免疫系統(tǒng)的“御敵”與“維穩(wěn)”

劉宗柱

(山東省青島農(nóng)業(yè)大學生命科學學院 266109)

劉文華

(山東省青島農(nóng)業(yè)大學動物醫(yī)學院 266109)

1 免疫自穩(wěn)功能

組織細胞的新舊更替并保持相對的穩(wěn)定，是動物體生命活動的基礎。人體內(nèi)每天都有數(shù)以億計的細胞發(fā)生自然死亡，這些細胞必須被迅速清除，從而避免死亡細胞的內(nèi)容物外流而導致結(jié)構(gòu)與功能紊亂。承擔清除工作的是一些專職的吞噬細胞，如巨噬細胞和未成熟的樹突狀細胞，其他如內(nèi)皮細胞、間質(zhì)細胞等也參與這個過程。

由基因控制的細胞程序性死亡是細胞死亡的主要方式，也稱為細胞凋亡。細胞發(fā)生凋亡的早期，釋放特定的化學信號，吸引、招募周邊的巨噬細胞、樹突狀細胞向其遷移。吞噬細胞通過其表面受體對凋亡細胞的碎片進行識別、吞噬，在溶酶體內(nèi)降解成氨基酸、核苷酸、脂肪酸和單糖等基本生化分子，重新參與構(gòu)建新的生物大分子。對凋亡細胞的吞噬和降解通常會抑制其他免疫細胞的參與，從而避免免疫系統(tǒng)對細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)抗原產(chǎn)生免疫反應[1]。

對凋亡細胞清除的任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生障礙，都可導致凋亡細胞在機體內(nèi)的堆積。早期的凋亡細胞碎片尚能保持質(zhì)膜的完整性，但之后將經(jīng)歷二次壞死。二次壞死引起細胞內(nèi)容物外流，就會被其他免疫細胞當作異物來處理，發(fā)生針對胞內(nèi)抗原的免疫反應。一般認為，人類的系統(tǒng)性紅斑狼瘡、I型糖尿病等自身免疫性疾病的發(fā)生，就與免疫自穩(wěn)功能的失調(diào)有關(guān)。

2 免疫監(jiān)視功能

正常細胞的分裂和生長受到嚴密的調(diào)控。分布于各組織的細胞功能經(jīng)過了精心的設計：選擇性表達特定的基因，低水平表達刺激細胞生長的細胞因子，以及適時啟動凋亡程序。然而，總有一些細胞，要么是在DNA復制時錯配修復機制出了問題，或者是感染了某些逆轉(zhuǎn)錄病毒，導致調(diào)控細胞生長的基因過度表達，并

且凋亡程序失效。如此原本應該受控的細胞就會發(fā)生惡變，從其周邊掠奪式地獲取各種營養(yǎng)，瘋狂增殖形成腫瘤。及時發(fā)現(xiàn)并清除掉這些危險細胞，就是免疫系統(tǒng)的免疫監(jiān)視功能[2]。

自然殺傷細胞(NK細胞)、T淋巴細胞以及B淋巴細胞是執(zhí)行免疫監(jiān)視功能的重要細胞。NK細胞是淋巴細胞的一個亞群，具有廣泛的殺傷活性，被認為是識別和清除癌變細胞的“先頭部隊”。動物機體內(nèi)正常細胞都會表達被稱為主要組織相容性復合體(MHC)的蛋白質(zhì)，主要有MHC-I和MHC-II兩種類型。所有有核細胞都表達MHC-I并鑲嵌在細胞膜上，作為“自己人”的身份標識，從而避免被NK細胞“誤傷”。癌變細胞由于基因突變，原本表達水平很低的基因失去了控制而大量表達，其產(chǎn)物降解的殘余片段結(jié)合在MHC-I分子上被轉(zhuǎn)運到細胞膜表面。這些攜帶“異常”MHC-I類分子的細胞被NK細胞所識別后作為“異己”被消滅。

另有一些不表達MHC-I類分子或表達量很低的癌變細胞，則會由于沒有“自己人”的身份標識而被NK細胞所識別并清除掉。這一機制可以清除掉絕大部分變異的細胞。但由于癌變細胞具有很強的變異和增殖能力，有時候個別癌細胞會避開NK細胞的清除作用。這些殘留的癌變細胞就掙脫了免疫系統(tǒng)的控制而繼續(xù)發(fā)展，進而擴散至其他部位發(fā)生癌變和轉(zhuǎn)移。

3 免疫防御功能

免疫自穩(wěn)和免疫監(jiān)視是免疫系統(tǒng)清除發(fā)生異變的自身細胞的功能，而免疫防御則是免疫系統(tǒng)防御外源性致病原入侵的功能。從作用模式上，免疫防御可分為非特異性免疫(固有免疫)和特異性免疫(獲得性免疫)，前者形成第一和第二道防線，后者形成防御外敵入侵的第三道防線。

