張富義 高李華

[摘要] 目的 觀察帕拉米韋氯化鈉注射液治療兒童流行性感冒的臨床效果。 方法 收集2018年1～6月的診斷為兒童流行性感冒的患兒40例，將其隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各20例，治療組給予帕拉米韋氯化鈉注射液治療，對(duì)照組給予磷酸奧司他韋顆粒治療，觀察兩組間臨床療效。 結(jié)果 治療組體溫降至正常在給藥第1、2天有效率分別為80%、100%，體溫降至正常時(shí)間為（22.8±8.6）h；流感癥狀緩解率在給藥第1、2天分別為60%、90%；癥狀緩解時(shí)間為（32.9±4.8）h；治療組依從性2 d期為100%，4 d期為95%；總臨床有效率為100%。對(duì)照組體溫降至正常在給藥第1、2天有效率分別為20%、50%，至第5天100%；體溫降至正常時(shí)間為（68.6±10.7）h；流感癥狀緩解率在給藥1、2 d分別為15%、40%、至第5天95%；癥狀緩解時(shí)間為（96.5±12.8）h；治療組依從性2 d期為100%，4 d期為90%，5 d期為85%；總臨床有效率為100%。 結(jié)論 帕拉米韋氯化鈉注射液與磷酸奧司他韋顆粒在兒童流行性感冒的治療中均能達(dá)100%臨床有效，但體溫降至正常及癥狀緩解方面帕拉米韋氯化鈉注射液所需治療時(shí)間較短，且治療依從性較對(duì)照組高；所以值得臨床推廣運(yùn)用。

[關(guān)鍵詞] 帕拉米韋氯化鈉注射液；磷酸奧司他韋顆粒；流行性感冒；發(fā)熱

[中圖分類號(hào)] R511.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）30-0057-04

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of peramivir sodium chloride injection on children with influenza. Methods 40 children diagnosed with childhood influenza from January 2018 to June 2018 were randomly divided into treatment group and control group， with 20 cases in each group. The treatment group was given peramivir sodium chloride injection. The control group was given oseltamivir phosphate granules. The clinical efficacy between the two groups was observed. Results The effective rate of the drug in the treatment group on the first and second days of administration when the body temperature dropped to normal was 80% and 100%， respectively. The time the body temperature dropping to normal needing was（22.8±8.6）h. The flu symptom remission rate was 60% and 90% on the first and second days of administration， respectively. The symptom relief time was（32.9±4.8） h. The treatment compliance in the treatment group after 2 days and 4 days of treatment was 100%， 95%， respectively. The total clinical effective rate was 100%. The effective rate of the drug in the control group on the first， second and fifth days of administration when the body temperature dropped to normal was 20%， 50% and 100%. The time the body temperature dropping to normal needing was （68.6±10.7）h. The symptom relief time was （96.5±12.8）h. The flu symptom remission rate was 15%， 40% and 95% on the first， second and fifth days of administration， respectively. The treatment compliance in the control group after 2 d， 4 d and 5 d of treatment was 100%， 90% and 85% respectively. The total clinical effective rate was 100%. Conclusion Peramivir sodium chloride injection and oseltamivir granules can be 100% clinically effective in the treatment of childhood influenza， but the time of body temperature dropping to normal and the symptoms relief which peramivir sodium chloride required is shorter than that oseltamivir granules required. And the treatment compliance in the treatment group is higher than that of the control group. Therefore， it is worthy of clinical application.

