非肌層浸潤性膀胱癌患者腫瘤殘留及二次電切術(shù)后復(fù)發(fā)和進(jìn)展的單中心因素分析

陳冠球，黃治鑫，張 樸，張孟釗，楊 波，范晉海

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061；2.榆林市第二醫(yī)院泌尿外科， 陜西榆林 719000)

膀胱癌(bladder cancer,BC)是我國泌尿系統(tǒng)腫瘤中發(fā)病率最高的[1-2]。非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)指膀胱腫瘤局限于膀胱上皮下結(jié)締組織且未侵犯膀胱肌層的膀胱腫瘤，臨床分期為Ta或Tis以及T1期。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切(transurethral resection bladder tumor，TURBT)加術(shù)后膀胱灌注是目前治療NMIBC的推薦方式。但是TURBT有兩個缺點：低估腫瘤分期，腫瘤殘留率高。經(jīng)尿道膀胱腫瘤二次電切指首次完整電切手術(shù)后的2～6周再次行電切術(shù)。本文通過回顧性分析我們中心的所有行二次電切患者的數(shù)據(jù)，總結(jié)影響膀胱腫瘤殘留以及二次電切術(shù)后復(fù)發(fā)和進(jìn)展的因素。

1 資料與方法

1.1臨床資料回顧性分析西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科從2013年1月至2017年11月收治的二次電切的116例BC患者的臨床資料。手術(shù)均由西安交大一附院的泌尿外科醫(yī)生進(jìn)行。首次電切術(shù)后，由手術(shù)醫(yī)生立刻記錄腫瘤位置、大小、數(shù)量，并在24 h內(nèi)行膀胱灌注治療。在首次電切術(shù)后的2～6周內(nèi)，對首次電切殘余腫瘤和或腫瘤瘢痕基底進(jìn)行二次電切。二次電切時仔細(xì)檢查膀胱后，切除首次電切手術(shù)瘢痕及周圍1～2 cm范圍黏膜，包括原腫瘤基底肌層組織、新發(fā)或可疑新發(fā)腫瘤、可疑的膀胱黏膜病變。二次電切術(shù)后24 h內(nèi)給予化學(xué)治療藥物膀胱即刻灌注治療。術(shù)后每周進(jìn)行膀胱灌注1次,共8次，病理為低級別膀胱腫瘤之后每月灌注1次至術(shù)后1年。病理為高級別膀胱腫瘤之后每月灌注1次至術(shù)后1年,然后每2月灌注1次至術(shù)后2年。第1年每3個月復(fù)查膀胱鏡及泌尿系B超，2年之后每半年復(fù)查膀胱鏡及泌尿系B超。對二次電切術(shù)后患者進(jìn)行電話和門診隨訪，記錄膀胱灌注、腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展、患者死亡等情況。病理分期按照2009年TNM分期，病理分級按照2004年世界衛(wèi)生組織 (World Health Organization，WHO)分類。

1.2統(tǒng)計學(xué)方法復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)為二次電切術(shù)后至再次出現(xiàn)膀胱腫瘤。進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)為二次電切術(shù)后腫瘤分期T增加，既包括腫瘤分期由T1增加到T2及以上，也包括由Ta或Tis增加到T1[3]。低年資術(shù)者即在泌尿外科工作不滿5年的醫(yī)生，高年資術(shù)者即工作滿5年及以上的醫(yī)生。數(shù)據(jù)分析使用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件。應(yīng)用Kaplan-Meier法來描繪無復(fù)發(fā)生存時間(recurrence-free survival， RFS)及無進(jìn)展生存時間(progression-free survival，PFS)，并用Log-rank檢驗進(jìn)行生存比較。單因素Logistic回歸分析識別二次電切腫瘤殘留的危險因素，Cox比例危險模型識別RFS及PFS的預(yù)測因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

回顧性分析了116例二次電切患者，患者平均年齡66(42～85)歲，平均觀察時間25.6(2.1～52.4)月(表1)。腫瘤殘留的33例中，二次電切病理為Ta期1例(3%)、T1期29例(88%)、T2期3例(9%)、Tis期0例，3例首次電切為T1期的患者，二次電切病理分期上升為T2,并立即行根治性膀胱全切。將這3例排除隨訪，共隨訪113人，在隨訪期間,25例(22.1%)患者復(fù)發(fā)，9例(8.0%)患者進(jìn)展,無患者死亡。二次電切病理為T1的患者29例：16例(55.2%)復(fù)發(fā)，其中10例未膀胱灌注；13例未復(fù)發(fā)的患者均行膀胱灌注(P<0.001)。