3.1 第一道防線 動物的皮膚以及呼吸道、消化道、泌尿生殖道的黏膜結(jié)構(gòu)不僅是內(nèi)外環(huán)境的分界，也是抵御外界微生物入侵的第一道防線：①結(jié)構(gòu)致密的表皮及其附屬結(jié)構(gòu)對異物起著機械阻擋作用，體表上皮細胞的更新和脫落可清除大量黏附的微生物。②纖毛—黏液轉(zhuǎn)運系統(tǒng)是呼吸道黏膜重要的防御屏障。氣管黏膜的杯狀細胞分泌產(chǎn)生黏液，覆蓋于纖毛頂端形成黏液毯，黏附吸入的細微顆粒物。纖毛的定向擺動將其輸送至喉頭部位，再經(jīng)咳嗽排出。黏膜下層的免疫細胞產(chǎn)生的分泌型免疫球蛋白，以及其他組織細胞產(chǎn)生的干擾素等免疫分子構(gòu)成重要的免疫屏障。③消化道黏膜分布了大量的免疫細胞，腸腔內(nèi)的環(huán)境非常復雜，腸黏膜免疫系統(tǒng)持續(xù)受到包括致病原、共生菌和食物蛋白在內(nèi)的信號刺激。因此，腸黏膜免疫系統(tǒng)需要依靠嚴格的調(diào)控機制來區(qū)分這些信號中的危險信號和無害信號。例如，腸道內(nèi)定植有大量有益微生物，這些益生菌不表達黏蛋白酶及黏附、侵入因子，因此不會分解腸黏膜表面保護性的黏液層。而黏膜下層的樹突狀細胞、巨噬細胞和調(diào)節(jié)性T細胞等則通過產(chǎn)生抗炎癥的細胞因子，下調(diào)針對共生菌的免疫應答，從而維持腸道內(nèi)微生物的穩(wěn)定。相反，腸道內(nèi)少量的病原菌可被黏膜系統(tǒng)識別并引起免疫保護反應[3]。

3.2 第二道防線 突破屏障結(jié)構(gòu)的微生物，隨即被免疫分子和細胞所識別，即第二道防線開始發(fā)揮作用。病原微生物在結(jié)構(gòu)上存在一些有別于宿主細胞而又高度保守的分子模式，稱為病原體相關(guān)分子模式(PAMP)。宿主細胞通過辨別“危險”信號發(fā)現(xiàn)病原體的存在，并啟動相應的信號轉(zhuǎn)導，限制和清除入侵的病原[4]。例如，雙鏈RNA是病毒侵染時產(chǎn)生的有別于宿主自身核酸結(jié)構(gòu)的PAMP，可被宿主細胞多種受體所識別，并誘導產(chǎn)生干擾素。干擾素作為信號分子擴散至周圍的宿主細胞，刺激這些細胞表達產(chǎn)生抵抗病毒增殖的蛋白質(zhì)，阻抑進入機體的病毒增殖。

非特異性免疫應答包括多種免疫細胞的活化：①皮膚以及呼吸道、消化道、泌尿生殖道黏膜下層的結(jié)締組織屬于病原微生物入侵的“咽喉要道”，分布有大量的肥大細胞。肥大細胞不僅可以識別各種PAMP危險信號，還通過釋放多種細胞因子以及組織胺、前列腺素等小分子化學信號，啟動炎癥過程，向機體發(fā)出外敵入侵的警報。②中性粒細胞是循環(huán)血液中比例最大的白細胞，在炎癥部位可迅速穿透血管壁抵達“出事地點”，吞噬和清除侵入的微生物和其他異物。中性粒細胞在吞噬處理一定量的微生物后，自身也會死亡，連同細菌的分解產(chǎn)物等成分形成膿液。③樹突狀細胞、巨噬細胞具有吞噬消滅入侵微生物的功能。它們在降解其吞噬的微生物時，會保留這些微生物的特異性多肽片段，并將其結(jié)合在自身表達的MHC分子上，供T淋巴細胞識別。這個過程稱為抗原遞呈，是啟動特異性免疫應答的首要步驟。

3.3 第三道防線 特異性免疫又稱為獲得性免疫或者適應性免疫，是控制病原在體內(nèi)擴散的最后一道防線。特異性免疫應答是一個非常復雜的生物學過程，分為致敏(抗原識別)、反應(活化、增殖、分化)和效應(處理病原)等3個階段。絕大多數(shù)細菌被抗原遞呈細胞識別、處理后通過MHC-II分子遞呈給T淋巴細胞，病毒以及細胞內(nèi)感染的細菌則通過MHC-I類分子遞呈。根據(jù)特異性免疫作用的特點和方式，可分為以T淋巴細胞為核心，通過吞噬作用清除病原體和被感染細胞的細胞免疫，以及通過B淋巴細胞產(chǎn)生特異性抗體消滅病原體的體液免疫。

機體在免疫應答過程中，多種免疫細胞在活化的同時，也會分泌產(chǎn)生各種化學分子，將“危險信號”傳遞給內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)，對機體的新陳代謝作出適應性調(diào)整；同時，免疫細胞上也存在相應內(nèi)分泌信號的受體，其分化、增殖活動受到內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[5]。三者相互作用、相互影響，構(gòu)成復雜的神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡，共同維持動物機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。

(基金項目：青島農(nóng)業(yè)大學特色名校工程“動物生理學”教材建設、動物生理學課程建設，No.XDSJP2013029)