[Key words] Peramivir sodium chloride injection； Oseltamivir phosphate granules； Influenza； Fever

流行性感冒（簡(jiǎn)稱流感）是指由流感病毒引起的一類急性呼吸道傳染性疾病，病原體屬正粘病毒科，為核糖核酸（RNA）病毒，一般分為甲、乙、丙、丁四型，其中甲型和乙型較為常見，丙型和丁型不多見。人群對(duì)流感病毒普遍易感，尤其是兒童，發(fā)病率高、進(jìn)展迅速、易引起擴(kuò)散、流行，年齡小于5歲兒童較易發(fā)展為重癥病例。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)每年季節(jié)性流感感染全球20%的人口，導(dǎo)致其中25～50萬人口的死亡[1]。并且甲型流感病毒通過抗原漂移每1～2年就會(huì)發(fā)生局部暴發(fā)，經(jīng)過抗原轉(zhuǎn)變，則每10～20年就會(huì)出現(xiàn)世界范圍內(nèi)的大流行[2]。2017年末我國(guó)流感監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，流感再次暴發(fā)于我國(guó)南北方諸多城市，流感確診住院病例數(shù)及死亡病例也有所上升[3]，形勢(shì)嚴(yán)峻；而目前治療流感最常用的磷酸奧司他韋，由于其上市時(shí)間相對(duì)早，目前存在耐藥性的發(fā)現(xiàn)[4]。本研究旨在觀察新型神經(jīng)氨酸酶抑制劑帕拉米韋氯化鈉注射液治療兒童流行性感冒的臨床療效和安全性，評(píng)估其臨床意義，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院兒科2018年1～6月收治的流行性感冒兒童40例，將其隨機(jī)分為對(duì)照組與治療組，每組各20例。對(duì)照組男13例，女7例；發(fā)病年齡1～14歲，平均（5.45±3.59）歲，體重9.62～22.12 kg，平均（15.86±4.06）kg；治療組男12例，女8例；發(fā)病年齡1～14歲，平均（5.20±3.72）歲；體重9.86～21.89 kg，平均（15.78±3.91）kg；兩組患兒年齡、體重、性別比較均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。所有受試者均通過醫(yī)院倫理委員委批準(zhǔn)，并由監(jiān)護(hù)人簽屬相關(guān)知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合流行性感冒（兒童）診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；起病24 h內(nèi)入院且有病原學(xué)相關(guān)依據(jù)；發(fā)病年齡在1～14歲；癥狀以發(fā)熱為必備條件，且至少伴有一項(xiàng)如下癥狀：如頭痛、肌痛、乏力、畏寒、寒戰(zhàn)及全身不適等流感樣癥狀（以下簡(jiǎn)稱流感樣癥狀）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

既往對(duì)奧司他韋或其他神經(jīng)氨酸酶抑制劑過敏者；病程超過24 h者；不滿足癥狀標(biāo)準(zhǔn)者；在近1個(gè)月內(nèi)使用過金剛烷胺、扎那米韋、金剛乙胺、磷酸奧司他韋等抗病毒藥物者；后期繼發(fā)細(xì)菌性感染加用抗生素治療者；需全身使用類固醇激素或其他免疫抑制劑治療者；近3個(gè)月內(nèi)有接種流行性感冒病毒疫苗者。

1.4 病原學(xué)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)

采集鼻咽拭子行病毒檢測(cè)，采用甲型乙型流感病毒抗原快速檢測(cè)試劑盒（商品名：clereview Exact Influenza A&B;，美國(guó) Alere 公司生產(chǎn)，批號(hào)：2018010306）進(jìn)行流感病毒陽性檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果呈陽性者，臨床解釋為存在相應(yīng)流感病毒感染。

1.5方法

采取隨機(jī)分組對(duì)照原則將診斷為流行性感冒的患兒隨機(jī)分為兩組。治療組給予新型神經(jīng)氨酸酶抑制劑帕拉米韋氯化鈉注射液[廣州南新藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130029，規(guī)格100 mL：帕拉米韋（按C15H28N4O4計(jì)）0.3 g與氯化鈉0.9 g]，按10 mg/（kg·次）， 1次/d，靜脈滴注，視患兒體溫下降情況，給藥1～2 d；對(duì)照組給予神經(jīng)氨酸酶抑制劑磷酸奧司他韋顆粒（宜昌東陽光藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080763，規(guī)格15 mg×10袋裝），嚴(yán)格按照藥物說明書推薦劑量（≤15 kg用量30 mg，>15～23 kg用量45 mg，>23～40 kg用量60 mg，>40 kg用量75 mg），每日2次，連續(xù)口服5 d治療；分別從體溫降至正常所需時(shí)間、癥狀緩解所需時(shí)間以及完成治療療程的依從性等方面進(jìn)行對(duì)照研究。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)量資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后體溫降至正常有效率比較