表1 納入研究患者的基本信息 [例(%)，n=116]

表2 單因素Logistic回歸分析影響經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切腫瘤殘留的危險因素

OR：比值比。OR>1表示腫瘤殘留與該危險因素成正相關(guān)，如腫瘤≥3 cm、首次病理分級為高級別；OR<1表示腫瘤殘留與該危險因素成負(fù)相關(guān)，如腫瘤單個、首次電切基底有肌層組織、術(shù)者為高年資項目。95%CI：比值比的95%可信區(qū)間。

從表2可以看出，納入分析患者116例，腫瘤殘留在年齡、性別、首次病理分級因素方面未表現(xiàn)出明顯差異(P>0.05)。腫瘤大小(≥3 cm)、腫瘤數(shù)量(多個)、首次電切基底無肌層組織及低年資術(shù)者是影響腫瘤殘留的獨立危險因素(P<0.05)。從表3可以看出，隨訪113例二次電切患者，二次電切病理為陽性的患者在1年、3年的無復(fù)發(fā)生存率和無進(jìn)展生存率上均較二次電切病理為陰性的低。二次電切病理為陰性患者較陽性患者有較長的RFS(P<0.001)和PFS(P=0.043)(圖1A、C)，二次電切術(shù)后完成膀胱灌注較未完成膀胱灌注有較長的RFS(P<0.001)和PFS(P=0.034 )(圖1B、D)。單因素分析發(fā)現(xiàn)較短的RFS與腫瘤≥3 cm、腫瘤數(shù)量(多個)、首次電切基底無肌層組織、二次電切病理為高級別、二次電切基底無肌層組織以及未完成膀胱灌注有關(guān)，較短的PFS與未完成膀胱灌注有關(guān)。在多因素分析中，首次電切基底有無肌層組織以及是否完成膀胱灌注是RFS的預(yù)測因素(表4)。

表3 二次電切病理為陰性和陽性患者1年、3年RFS率及PFS率統(tǒng)計 (%)

RFS：無復(fù)發(fā)生存時間；PFS：無進(jìn)展生存時間；NA：未獲得。

圖1 二次電切術(shù)后患者Kaplan-Meier生存分析曲線

A:二次電切病理為陰性和陽性患者的無復(fù)發(fā)生存時間；B： 二次電切術(shù)后完成灌注和未完成灌注患者的無復(fù)發(fā)生存時間；C：二次電切病理為陰性和陽性患者的無進(jìn)展生存時間；D：二次的電切術(shù)后完成灌注和未完成灌注患者的無進(jìn)展生存時間。

表4 Cox危險因素模型分析二次電切術(shù)后患者RFS和PFS的預(yù)測因素

RFS：無復(fù)發(fā)生存時間；PFS：無進(jìn)展生存時間；HR：風(fēng)險比，風(fēng)險比>1，如腫瘤≥3 cm，表示腫瘤≥3 cm在縮短RFS或PFS效應(yīng)上是腫瘤<3 cm的2倍，風(fēng)險比<1，如單個腫瘤在延長RFS或PFS效應(yīng)上是多個腫瘤的2倍；95%CI：風(fēng)險比的95%可信區(qū)間。

3 討 論

TURBT加術(shù)后膀胱灌注是目前治療NMIBC的推薦方式，經(jīng)尿道膀胱腫瘤二次電切可糾正腫瘤分期錯誤[4]、發(fā)現(xiàn)殘留腫瘤，并可改善患者患者預(yù)后[5-6]。我們中心通過二次電切發(fā)現(xiàn)的腫瘤殘留率為28%，較其他中心低，原因可能和我們中心患者術(shù)前均需要行膀胱鏡檢查有關(guān)，根據(jù)術(shù)前膀胱鏡檢查，術(shù)者可對腫瘤位置、大小、數(shù)量有基本了解，因此術(shù)中可減少腫瘤的遺漏。

