確鑿的證據(jù)，在今后需更多設計嚴格、高質量、大樣本、規(guī)范化的隨機對照試驗作進一步驗證。