治療組給藥1 d體溫降至正常有效率為80%（16/20），給藥2 d體溫降至正常有效率為100%（20/20）；對(duì)照組給藥1 d體溫降至正常有效率為20%（4/20），給藥2 d體溫降至正常有效率為50%（10/20），給藥3 d為75%（15/20），給藥4 d為85%（17/20），給藥5 d為100%（20/20）。見表1。

2.2 兩組治療后流感癥狀緩解率比較

治療組流感癥狀緩解率給藥1 d為60%（12/20），給藥2 d為90%（18/20），余有2例患兒僅給予繼續(xù)對(duì)癥治療，未使用抗病毒藥物，最后于病程第4天時(shí)癥狀緩解；對(duì)照組給藥1 d為15%（3/20），給藥2 d為40%（8/20），給藥3 d為60%（12/20），給藥4 d為80%（16/20），給藥5 d為95%（19/20）；余有1例患兒僅給予繼續(xù)對(duì)癥治療，未使用抗病毒藥物，最后于病程第7天時(shí)癥狀緩解。見表2。

2.3 兩組患兒治療后體溫及癥狀緩解時(shí)間比較

兩組治療后體溫降至正常，治療組體溫降至正常時(shí)間為（22.8±8.6）h，對(duì)照組體溫降至正常時(shí)間為（68.6±10.7）h，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療組流感癥狀緩解時(shí)間為（32.9±4.8）h，對(duì)照組流感癥狀緩解時(shí)間為（96.5±12.8）h，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；提示治療組體溫降至正常、流感癥狀緩解時(shí)間均短于對(duì)照組。見表3。

2.4 兩組治療依從性比較

治療組依從性2 d期為100%（20/20），4 d期為95%（19/20），其中1例患兒因家屬特殊原故，給予簽字自動(dòng)出院。對(duì)照組依從性2 d期為100%（20/20），4 d期為90%（18/20），5 d期為85%（17/20）；治療過程中3例患兒未連續(xù)堅(jiān)持按醫(yī)囑服藥（1例患兒因家屬擔(dān)心藥物副作用，自行停藥；另2例因患兒病情好轉(zhuǎn)、不配合服藥，導(dǎo)致家屬給藥頻次減少或不連續(xù)）。見表4。

2.5 兩組治療后不良反應(yīng)比較

治療組中有1例出現(xiàn)白細(xì)胞由原來正常降至3.2×109/L[參考范圍（4～10）×109/L]，1周后復(fù)查恢復(fù)至正常，不良反應(yīng)發(fā)生率為5%；對(duì)照組中有1例出現(xiàn)嘔吐、食欲下降，1例白細(xì)胞由原來正常降至3.4×109/L，1周后隨診癥狀消失、白細(xì)胞恢復(fù)至正常水平，不良反應(yīng)發(fā)生率為10%；組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

3 討論

1850年意大利、西班牙、羅馬、馬德里受流感大流行，變成空城，數(shù)十萬人死亡；1837年德國(guó)因流感大流行，導(dǎo)致死亡率超過出生率；1918年席卷全球的西班牙流感奪走了約5000萬人的生命；1957年亞洲H2N2暴發(fā)、1969年香港H3N2暴發(fā)、1977、2009年的H1N1全球流行。2013年我國(guó)人感染 H7N9 禽流感病死率達(dá)到39.5%[6]，均對(duì)全球性公共衛(wèi)生事業(yè)帶來極大挑戰(zhàn)。