本文研究發(fā)現(xiàn)，首次電切腫瘤≥3 cm、腫瘤多發(fā)、基底無肌層組織及術(shù)者年資低是影響腫瘤殘留的獨立危險因素。SUER等[7]報道的腫瘤殘留的危險因素除了和我們研究的相同的因素以外，他發(fā)現(xiàn)兩次電切的時間間隔也是影響腫瘤殘留的危險因素，間隔時間越長，發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留的幾率越高?；兹狈咏M織與腫瘤的殘留、復(fù)發(fā)和低估腫瘤分期有關(guān)[8]。首次電切基底肌層組織缺少率為15 %～50%，若首次電切基底缺乏肌層組織，二次電切發(fā)現(xiàn)肌層浸潤的可能性提高到45%[9-11]。我們中心首次電切基底無肌層組織患者占47%，處于較高水平，與部分手術(shù)醫(yī)生沒有將基底單獨送檢有關(guān)。為提高基底肌層組織獲取率，對于直徑小于2 cm的腫瘤，可用剜除法完整剜除，這樣更有利于明確腫瘤分期，并可減少腫瘤殘留與種植。

RFS的預(yù)測因素為首次電切基底有無肌層組織和是否完成膀胱灌注。GONTERO等[12]認(rèn)為對于T1期BC患者，如果首次電切基底含有肌層組織，二次電切對提高RFS可能沒有優(yōu)勢，但是如果首次電切基底缺乏肌層組織，二次電切可明顯延長RFS。IIDA等[13]對比觀察了42例行二次電切+術(shù)后卡介苗(bacillus calmette-guerin，BCG)灌注的患者和23例僅行二次電切的患者，證明二次電切聯(lián)合術(shù)后卡介苗膀胱灌注可提高RFS。是否完成膀胱灌注也是PFS的預(yù)測因素，MARTIN-DOYLE等[14]發(fā)表的一篇薈萃分析顯示二次電切術(shù)后未完成膀胱灌注的患者比完成者發(fā)生腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險高78%。我們中心的結(jié)果同樣也證明了膀胱灌注可提高RFS和PFS?？ń槊缡前螂坠嘧⒌慕饦?biāo)準(zhǔn)，但由于卡介苗價格昂貴同時購買途徑較少，所以我們中心膀胱灌注選用化療藥物。本研究顯示，化療藥學(xué)與卡介苗膀胱灌注相比，在提高RFS和PFS上未見明顯差別。分析無差別的原因可能與我們隨訪觀察的時間較短導(dǎo)致未獲得5年甚至更長時間的RFS和PFS有關(guān)。

二次電切病理為T1的患者5年內(nèi)進(jìn)展到肌層的概率為82%[15]，基于二次電切為T1的患者有更高的復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險,所以對于T1患者建議盡早行根治性膀胱全切[16]。而DALBAGNI等[17]研究認(rèn)為與那些二次電切病理為T1立即行根治性膀胱全切的患者相比，那些二次電切病理為T1保留膀胱并定期復(fù)查直至需要行根治性膀胱全切的患者生存率未見明顯異常。我們觀察研究的二次電切病理為T1的患者進(jìn)展率為17.2%,從分析結(jié)果中可以看出膀胱灌注治療可降低復(fù)發(fā)率，延長RFS和PFS。因二次電切為T1的患者有較高的進(jìn)展率，所以我們建議對于二次電切病理為T1患者立即行根治性膀胱全切，但若患者保留膀胱意愿較強(qiáng)，可堅持膀胱灌注從而推遲行膀胱全切的時間，提高生活質(zhì)量。

綜上，二次電切術(shù)后應(yīng)堅持完成膀胱灌注，可以有效延長RFS和PFS。二次電切病理為陽性的患者較陰性患者預(yù)后較差。我們建議對于二次電切病理為T1患者，要充分考慮手術(shù)風(fēng)險及患者的生活質(zhì)量，盡早行根治性膀胱全切，對于保留膀胱意愿較強(qiáng)的T1期患者，堅持膀胱灌注，定期復(fù)查可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，延長RFS和PFS，從而推遲行膀胱全切的時間。本研究的局限性在于屬于單中心的回顧性研究，研究的樣本較少，隨訪時間較短。我們下一步繼續(xù)收集多中心的二次電切數(shù)據(jù)，來進(jìn)一步證明我們的觀點。