控制流感，應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療、早隔離；尤其在發(fā)病 48 h 內(nèi)應(yīng)盡早開始抗流感病毒治療[7]。1942年，Hirst發(fā)現(xiàn)流感病毒表面有神經(jīng)氨酸酶（NA），為研究抗流感病毒藥物提供了方向基礎(chǔ)。1969年，首個(gè)流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑由Meindl等人研制出，能抑制病毒復(fù)制，缺點(diǎn)在于效力及特異性不高。1993年，Von Itzstein等[8]發(fā)現(xiàn)了選擇性強(qiáng)效神經(jīng)氨酸酶抑制劑扎那米韋，1997年，Kim等[9]報(bào)道了首個(gè)口服有效的神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋。2005年開始，我國(guó)開始了帕拉米韋注射液的研發(fā)，在2008～2012年期間開展了相關(guān)的Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究，探討單次和多次給藥的人體耐受性[10]、藥動(dòng)學(xué)[11]、臨床療效和安全性。結(jié)果提示我國(guó)研發(fā)的帕拉米韋注射液療效和不良反應(yīng)數(shù)據(jù)與國(guó)際上公布的帕拉米韋研究和使用數(shù)據(jù)是基本一致的。2009年10月，F(xiàn)DA根據(jù)美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心的要求，已針對(duì)正在研究中的帕拉米韋發(fā)布了一項(xiàng)緊急使用授權(quán)（EUA），批準(zhǔn)該藥可靜脈注射用于部分已證實(shí)或疑似2009年H1N1型流感感染的住院成人和兒童患者[12]，2013年4月5日，我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批已批準(zhǔn)廣州南新制藥有限公司生產(chǎn)商品名為“力緯”的帕拉米韋氯化鈉注射液，總部位于湖南的南新制藥母公司湖南有色凱鉑生物藥業(yè)有限公司（國(guó)藥準(zhǔn)字H20130029）。

帕拉米韋結(jié)構(gòu)為新型小分子環(huán)戊烷類[13]，不同于奧司他韋，有研究表示，口服帕拉米韋與扎那米韋、奧司他韋相比，帕拉米韋半衰期長(zhǎng)達(dá)1 d，而后兩者僅有1.25 h[14]。并且采取非腸道給藥帕拉米韋的半衰期接近24 h[1]。有研究表明，神經(jīng)氨酸酶抑制劑帕拉米韋是目前治療流感最為有效的藥物之一[15]。

本研究采取隨機(jī)對(duì)照分組原則，通過觀察患兒體溫降至正常、流感癥狀緩解時(shí)間及治療依從性等方面，結(jié)果顯示治療組體溫降至正常時(shí)間為（22.8±8.6）h（中位時(shí)間18.2 h）、流感癥狀緩解時(shí)間（32.9±4.8）h（中位時(shí)間30 h），與葛新順等研究[16]結(jié)果中位發(fā)熱緩解時(shí)間17.8 h、癥狀緩解中位時(shí)間27.9 h基本相一致，且與對(duì)照組發(fā)熱緩解時(shí)間（68.6±10.7）h、流感癥狀緩解時(shí)間（96.5±12.8）h相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組帕拉米韋氯化鈉注射液療程一般為1～2 d，治療依從性明顯優(yōu)于對(duì)照組5 d為一療程的家屬及患兒配合程度；再者觀察兩組間不良反應(yīng)卻無明顯差異。

綜上所述，帕拉米韋氯化鈉注射液與磷酸奧司他韋顆粒在兒童流行性感冒治療中均能達(dá)100%臨床有效，但體溫降至正常及癥狀緩解方面帕拉米韋注射液所需治療時(shí)間較短，治療依從性方面從藥物說明書推薦治療療程相比較，帕拉米韋氯化鈉注射液達(dá)100%較磷酸奧司他韋顆粒85%高；所以值得臨床推廣運(yùn)用。但為增加患兒用藥的安全性及給藥的便利性，臨床盡可能遵循“能口服不肌注、能肌注不靜脈”的原則，尚期待有半衰期較長(zhǎng)的帕拉米韋口服制劑的研發(fā)及應(yīng)用。

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（收稿日期：2018-07-09）